增厚型葡萄酒色斑的治療進(jìn)展

高倩倩 李養(yǎng)群

【提要】 葡萄酒色斑（Port-wine stain，PWS）是一種先天性的毛細(xì)血管畸形，新生兒發(fā)病率為0.3%～0.5%。PWS 不會(huì)自發(fā)消退，早期臨床表現(xiàn)為粉紅色斑點(diǎn)或斑塊，多見(jiàn)于面部，而隨著患者年齡增長(zhǎng)，病灶顏色加深且逐漸增厚，甚至形成結(jié)節(jié)，增加治療難度，同時(shí)對(duì)患者的心理和生活質(zhì)量產(chǎn)生極大的負(fù)面影響。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料對(duì)增厚型葡萄酒色斑的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

葡萄酒色斑（Port-wine stain，PWS）也稱(chēng)鮮紅斑痣，是一種先天性的毛細(xì)血管畸形，新生兒發(fā)病率為0.3%～0.5%，無(wú)明顯的性別差異[1-2]。其組織學(xué)特征為真皮乳頭層和網(wǎng)狀中層的毛細(xì)血管及后微靜脈畸形，擴(kuò)張血管的直徑范圍為10～150 μm，主要累及300～600 μm 深處的真皮乳頭[3]。PWS 在嬰兒期表現(xiàn)為粉紅色斑點(diǎn)或斑塊，多見(jiàn)于面部，通常累及三叉神經(jīng)的一個(gè)或多個(gè)分支，其次是頸部、軀干和四肢[1]。出現(xiàn)PWS 的具體機(jī)制可能與神經(jīng)、基因突變、血管、激酶及信號(hào)通路等因素有關(guān)[1，4-5]。

隨著患者年齡的增長(zhǎng)，病變會(huì)逐漸進(jìn)展，出現(xiàn)顏色加深、軟組織增厚及結(jié)節(jié)形成。這種后期出現(xiàn)增厚的傾向是PWS 自然病程的特點(diǎn)之一，同時(shí)也給治療帶來(lái)挑戰(zhàn)。

1 增厚型PWS 的臨床表現(xiàn)

PWS 無(wú)自發(fā)消退傾向，隨著病程進(jìn)展，病變呈現(xiàn)更深的紅色或紫色，可彌漫性增厚并形成結(jié)節(jié)，少數(shù)病變巨大似葡萄狀而下垂[6-7]。鏡下觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，增厚型PWS 的畸形血管不僅累及真皮內(nèi)，還見(jiàn)于皮下脂肪和肌肉組織內(nèi)，組織學(xué)呈現(xiàn)皮膚錯(cuò)構(gòu)樣改變。軟組織內(nèi)可見(jiàn)大量極度擴(kuò)張畸形的血管，管內(nèi)壁為單層血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管管徑和血管密度均大于扁平型PWS，形態(tài)類(lèi)似微靜脈樣改變，也可見(jiàn)大量排列紊亂的肌纖維及明顯增生的腺體，病變處增厚的程度和血管畸形分布的程度顯著相關(guān)[8-10]。

1991 年，Geronemus 等[11]對(duì)415 例PWS 患者進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)50 歲以上的患者中有65%出現(xiàn)軟組織肥大或結(jié)節(jié)。2012 年，Drooge 等[12]對(duì)335名患者進(jìn)行類(lèi)似的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)PWS 最常見(jiàn)的部位是面部（79%），年齡超過(guò)50 歲的患者中，71%出現(xiàn)軟組織增厚。增厚型PWS 的發(fā)生機(jī)制可能與PWS 中內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的過(guò)度活躍，以及JNK、ERK、AKT、PI3K、PLC-γ 等激酶的激活有關(guān)[13-15]。

2 治療

與扁平型PWS 相比，增厚型PWS 更難治療，對(duì)患者的生活質(zhì)量和心理健康產(chǎn)生極大的負(fù)面影響[16-17]。形態(tài)畸形及隨之而來(lái)的心理和情緒困擾促使大多數(shù)患者尋求治療。因增厚型PWS 的復(fù)雜性和動(dòng)態(tài)性特點(diǎn)，很難總結(jié)出一個(gè)最佳治療方案，目前仍是臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)。脈沖染料激光（Pulsed dye laser，PDL）是治療扁平型PWS 的一線(xiàn)療法[18-19]，但對(duì)增厚型PWS 的治療效果有限。因此，較長(zhǎng)波長(zhǎng)的激光，如長(zhǎng)脈沖755 nm 翠綠寶石激光及長(zhǎng)脈沖1 064 nm Nd:YAG 激光等，可靶向更大或更深的血管，是治療的可選擇方案之一[20-21]。但激光治療適應(yīng)證狹窄，需謹(jǐn)慎選擇適合患者的激光種類(lèi)及治療參數(shù)。對(duì)于上述激光治療效果不佳的患者，可考慮手術(shù)治療[22-23]。手術(shù)治療有助于恢復(fù)正常解剖結(jié)構(gòu)和重建對(duì)稱(chēng)輪廓，選擇性去除較厚的組織或較大的結(jié)節(jié)，遺留的手術(shù)瘢痕可在后期另行治療，以獲得較滿(mǎn)意的結(jié)果[6]。增厚型PWS 應(yīng)及時(shí)診斷、盡早治療，可獲得更大的改善，同時(shí)減輕患者與疾病相關(guān)的心理創(chuàng)傷[24-25]。

2.1 激光治療

研究表明，PDL 可有效治療扁平、粉紅色PWS，是扁平型PWS 的一線(xiàn)治療手段，但PDL 治療較深顏色及增厚型PWS 效果往往較差[18，26]。原因可能是淺層血管的光學(xué)屏蔽，以及PDL 穿透深度有限[27]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，較長(zhǎng)波長(zhǎng)（如755 nm和1 064 nm）的激光有助于靶向更大或更深的血管，可用于治療增厚型PWS[20，28]。

2.1.1 長(zhǎng)脈沖755 nm 翠綠寶石激光

長(zhǎng)脈沖755 nm 翠綠寶石激光是一種近紅外激光，其治療深度較PDL 增加50%～75%，可選擇性地破壞更深處的血管，同時(shí)盡量減少瘢痕遺留[20]。

Tierney 等[29]使用長(zhǎng)脈沖755 nm 翠綠寶石激光對(duì)8 例面部增厚型PWS 患者進(jìn)行了初步研究，結(jié)果顯示患者的膚色平均改善56%，皮膚質(zhì)地平均改善60%，整體美容外觀(guān)平均改善59%。雖然患者術(shù)后出現(xiàn)色素沉著和水腫，但沒(méi)有水皰、結(jié)痂、色素脫失等發(fā)生。Carlsen 等[30]對(duì)16 名紫紅色及增厚型PWS 進(jìn)行長(zhǎng)脈沖755 nm 翠綠寶石激光治療，與未經(jīng)治療的對(duì)照組相比，3 ms、5 ms 和10 ms 脈寬的激光均顯示出明顯的清除效果，其中3 ms 脈寬具有更佳療效及更少的不良反應(yīng)，更適合于增厚型PWS。

長(zhǎng)脈沖755 nm 翠綠寶石激光治療增厚型PWS的有效性，是因其具有更大的穿透深度，且對(duì)脫氧血紅蛋白（靜脈血管中的主要生色團(tuán)）具有更高的吸收系數(shù)。其他激光則選擇性地靶向氧合血紅蛋白，這是動(dòng)脈血管系統(tǒng)中的主要生色團(tuán)，因而在增厚型PWS 中療效甚微[31-32]。雖然長(zhǎng)脈沖755 nm 翠綠寶石激光可提高治療效果，但需要對(duì)更多患者進(jìn)行臨床驗(yàn)證，由經(jīng)驗(yàn)豐富的研究人員在多中心基礎(chǔ)上進(jìn)行前瞻性、比較性及對(duì)照性等臨床研究，以便充分確定長(zhǎng)脈沖755 nm 翠綠寶石激光治療增厚型PWS 的安全性和有效性。

2.1.2 長(zhǎng)脈沖1 064 nm Nd:YAG 激光

增厚型PWS 的治療需要使用比PDL 穿透更深、脈沖持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的激光，如長(zhǎng)脈沖1 064 nm Nd:YAG 激光。1 064 nm Nd:YAG 激光可在5～6 mm深度達(dá)到凝固效果，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)PDL 的2 mm 最大穿透深度；此外，1 064 nm Nd:YAG 激光對(duì)更大管徑的血管具有更長(zhǎng)的熱弛豫時(shí)間[33-34]。

有研究對(duì)32 例增厚型PWS 進(jìn)行長(zhǎng)脈沖1 064 nm Nd:YAG 激光治療，其中有29 例（91%）治療效果良好或極好，證實(shí)了1 064 nm Nd:YAG 激光對(duì)增厚型PWS 是有效的，且所需治療次數(shù)較少，平均治療次數(shù)為2.8 次[35]。此外還發(fā)現(xiàn)，相比病灶的顏色改變，病灶的厚度改善更大。另一項(xiàng)比較長(zhǎng)脈沖1 064 nm Nd:YAG 激光和PDL 的研究也表明，經(jīng)1 064 nm Nd:YAG 激光治療后，病灶厚度的改善較PDL 治療明顯，顏色的改善與PDL 治療相當(dāng)[36]。Kono 等[37]對(duì)10 例唇部增厚型PWS 患者采用長(zhǎng)脈沖1 064 nm Nd:YAG 激光治療，其中8 例患者表現(xiàn)出良好到極好的改善，無(wú)并發(fā)癥，說(shuō)明長(zhǎng)脈沖1 064 nm Nd:YAG 激光治療唇部增厚型PWS 的安全性及有效性。

盡管長(zhǎng)脈沖1 064 nm Nd:YAG 激光已被證明對(duì)較深的血管病變有效，但在治療增厚型PWS 時(shí)需謹(jǐn)慎使用，該激光治療后產(chǎn)生瘢痕、色素沉著等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較大[36-37]。

2.1.3 激光聯(lián)合治療

諸多研究證實(shí)，單一使用長(zhǎng)脈沖755 nm 翠綠寶石激光或1 064 nm Nd:YAG 激光治療增厚型PWS 是有效的，兩者聯(lián)合使用或與PDL 聯(lián)合使用，其療效也值得肯定。

Izikson 等[31]對(duì)3 例未經(jīng)治療的增厚型PWS患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)使用長(zhǎng)脈沖755 nm 翠綠寶石激光和PDL 聯(lián)合治療比交替使用長(zhǎng)脈沖755 nm 翠綠寶石激光或PDL 治療的臨床效果更佳、見(jiàn)效更快。Zerbinati 等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心研究，24 例接受長(zhǎng)脈沖755 nm 激光和1 064 nm Nd:YAG 激光治療的PWS 均顯示出明顯改善。一項(xiàng)針對(duì)長(zhǎng)脈沖1 064 nm Nd:YAG 激光和PDL 聯(lián)合治療增厚型PWS 的療效研究發(fā)現(xiàn)，納入的25 例患者中有12 例達(dá)到中度臨床改善，13 例達(dá)到輕度改善[38]。長(zhǎng)脈沖1 064 nm Nd:YAG 激光能作用于較深血管發(fā)生選擇性凝固，同時(shí)PDL 可將氧合血紅蛋白轉(zhuǎn)化為高鐵血紅蛋白，從而使1 064 nm 激光的光吸收增加3～5 倍。這種雙波長(zhǎng)技術(shù)的協(xié)同效應(yīng)更能選擇性地靶向PWS 脈管系統(tǒng)，同時(shí)不良反應(yīng)少，無(wú)瘢痕或色素改變。

2.2 手術(shù)治療

增厚型PWS 因其軟組織過(guò)度增厚、瘤樣增生等原因，激光治療效果常常欠佳，手術(shù)治療則更具優(yōu)勢(shì)[39]。一項(xiàng)采用預(yù)構(gòu)皮瓣結(jié)合皮膚擴(kuò)張器治療面部增厚型PWS 的回顧性研究顯示，所有皮瓣均存活，術(shù)后恢復(fù)良好，患者滿(mǎn)意度高[40]。另一項(xiàng)回顧性研究納入兩例經(jīng)多次激光治療無(wú)效的增厚型PWS，治療時(shí)不僅處理增厚的軟組織，對(duì)于骨組織肥大也進(jìn)行手術(shù)處理，患者對(duì)手術(shù)結(jié)果滿(mǎn)意，隨訪(fǎng)顯示沒(méi)有軟組織或骨質(zhì)肥大的復(fù)發(fā)。由于目前采用手術(shù)治療的患者數(shù)量有限，需要更多的積累，以得出更令人信服的結(jié)論[41]。

3 小結(jié)與展望

PWS 是一種常見(jiàn)的進(jìn)展性先天性血管畸形，主要累及真皮淺層的毛細(xì)血管。常在出生時(shí)發(fā)現(xiàn)，病灶顏色可為淺粉色、紅色或紫色，一般不能自行消退，如不治療可隨年齡的增長(zhǎng)，病灶顏色逐漸加深，軟組織增厚甚至出現(xiàn)結(jié)節(jié)，造成形態(tài)畸形及功能受損。增厚型PWS 發(fā)生的機(jī)制仍不清楚，可能與內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的過(guò)度活躍、激酶及信號(hào)通路的激活等相關(guān)。

當(dāng)PWS 發(fā)生于頭面部等身體暴露部位時(shí)，因病灶影響患者外貌或?qū)е鹿δ苁軗p，常會(huì)嚴(yán)重影響患者的身心健康[42]。研究者發(fā)現(xiàn)，在疾病早期，PWS 還未發(fā)展成顏色更深、增厚型病灶之前進(jìn)行干預(yù)，治療效果較佳。此外，在患兒意識(shí)到外觀(guān)異常之前進(jìn)行治療，可減少與PWS 相關(guān)的心理創(chuàng)傷。這表明PWS 應(yīng)盡早診斷和治療，并告知患者及家屬PWS 的自然病程，增強(qiáng)治療意識(shí)[43]。

增厚型PWS 的治療仍具有一定的挑戰(zhàn)性，目前尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范的治療標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)病變厚度可考慮長(zhǎng)脈沖激光，755 nm 翠綠寶石激光及長(zhǎng)脈沖1 064 nm Nd:YAG 激光或聯(lián)合PDL 治療等。對(duì)于難治性的增厚型PWS，因病變厚度增厚、畸形血管管腔直徑增大等因素，可考慮外科手術(shù)治療。結(jié)合增厚型PWS 可能的發(fā)生機(jī)制，激光、手術(shù)、激酶抑制劑等一種或多種聯(lián)合應(yīng)用可能是潛在的新型治療策略。同時(shí)，需要進(jìn)一步大樣本、多中心的深入研究，以闡明增厚型PWS 規(guī)范有效的治療方式。