含朱砂、雄黃中成藥臨床調劑技術規(guī)范探討△

趙思進，張囡，趙學龍，馬傳江，劉國秀，金世元，翟華強*

1.北京中醫(yī)藥大學 中藥學院，北京 100029；

2.北京中醫(yī)藥大學 中藥調劑標準化研究中心，北京 100029；

3.南京市中醫(yī)院，江蘇 南京 210006；

4.山東中醫(yī)藥大學 附屬醫(yī)院 藥學部，山東 濟南 250011

毒性中藥的使用歷史悠久，臨床應用廣泛[1]。為了加強醫(yī)療用毒性藥品的管理，1988 年12 月27 日，國務院頒布實施了《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》[2]；2010 年6 月，原中華人民共和國衛(wèi)生部和國家中醫(yī)藥管理局制定了《中成藥臨床應用指導原則》[3]，明確提出含毒性藥材中成藥的臨床應用管理。朱砂和雄黃是臨床中常用的有毒礦物藥。朱砂的主要成分為硫化汞（HgS），當人體內服朱砂或含朱砂制劑時，汞元素透過生物膜進入紅細胞，與血紅蛋白的硫基（-SH）相結合，隨血液循環(huán)進入人體各組織器官中[4]，在心臟、肝臟、腎臟、大腦等多個器官中產(chǎn)生蓄積；其中，肝、腎組織對朱砂的敏感性較高，腦汞的代謝半衰期較長[5]。有研究顯示，成年大鼠單次口服朱砂（1 g·kg-1，以體質量計）后，血中汞的達峰時間為1.0 h[6]。雄黃的主要成分為二硫化二砷（As2S2），砷經(jīng)消化道攝入后主要在肝臟進行氧化甲基化反應，隨血液運輸至肺臟、脾臟、腎臟、大腦等多個器官進行代謝[7]；大鼠口服雄黃后砷在全血中的吸收和代謝緩慢，半衰期較長，給藥120 h后砷在正常大鼠及偽無菌大鼠體內均未消除[8]。

含朱砂、雄黃中成藥在使用過程中的安全性問題一直備受關注[9]。有研究表明，復方可能促進汞的吸收并分布到組織器官中[5]。為了保證含朱砂、雄黃中成藥使用的安全性和有效性，本研究通過梳理該類中成藥的臨床調劑問題，明確調劑重點環(huán)節(jié)，初步構建含礦物類中成藥臨床調劑技術框架，以期為藥師的調劑工作提供參考，提升臨床合理用藥水平。

1 含朱砂、雄黃中成藥數(shù)據(jù)庫的建立

收集含朱砂、雄黃中成藥含量測定指標，利用Microsoft Excel 2022 建立“含朱砂、雄黃中成藥數(shù)據(jù)庫”，數(shù)據(jù)來源為《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020 年版（一部）[10]和《國家基本藥物目錄》（2018 版）[11]，對其中“處方”“檢查”“含量測定”項進行匯總分析。結果顯示，在87種含朱砂、雄黃中成藥中，有43種中成藥中還含有其他毒性飲片，占含朱砂、雄黃中成藥的49.4%；有10 種中成藥中含有5 種及5 種以上毒性飲片，占含朱砂、雄黃中成藥的11.5%，見表1。

表1 含朱砂、雄黃中成藥中含其他毒性飲片情況

根據(jù)數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計結果進行分析，《中國藥典》2020 年版（一部）“含量測定”項下僅有12 種含雄黃中成藥規(guī)定了砷斑檢查。其中，僅有1 種含雄黃中成藥明確規(guī)定砷含量；僅有17 種含朱砂中成藥可以換算每日朱砂用量，其余中成藥均未表明其朱砂、雄黃含量，增加了臨床合理使用含毒性飲片中成藥的難度。同時，由于含毒性飲片中成藥的安全范圍相對較窄[12]，治療劑量與中毒劑量接近，稍有不慎就會發(fā)生臨床不良反應。因此，朱砂和雄黃含量測定的缺乏會增加其在臨床使用過程中計算體內毒性成分殘留量的困難，不利于臨床用藥安全。

2 含朱砂、雄黃中成藥使用現(xiàn)狀問卷調研

為進一步了解含朱砂、雄黃中成藥在臨床使用過程中可能產(chǎn)生的安全隱患，本研究采用問卷調研方法，對醫(yī)療機構藥師和管理人員的基本信息及含朱砂、雄黃中成藥的使用現(xiàn)狀進行調研。調研問卷采用線上形式發(fā)布，共回收有效問卷17 份。問卷回收數(shù)量較少，可能受問卷發(fā)送形式的影響，這從側面反映出亟待提升對含朱砂、雄黃中成藥使用規(guī)范性的重視程度。

調研結果顯示，僅有1所三級甲等醫(yī)療機構有含朱砂、雄黃中成藥基本信息詳細，其余醫(yī)療機構僅有部分信息較詳細（表2）；而在使用過程中，有4 所中醫(yī)醫(yī)院、1 所西醫(yī)醫(yī)院和2 所中西醫(yī)結合醫(yī)院頻繁開具含朱砂、雄黃中成藥，使用范圍較廣（表3）；同時，占調查人數(shù)92.9%的藥師對國家藥品監(jiān)督管理局不良反應通報的查看頻率不高，藥師對含毒性成分中成藥的用藥安全性重視程度亟待提升。

表2 不同等級醫(yī)院含朱砂、雄黃中成藥信息詳細程度

表3 不同類型醫(yī)院含朱砂、雄黃中成藥使用情況

3 含朱砂、雄黃中成藥臨床調劑現(xiàn)狀分析

目前，含礦物類毒性飲片（朱砂、雄黃）中成藥的調劑主要參考《處方管理辦法》[13]、《醫(yī)療機構處方審核規(guī)范》[14]、《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范》[15]、《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》[16]等規(guī)范性文件，存在調劑流程不明晰、藥師數(shù)量和專業(yè)素養(yǎng)缺乏、藥物監(jiān)管難度大、用藥安全問題急需重視等掣肘問題。

3.1 調劑流程不明晰，臨床藥師工作流程亟待規(guī)范

實踐結果表明，在中成藥調劑過程中，優(yōu)化調劑流程、推進全面質量管理對提升中成藥的調劑速率、減少調劑差錯、保障臨床合理用藥具有重要意義[17-18]。調研結果顯示，含毒性飲片中成藥在臨床上應用廣泛、用量較大[19-20]；在兒科疾病治療過程中，含朱砂、雄黃中成藥種類繁多、使用頻繁、療效顯著[21]。相較于化學藥和其他中成藥，含朱砂、雄黃中成藥調劑相關問題研究較少，不同醫(yī)療機構之間缺少統(tǒng)一的調劑標準；目前在調劑研究中，多針對處方審核、處方點評等調劑技術[22]，對調劑全流程的重視程度有待提高。

同時，相比于西藥房，中成藥藥房環(huán)境嘈雜、設備簡陋、工作復雜；主要工作模式以審方、調配、核對、發(fā)藥等常規(guī)工作為主[23]，缺少統(tǒng)一的操作流程。在含朱砂、雄黃中成藥使用過程中，藥師需交代的注意事項復雜，更容易產(chǎn)生調劑差錯或產(chǎn)生聯(lián)用風險。由此可見，深入開展含朱砂、雄黃中成藥調劑流程研究，有助于推動含毒性飲片中成藥調劑流程的規(guī)范化，提升臨床藥師工作效率，保證藥物的臨床療效。

3.2 專業(yè)崗位缺乏，臨床藥師綜合素質有待提升

臨床藥師在保證患者合理安全用藥過程中發(fā)揮重要作用[24-25]。提升臨床藥師在調劑過程中的參與程度，可以有效提升患者服藥依從性[26-27]，改善藥學服務滿意度[28]。與化學藥和其他中成藥相比，含毒性飲片中成藥在調劑過程中更需要臨床藥師的參與。作為調劑過程中的主要參與者和引導者[29]，在藥物治療過程中，臨床藥師可以及時發(fā)現(xiàn)使用問題[30]，降低不良反應的發(fā)生率，提升用藥的安全性和有效性[31]。

目前，臨床藥師在參與含朱砂、雄黃中成藥調劑時面臨的主要問題包括：第一，臨床上80%～90%的中成藥處方為西醫(yī)師開具，增加了臨床藥師在處方審核、判斷具有潛在聯(lián)用風險藥物時的難度[32-33]。第二，部分醫(yī)療機構在患者治療過程中存在重醫(yī)輕藥現(xiàn)象，尤其是針對老年患者、慢性病患者等，中藥、化學藥混合服用現(xiàn)象普遍存在，藥師不能第一時間發(fā)現(xiàn)服藥過程中可能產(chǎn)生的用藥風險[34]。第三，一項針對中藥師的調查研究顯示，中藥師整體素質有待提升，缺少治療相關經(jīng)驗[35]，在學習過程中普遍存在“重理論，輕臨床”的現(xiàn)象；且在患者就診高峰期，醫(yī)生的繁忙或藥師的不重視導致部分患者在進行用藥指導后仍對服藥方法存在困惑[36]。第四，我國明顯存在醫(yī)療機構藥師數(shù)量配備不足的現(xiàn)象，且和發(fā)達國家相比，我國藥師的工作范圍和工作職責尚不明確；對于含朱砂、雄黃中成藥的調劑，醫(yī)生、護士和患者對藥師的不接受和不信任均會影響藥物臨床療效的發(fā)揮[37]。

3.3 藥物監(jiān)管難度大，說明書與藥品標準待完善

含朱砂、雄黃中成藥應用廣泛[38]，對其調劑相關法律法規(guī)進行梳理，截至目前，共有9 份相關法律法規(guī)及部門規(guī)章，以及11 份規(guī)范性文件（表4、表5）。法律法規(guī)的制定存在一定滯后性，缺乏統(tǒng)一調劑規(guī)程，迫切需要進一步規(guī)范和提升。

表4 藥物監(jiān)管的相關法律法規(guī)及政策

表5 藥物監(jiān)管相關的規(guī)范性文件

為進一步探究藥品監(jiān)管對含朱砂、雄黃中成藥合理應用的重要指導意義，以《中國藥典》2020 年版（一部）和《國家基本藥物目錄》（2018 版）為數(shù)據(jù)來源，在藥智網(wǎng)說明書數(shù)據(jù)庫中收集相關中成藥說明書，對“警示語”“不良反應”“注意事項”與合理用藥關系密切的3 項內容進行分析，結果發(fā)現(xiàn)，在“警示語”方面，有52 種中成藥未嚴格按照原國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《關于修訂含毒性中藥飲片中成藥品種說明書的通知》[39]要求，在相應位置增加“警示語”標識；在“不良反應”方面，39 種含雄黃中成藥中僅有4 種中成藥詳細注明不良反應，74 種含朱砂成分中成藥中僅有6 種中成藥詳細注明不良反應，未能根據(jù)臨床不良反應發(fā)生情況及時進行修改，嚴重影響了藥物的使用及臨床藥學工作的開展；在“注意事項”方面，有14 種中成藥說明書仍寫為【尚不明確】，使患者在閱讀說明書時仍存在困惑，不利于患者合理用藥。

3.4 不良反應時有發(fā)生，用藥安全問題亟須重視

目前，從中藥配伍、毒理學、代謝組學等多角度對含朱砂、雄黃中成藥肝腎毒性和用藥安全性進行分析，證實其在臨床使用過程中安全性較高。例如，與雄黃組相比，復方砷劑在提升骨髓增生異常綜合征（MDS）轉基因小鼠紅細胞、血小板數(shù)量方面更具優(yōu)勢，且在實驗過程中未發(fā)現(xiàn)明顯的肝腎功能損害和電解質紊亂[40]。對復方制劑的安全性進行進一步研究表明，在合理的使用劑量和療程下，復方制劑可以有效減輕朱砂和雄黃的肝腎毒性。例如，網(wǎng)絡藥理學研究結果表明，朱砂安神丸中的黃連、甘草的多種活性成分協(xié)同作用于多個靶點和多條通路，對朱砂引起的肝腎毒性起到解毒作用[41]；安宮牛黃丸中的其他配伍成分有效減輕了肝臟和腎臟的炎癥細胞浸潤和損傷，通過提高抗氧化能力和抑制炎癥損傷減輕朱砂和雄黃誘導的肝腎毒性[42-43]。

然而，在臨床使用過程中，由于存在超劑量、超療程、超適應癥用藥等多種用藥不合理現(xiàn)象，含朱砂、雄黃中成藥不良反應仍時有發(fā)生。本研究以“‘朱砂’或‘雄黃’和‘致’或‘例’或‘引起’和‘中毒’或‘不良反應’”為檢索式進行全文檢索，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)服務平臺、維普數(shù)據(jù)庫中收集1990—2021 年由于服用含朱砂、雄黃中成藥引起的不良反應個案，納入詳細的不良反應案例報告，排除不詳報道、綜合分析、文獻數(shù)據(jù)分析和二次文獻。結果共涉及90 篇文獻、102 個案例，建立“含朱砂、雄黃中成藥不良反應數(shù)據(jù)庫”，主要指標為性別、年齡、原患疾病、疾病史、過敏史、藥物名稱、用法用量、給藥途徑、發(fā)生情況和時間關系、發(fā)生時的表現(xiàn)、救治與轉歸、再激發(fā)12 項內容。根據(jù)我國現(xiàn)行不良反應分析方法，其因果關系評價均明確，其中肯定22例、很可能75例、可能5例（表6）。

表6 含朱砂或雄黃中成藥不良反應關聯(lián)性評價

研究發(fā)現(xiàn)，在102 例不良反應個案報道中，由含朱砂中成藥導致的不良反應13 例，含雄黃中成藥導致的不良反應69 例，共同含朱砂、雄黃中成藥導致的不良反應20 例；其中男性55 例，女性47 例，患者年齡為4 d 至80 歲，94.12%的患者經(jīng)過減量、停藥或對癥治療后癥狀有所緩解，其他2 例死亡、4例轉歸不詳（表7）。不良反應發(fā)生的原因主要包括藥物因素、機體因素和臨床使用因素3 個方面內容。從機體因素來看，由于部分患者體質特殊，可能在正常服藥劑量下出現(xiàn)不良反應；從藥物因素來看，由于朱砂中的汞及雄黃中的砷均為有毒成分，長期使用易在體內積蓄，發(fā)生中毒，出現(xiàn)不良反應；從臨床使用因素來看，由于在臨床使用中常出現(xiàn)超量使用、長時間使用、超適應癥使用等服藥錯誤現(xiàn)象，導致不良反應頻發(fā)。

表7 含朱砂、雄黃中成藥不良反應發(fā)生情況匯總

4 含朱砂、雄黃中成藥調劑流程構建

為解決上述問題，本研究提出初步構建含朱砂、雄黃中成藥調劑流程（圖1），以促進臨床使用含朱砂、雄黃中成藥的規(guī)范性和適宜性，明確藥師的工作重點，減少不良反應，提升該類藥物在臨床使用中的安全性和有效性。

圖1 含礦物類毒性飲片（朱砂、雄黃）中成藥調劑關鍵技術流程

4.1 采購驗收技術

醫(yī)療機構在含朱砂、雄黃中成藥的采購過程中建立并執(zhí)行進貨查驗驗收制度，按照規(guī)定由專門的部門統(tǒng)一負責采購，采購過程中查驗供貨單位相關證明文件。建立健全藥品保管、驗收、領發(fā)、核對等制度，索取、留存供貨單位的合法票據(jù)，票據(jù)保存期不得少于3 年；在驗收過程中重點核對藥品的內外包裝是否完整及有效期。

4.2 庫存養(yǎng)護技術

含朱砂、雄黃中成藥在儲存過程中嚴格按照說明書條件進行儲存，采用不同區(qū)域顏色標志將藥品分為合格區(qū)、待檢驗區(qū)及不合格區(qū)；包裝類似的藥品分別放置，過期、污染、變質等藥品應該放置在不合格區(qū)。醫(yī)療機構建立并執(zhí)行藥品保管、養(yǎng)護管理制度；配備藥品養(yǎng)護人員，定期進行藥品抽檢；實行責任制，加強培訓學習，建立相應的養(yǎng)護檔案；藥品出庫時，嚴格遵循“近效期先出”原則。

4.3 處方審核技術

藥師是處方審核工作的第一責任人，負責處方審核的藥師應該取得藥師及以上藥學專業(yè)資格并具有3 年以上門急診或病區(qū)處方調劑工作經(jīng)驗，接受過處方審核相應崗位的專業(yè)知識培訓并考核合格。在電子審方系統(tǒng)的基礎上，藥師根據(jù)國家藥品管理相關法律法規(guī)和規(guī)范性文件，對處方的合法性、規(guī)范性和適宜性進行審核。在審核過程中，重點審核應用的必要性、聯(lián)用處方、藥物與診斷的相符性、是否存在潛在聯(lián)用風險等；重點關注特殊人群，在用藥過程中盡量遵循“小劑量，短療程”的原則。

4.4 處方調配技術

調劑人員在含朱砂、雄黃中成藥調配過程中慎讀處方，嚴格按照“四查十對”基本原則進行處方調配，在調配過程中注意檢查藥品的有效期，未標明有效期或更改有效期、超過有效期的藥品均不能使用。

4.5 處方復核技術

處方復核人員嚴格按照“四查十對”原則進行復核，由專業(yè)知識全面、經(jīng)驗豐富、責任心強、具有藥學專業(yè)技術職務任職資格的人員擔任；在處方復核過程中實行責任制、分工明確，復核合格的處方由藥師簽字后進行包裝；不合格處方應立即停止調配，根據(jù)情況退還給醫(yī)師重新開方或藥品調劑人員重新進行調配。

4.6 發(fā)藥與用藥交代技術

藥師在發(fā)藥過程中仔細核對患者的基本信息及藥品信息，可采用口頭交代結合紙質交代的形式，將用法用量、給藥途徑、療程和用藥時間、過敏史和病癥禁忌、防范不良反應、藥品存儲、其他食物和藥物的影響及其他問題交代患者。針對特殊人群，更應注意將過敏史、病癥禁忌、不良反應防范、其他食物和藥物的影響告知患者，必要時結合相應的生活方式指導。

4.7 處方點評技術

在臨床中使用頻繁的含朱砂、雄黃中成藥（如牛黃解毒片）處方點評過程中，點評周期應相對較短，重點關注用法用量、適應癥、療程及潛在聯(lián)用風險問題，針對處方的安全性、有效性、經(jīng)濟性和適當性進行點評；條件允許的醫(yī)療機構可以利用系統(tǒng)結合人工的方式進行點評，對點評結果定期進行公布，不合理處方及時反饋給處方醫(yī)師及負責處方審核的藥師，形成良性循環(huán)，提升用藥的合理性。

4.8 用藥監(jiān)測技術

含朱砂、雄黃中成藥的用藥監(jiān)測環(huán)節(jié)應對以下4 類患者重點進行監(jiān)測，即用藥時間過長的患者，服用劑量不易控制、已發(fā)生不良反應的患者，肝腎功能不全等特殊人群，以及聯(lián)合用藥種類多、具有潛在聯(lián)用風險藥物聯(lián)用的患者。負責進行用藥監(jiān)測的藥師應熟悉相關藥品說明書、用藥指南、不良反應發(fā)生情況及不良反應的救治，加強培訓學習；借鑒西醫(yī)臨床藥學理論，綜合中醫(yī)基礎理論和臨床試驗；加強不良反應預防觀念，明確防范對策，一旦發(fā)生不良反應立即停藥并進行對癥支持治療。

4.9 用藥警戒技術

含朱砂、雄黃中成藥的用藥警戒應重點圍繞以下內容進行展開：第一，嚴格控制其用法用量和療程。在藥品使用過程中嚴格按照說明書用法用量進行應用，不能擅自增加藥物用量；對于說明書中用量描述不明確或者特殊人群用藥的情況，應及時咨詢藥師或醫(yī)師后使用。第二，注意特殊人群的用藥禁忌。注意患者是否對朱砂、雄黃或中成藥中的其他成分過敏，老人、兒童等特殊人群慎用。第三，含朱砂中成藥不宜與復方碘溶液、溴化鉀/鈉溶液合用[44]，含雄黃中成藥不宜與酸鹽類藥物合用[45]。第四，加強對公眾的用藥教育。重視對特殊人群患者家屬的用藥指導，樹立正確的用藥觀念，不濫用藥物或過度利用藥物進行養(yǎng)生保健。

綜上所述，隨著含毒性飲片中成藥在臨床使用中數(shù)量的增加，進一步深入研究其安全性迫在眉睫[46]。朱砂和雄黃是歷代醫(yī)家常用的礦物藥，含朱砂、雄黃中成藥在臨床中使用廣泛，功專效捷。然而，其在調劑過程中仍存在法律法規(guī)不完善，調劑流程不明晰，藥師專業(yè)崗位缺乏、綜合素質有待提升，監(jiān)管難度大等問題，導致臨床使用過程中不良反應頻發(fā)。面對上述問題，建立含朱砂、雄黃中成藥調劑技術有助于明確調劑流程，提升在調劑過程中的規(guī)范性，減少不良反應發(fā)生。在此基礎上，本研究可以進一步延伸到其他含毒性飲片中成藥的調劑過程中，提升含毒性飲片中成藥的使用規(guī)范性，保障其在使用過程中的安全性和有效性，促進中醫(yī)臨床藥學高質量發(fā)展。