婦科惡性腫瘤術(shù)后絕經(jīng)癥狀的激素治療

陳夢(mèng)娟 陳堯 夏百榮 單武林 陳繼明 施如霞

1 婦科惡性腫瘤患者術(shù)后絕經(jīng)癥狀的發(fā)生概況

子宮頸癌（cervical cancer，CC）、子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）和卵巢癌（ovarian cancer，OC）是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤。世界范圍內(nèi)，每年大約會(huì)診斷出130萬(wàn)新發(fā)婦科惡性腫瘤患者，2020年新增CC 604 127例，EC 417 367例，OC 313 959例［1］，以及少見(jiàn)的外陰癌、陰道癌和輸卵管惡性腫瘤。在診斷明確后，極少數(shù)的CC患者可以保留卵巢功能，其余均需去除子宮及雙附件［2］。但保留卵巢的患者很大可能要經(jīng)受放化療，對(duì)女性來(lái)說(shuō)，其卵巢功能都會(huì)因此而受到巨大影響，甚至導(dǎo)致卵巢功能的減退。于是，女性人體中的下丘腦-垂體-卵巢軸失去原本的平衡，從而導(dǎo)致女性會(huì)出現(xiàn)多種絕經(jīng)相關(guān)的癥狀，此被稱(chēng)為醫(yī)源性的絕經(jīng)［3］。絕經(jīng)癥狀包括近期癥狀和遠(yuǎn)期癥狀，比較突出的癥狀有潮熱出汗、失眠、骨關(guān)節(jié)疼痛、心悸、泌尿生殖道癥狀、抑郁及煩躁等［3］。

更年期不僅增加骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［4］。文獻(xiàn)報(bào)道，84%的患者在絕經(jīng)6年后會(huì)出現(xiàn)泌尿生殖道的相關(guān)癥狀（genitourinary syndrome，GSM）［5］。血管舒縮癥狀在OC手術(shù)后女性中發(fā)生的概率是自然衰老女性的1.7倍，且頭痛癥狀的發(fā)生是自然絕經(jīng)患者的3.0倍之多［6］，此外，外陰陰道萎縮有關(guān)的癥狀也不會(huì)消失［7］。隨著社會(huì)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，婦科惡性腫瘤患者術(shù)后的生存率及生存時(shí)間在不斷被提高，對(duì)于臨床醫(yī)師來(lái)說(shuō)，提高婦科腫瘤患者術(shù)后的生存質(zhì)量顯得尤為重要。

2 婦科惡性腫瘤與激素治療的使用

激素治療（hormone therapy，HT）是目前臨床上治療絕經(jīng)相關(guān)癥狀最行之有效的醫(yī)療措施［8-9］。但考慮到很多婦科惡性腫瘤有激素依賴性，HT應(yīng)用于婦科惡性腫瘤患者中的利弊得到廣泛關(guān)注，臨床治療意見(jiàn)仍不統(tǒng)一，尚無(wú)共識(shí)指南。女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤術(shù)后的HT的個(gè)性化治療中獲益及風(fēng)險(xiǎn)仍需要繼續(xù)探討。總結(jié)歸納婦科惡性腫瘤與HT的關(guān)系，有助于為臨床治療此類(lèi)患者術(shù)后出現(xiàn)的絕經(jīng)癥狀提供更為合理的個(gè)體化及人性化的治療方案，在保障患者生存無(wú)損的基礎(chǔ)上，以進(jìn)一步提高其生活質(zhì)量。

2.1 CC與HT CC是最為常見(jiàn)的腫瘤之一。在日常的臨床工作中可以對(duì)其做到早篩查、早診斷。但其發(fā)病有年輕化趨勢(shì)。因此改善CC患者尤其年輕患者術(shù)后的絕經(jīng)癥狀尤為重要。CC中鱗癌占80%～90%［10］，目前已知其發(fā)病主要與人乳頭瘤病毒感染有關(guān)，為非激素依賴性腫瘤。目前研究并未發(fā)現(xiàn)HT能增加人乳頭瘤病毒的感染。另有相關(guān)研究顯示，CC經(jīng)治療后使用HT不會(huì)明顯增加患者的發(fā)病率，反而能夠使其無(wú)瘤生存時(shí)間（progress-free survival，PFS）延長(zhǎng)［11］。近期研究表明，HT對(duì)術(shù)后患者長(zhǎng)期生存無(wú)不良影響，且還能明顯改善其絕經(jīng)癥狀及生活質(zhì)量［12］。亦有研究證實(shí)，患者術(shù)后應(yīng)用HT并不升高其復(fù)發(fā)率［13］。研究顯示宮頸腺癌占10%～20%，其與EC具有相似的生物學(xué)特性［10］，故對(duì)于宮頸腺癌來(lái)說(shuō)，目前的觀點(diǎn)是，宮頸腺癌術(shù)后的患者應(yīng)慎用HT［14］。綜上，CC治療后，特別是鱗癌患者經(jīng)過(guò)治療后出現(xiàn)明顯絕經(jīng)相關(guān)癥狀時(shí)，在專(zhuān)業(yè)醫(yī)師系統(tǒng)評(píng)估的基礎(chǔ)上，合理使用HT是安全有益的。

2.2 EC與HT EC是婦科惡性腫瘤中常見(jiàn)類(lèi)型中的一種，近年發(fā)病率有所增加。臨床將其分為I型和Ⅱ型，其中I型較常見(jiàn)。其高危因素可能有雌激素的長(zhǎng)期作用（如排卵異常、卵巢腫瘤分泌雌激素、雌激素治療等）、異常代謝、早初潮、未生育、絕經(jīng)晚、高齡及攜帶EC易感基因等。I型病理類(lèi)型多為子宮內(nèi)膜樣癌，年輕患者較多見(jiàn)，預(yù)后較好；Ⅱ型多見(jiàn)于老年女性，其發(fā)病與激素?zé)o明顯關(guān)聯(lián)，主要病理類(lèi)型包括漿液性癌、透明細(xì)胞癌、癌肉瘤等，預(yù)后不好［15］，一般不推薦使用HT。由于I型的激素相關(guān)性，EC患者一度被認(rèn)為是HT的絕對(duì)禁忌證。相關(guān)指南提出，有子宮的患者足量、足療程的加用孕激素不會(huì)加大EC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［3］。近年來(lái)，對(duì)于EC的HT研究主要圍繞I型EC且較早期患者。一項(xiàng)對(duì)照研究顯示，使用HT后EC的復(fù)發(fā)率較未使用HT的對(duì)照組低［16］。Cho等［17］研究也發(fā)現(xiàn)，HT并不增加術(shù)后患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)，對(duì)于早期EC術(shù)后患者，使用HT可以明顯改善相關(guān)絕經(jīng)癥狀且安全性較高。EC分期較早且無(wú)明顯復(fù)發(fā)高危因素的患者，在系統(tǒng)規(guī)范完成腫瘤相關(guān)治療后，可以考慮給予HT來(lái)改善相關(guān)絕經(jīng)癥狀，以進(jìn)一步提高患者的生存質(zhì)量。

2.3 OC與HT OC是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)腫瘤之一，其發(fā)病率在女性婦科惡性腫瘤中居首位。OC的發(fā)病原因復(fù)雜、隱匿。目前仍不能做到對(duì)OC有效的篩查及較早的診斷。因此，OC確診時(shí)往往已經(jīng)發(fā)生局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)其組織學(xué)類(lèi)型的不同，主要包括上皮性腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤和性索-間質(zhì)腫瘤3大類(lèi)，其中占比90%以上的是上皮性腫瘤［18］，它又包括高級(jí)別、低級(jí)別漿液性癌、黏液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌［19］，以漿液性癌最常見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，HT方案與OC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系不明確［20］。研究顯示，HT組較對(duì)照組的總生存期及無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）有所延長(zhǎng)［21-22］。HT不增加上皮性卵巢癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率［23］?？傮w顯示HT對(duì)漿液性癌患者的PFS無(wú)明顯不良影響，并且患者術(shù)后的生活質(zhì)量會(huì)得到明顯的改善。OC中的透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌與子宮內(nèi)膜異位癥有著某種關(guān)聯(lián)。對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥來(lái)說(shuō)，單用雌激素可能會(huì)增加殘余內(nèi)膜的生長(zhǎng)，卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌患者亦是如此，這些患者術(shù)后若用HT，應(yīng)在雌激素的基礎(chǔ)上加用孕激素聯(lián)合使用，即聯(lián)合方案更為合適［3］。

對(duì)于卵巢生殖細(xì)胞腫瘤術(shù)后患者，應(yīng)用HT不會(huì)對(duì)其復(fù)發(fā)造成不良影響［24］。因此，卵巢生殖細(xì)胞腫瘤不屬于HT的禁忌證。性索間質(zhì)卵巢腫瘤中最多見(jiàn)的一種類(lèi)型是顆粒細(xì)胞瘤，考慮其有分泌雌激素的作用，HT會(huì)增加其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此不提倡顆粒細(xì)胞瘤患者行HT［18］。有關(guān)其他少見(jiàn)組織學(xué)類(lèi)型OC與HT的關(guān)系目前仍缺少相關(guān)的研究數(shù)據(jù)?？傮w來(lái)說(shuō)，上皮性癌術(shù)后患者應(yīng)用HT相對(duì)可靠，但應(yīng)根據(jù)OC患者的不同組織學(xué)類(lèi)型作出個(gè)體化的治療選擇。

2.4 其他婦科惡性腫瘤與HT 其他婦科惡性腫瘤，如陰道癌、外陰癌及輸卵管癌等，其發(fā)病率相對(duì)較低，對(duì)于這些婦科惡性腫瘤患者術(shù)后的HT的研究是少之又少。但大多數(shù)的陰道癌和外陰癌在其病理類(lèi)型上屬于鱗狀細(xì)胞癌，對(duì)激素不易敏感，且雌激素可以抑制鱗狀細(xì)胞腫瘤的生長(zhǎng)［25］。研究認(rèn)為外陰及陰道鱗狀細(xì)胞癌不屬于HT的相關(guān)禁忌證［26］。

3 婦科惡性腫瘤患者術(shù)后HT方案

對(duì)于自然絕經(jīng)的女性來(lái)說(shuō)，較低的激素劑量既能有效改善患者的絕經(jīng)相關(guān)癥狀，又能有效增加使用者的依從性和接受程度。在既往對(duì)EC、OC的研究中提到的HT含量都很低［27-28］，既能改善癥狀，又能不增加其復(fù)發(fā)率，所以認(rèn)為婦科惡性腫瘤術(shù)后患者也應(yīng)和自然絕經(jīng)婦女一樣，推薦使用小劑量來(lái)改善癥狀。

CC的治療方式根據(jù)其腫瘤分期及患者的生育情況而定，有手術(shù)治療和放化療［29］。對(duì)于切除子宮的術(shù)后患者，若無(wú)禁忌證，則只用雌激素治療絕經(jīng)相關(guān)癥狀，無(wú)需孕激素拮抗。對(duì)于子宮仍存在的CC患者，若行HT，則需要用雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案，以達(dá)到保護(hù)子宮內(nèi)膜的目的。EC和上皮性O(shè)C患者的治療也以手術(shù)為主，對(duì)于能用HT的已切除子宮的術(shù)后患者通常也只用雌激素補(bǔ)充治療，無(wú)需孕激素拮抗。但是，OC中的透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌與子宮內(nèi)膜異位有著某種關(guān)聯(lián)，這些患者術(shù)后若用HT，采用雌孕激素聯(lián)合方案可能更為合適。然而，對(duì)于EC術(shù)后患者何時(shí)開(kāi)啟HT，目前觀點(diǎn)仍不統(tǒng)一。美國(guó)NCCN指南顯示，治療后的EC患者應(yīng)在術(shù)后6～12個(gè)月開(kāi)啟HT，以提高患者生活質(zhì)量［30］。但在臨床工作中應(yīng)考慮絕經(jīng)相關(guān)癥狀帶來(lái)的嚴(yán)重負(fù)面影響，對(duì)于癥狀嚴(yán)重的患者應(yīng)嚴(yán)格限制時(shí)間，并盡量予以小劑量HT，同時(shí)加強(qiáng)用藥期間的監(jiān)測(cè)與隨訪。

4 小結(jié)與展望

自然絕經(jīng)所帶來(lái)的相關(guān)癥狀讓廣大女性深受其擾，而醫(yī)源性因素所致的絕經(jīng)癥狀比自然絕經(jīng)來(lái)的更嚴(yán)重。隨著醫(yī)療技術(shù)的提升，許多婦科惡性腫瘤患者術(shù)后可得到更長(zhǎng)的生存時(shí)間，這也導(dǎo)致其受困擾時(shí)間更長(zhǎng)，影響更大。解救受絕經(jīng)相關(guān)癥狀折磨的婦科惡性腫瘤患者于水火之中已迫在眉睫。迄今為止，解決絕經(jīng)癥狀最有效的醫(yī)療措施就是HT。而婦科惡性腫瘤是一大類(lèi)疾病，其中包括了諸多病種。因此，對(duì)婦科惡性腫瘤患者在系統(tǒng)治療后能否給予HT以及采用HT后是否增加腫瘤本身的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)這一重要問(wèn)題，需要嚴(yán)格評(píng)估，謹(jǐn)慎考慮，并個(gè)體化治療，切不可以偏概全。

臨床工作者必須采用積極、謹(jǐn)慎的態(tài)度對(duì)待每位婦科惡性腫瘤患者。對(duì)于有絕經(jīng)癥狀并且嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量的婦科惡性腫瘤患者，臨床醫(yī)師應(yīng)該在其充分知情同意下，根據(jù)其腫瘤的不同病種、不同組織學(xué)類(lèi)型以及患者的總體情況進(jìn)行綜合分析，以患者為中心，擬定個(gè)體化的治療方案（如HT的種類(lèi)選擇、劑量大小、給藥途徑、起止時(shí)間等）。在有HT適應(yīng)證并無(wú)禁忌證的情況下盡量選擇最低有效劑量，使其達(dá)到利大于弊的可觀狀態(tài)，這樣不僅能有效緩解患者因醫(yī)療性絕經(jīng)引起的相關(guān)癥狀，還能大大減輕其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而能更好更持久地改善這些患者的生活質(zhì)量。最后需要強(qiáng)調(diào)的是，婦科惡性腫瘤術(shù)后患者是一類(lèi)特殊的“弱勢(shì)群體”，其在接受HT治療的過(guò)程中，臨床醫(yī)師更應(yīng)該懂得人文關(guān)懷與心理護(hù)理，對(duì)這類(lèi)患者加強(qiáng)監(jiān)護(hù)及隨診至關(guān)重要。