運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉因子改善阿爾茲海默癥的外周機(jī)制

張業(yè)廷

（中國民用航空飛行學(xué)院 體育部，四川 廣漢 618307）

身體活動(dòng)有益于人類健康. 運(yùn)動(dòng)有益于大腦的健康，可以維持和提高認(rèn)知能力. 在嚙齒類動(dòng)物中，跑步可以改變大腦神經(jīng)遞質(zhì)含量、神經(jīng)營養(yǎng)素水平、神經(jīng)元形態(tài)和血管增生水平，海馬依賴型記憶及成年神經(jīng)再生都有所加強(qiáng). 對(duì)人類而言，有氧能力、海馬可塑性和記憶力之間存在著一種關(guān)系. 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 是一種促進(jìn)神經(jīng)元存活和突觸完整性的神經(jīng)營養(yǎng)因子，對(duì)大腦的可塑性和記憶功能的調(diào)節(jié)至關(guān)重要.BDNF 也是調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)與記憶等認(rèn)知功能關(guān)系的重要因子之一. 阿爾茲海默癥(AD) 患者的血液和腦部BDNF 水平相對(duì)于非AD患者處于較低水平.BDNF 水平高低與認(rèn)知能力呈正相關(guān)關(guān)系，即便是一次急性運(yùn)動(dòng)，都會(huì)顯著提高健康成年人和老年AD 患者外周血中BDNF 的濃度，運(yùn)動(dòng)時(shí)間越長(zhǎng)，BDNF 增加越多. 運(yùn)動(dòng)鍛煉是促進(jìn)成年海馬神經(jīng)發(fā)生(Adult hippocampal neurogenesis, AHN) 的一種有效手段. 運(yùn)動(dòng)通過誘導(dǎo)AHN 和提高BDNF 水平，能夠顯著改善AD 小鼠的認(rèn)知能力，單獨(dú)促進(jìn)AHN 而不改變BDNF 水平則不能改善AD 小鼠認(rèn)知. 通過基因和藥理學(xué)誘導(dǎo)AHN 結(jié)合提高BDNF 水平，研究人員成功模擬了運(yùn)動(dòng)對(duì)AD 小鼠的有益影響.[1]運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)AHN 可能有助于AD 患者的認(rèn)知，且只有在存在BDNF的環(huán)境中才能實(shí)現(xiàn). 因此，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，尤其是BDNF，已經(jīng)成為運(yùn)動(dòng)改善AD 認(rèn)知的關(guān)鍵因子.

目前還不清楚運(yùn)動(dòng)是如何刺激大腦中BDNF 的產(chǎn)生的. 運(yùn)動(dòng)不是某個(gè)器官單一的活動(dòng)，而是會(huì)在許多細(xì)胞、組織和器官中引起廣泛的活動(dòng)，這些細(xì)胞、組織和器官都是由收縮骨骼肌的代謝活動(dòng)增加而引起的，鑒于骨骼肌在運(yùn)動(dòng)中起著舉足輕重的作用，肌細(xì)胞因子可能會(huì)影響神經(jīng)的可塑性.[2]越來越多的證據(jù)支持肌肉組織和其他器官之間存在交叉交流(Cross-talk)，身體活動(dòng)中產(chǎn)生的肌肉因子(Myokines, 由骨骼肌產(chǎn)生并釋放到血液中的細(xì)胞因子或其他小肽)，如鳶尾素(Irisin)、組織蛋白酶B(Cathepsin B, CTSB) 等，可能會(huì)通過影響B(tài)DNF 導(dǎo)致海馬可塑性、神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能發(fā)生長(zhǎng)期變化.[3]運(yùn)動(dòng)后人體骨骼肌中BDNF mRNA 和蛋白表達(dá)會(huì)升高，但肌肉來源的BDNF 未釋放到循環(huán)中.[4]電刺激引起的肌肉收縮增加血漿BDNF 水平[5]，因此，肌肉來源的BDNF 和大腦中增加的神經(jīng)營養(yǎng)因子之間的聯(lián)系仍然是難以捉摸的. 肌肉分泌蛋白-過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1αP，PGC-1α) 及高度依賴PGC-1α 的肌動(dòng)蛋白-纖維連結(jié)蛋白 III 型域包含蛋白 5 (Fibronectin Type III Domain-Containing protein 5，F(xiàn)NDC5) 可能會(huì)促進(jìn)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的海馬BDNF 和樹突棘密度的增加.[6]這一研究將運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的外周變化與運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知影響的潛在中心機(jī)制聯(lián)系起來. 許多肌肉因子均已被證明能夠參與或促進(jìn)AHN，但它們參與調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)發(fā)生和相關(guān)認(rèn)知影響的確切機(jī)制尚未闡明，因此，梳理闡明相關(guān)機(jī)制能夠有助于人們理解運(yùn)動(dòng)改善阿爾茲海默癥的外周機(jī)制.

1 組織蛋白酶B

組織蛋白酶B(Cathepsin B, CTSB) 是一種溶酶體半胱氨酸蛋白酶，介導(dǎo)溶酶體內(nèi)的蛋白水解，一般來說，CTSB 在吞噬和自噬、生長(zhǎng)/ 腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮多種作用.CTSB 可以增強(qiáng)AHN 和小鼠空間記憶，并且與人類健康水平和海馬依賴型記憶功能相關(guān).[7]運(yùn)動(dòng)引起的全身CTSB 分泌與記憶功能有關(guān)，其機(jī)制尚不清楚. 經(jīng)CTSB 處理過的海馬神經(jīng)前體細(xì)胞株中，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF) 表達(dá)顯著增加，抑制CTSB 表達(dá)則降低了海馬BDNF 的表達(dá).Moon 等人研究表明，CTSB 是一種運(yùn)動(dòng)肌動(dòng)蛋白，可以穿過血腦屏障（BBB），對(duì)認(rèn)知有正面影響，如增強(qiáng)成年小鼠海馬神經(jīng)發(fā)生和空間記憶. 在猴子和人類研究中，跑步運(yùn)動(dòng)提高了血漿CTSB. 在人類研究中，CTSB 水平與健康和海馬依賴記憶功能相關(guān).CTSB 在鍛煉促進(jìn)大腦功能過程中有作用，但還不清楚肌肉來源的CTSB 是否有必要，或者海馬和肌肉的CTSB 是否僅僅是由于對(duì)身體活動(dòng)的反應(yīng)而同時(shí)表達(dá). 而且，外周和/ 或中樞CTSB 促進(jìn)BDNF 表達(dá)升高和神經(jīng)發(fā)生的信號(hào)通路尚不清楚.

前期研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可以提高AD 小鼠腓腸肌、海馬以及血清中CTSB 的含量，小鼠海馬中BDNF 及神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(Neural cell adhesion molecule，NCAM) 的表達(dá)量也顯著增加，其空間學(xué)習(xí)記憶能力也有顯著改善. 這表明運(yùn)動(dòng)可以提高小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，而其機(jī)制可能與有氧運(yùn)動(dòng)增加了相關(guān)組織CTSB 表達(dá)水平及提高海馬BDNF 和NCAM 表達(dá)水平有關(guān). 血清中的CTSB 可以穿過BBB，使得海馬中CTSB 含量增加，但這一假設(shè)未能得到確切的證實(shí).[7]NCAM 在神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)和塑型中起重要作用，在神經(jīng)可塑性等多個(gè)方面具有重要意義，包括神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性和神經(jīng)突生長(zhǎng)等.[8]，NCAM 缺乏會(huì)導(dǎo)致BDNF 系統(tǒng)顯著而持久的異常.[9]有研究表明，NCAM 可能調(diào)節(jié)BDNF 與其高、低親和力受體之間的相互作用功能.[9-10]NCAM 基因敲除小鼠大腦5-羥色胺和BDNF 系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)顯著和持續(xù)的異常，如其前額皮質(zhì)的BDNF 蛋白水平顯著降低，這種BDNF 缺陷與受體TrkB 磷酸化水平降低有關(guān).[11]因此，推論CTSB 表達(dá)降低可能會(huì)通過影響海馬NCAM 的表達(dá)，進(jìn)而對(duì)BDNF 的表達(dá)產(chǎn)生影響，而運(yùn)動(dòng)可能會(huì)通過CTSB/NCAM/BDNF 通路影響小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力. 由于技術(shù)受限，還不能明確究竟是外周還是中樞的CTSB 起主要作用. 有研究者認(rèn)為，CTSB 最可能的來源是大腦本身而非骨骼肌.[12]未來的研究應(yīng)該考慮通過隔離肌肉和神經(jīng)元的方式，系統(tǒng)地解決運(yùn)動(dòng)對(duì)海馬區(qū)影響的外周和中樞的相對(duì)貢獻(xiàn)問題.

2 鳶尾素

鳶尾素也是一種肌肉因子，通過FNDC5 的剪切和修飾而產(chǎn)生，也會(huì)在海馬中表達(dá). 它已被證明能夠通過血腦屏障并通過增加BDNF 的表達(dá)刺激AHN. 較多的研究已經(jīng)表明運(yùn)動(dòng)后增加海馬BDNF 與增加代謝介質(zhì)有關(guān)，特別是過氧物酶體增殖物激活受體γ 共激活劑1α(PGC-1α).[13]PGC-1α 是骨骼肌產(chǎn)生的一個(gè)轉(zhuǎn)錄共激活劑，F(xiàn)NDC5 ( 鳶尾素的一種膜結(jié)合前體) 是它的一個(gè)下游蛋白質(zhì)，由運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉所分泌的.[14]有趣的是，PGC-1α 和FNDC5 也被證明與提高載體BDNF有關(guān)，且在運(yùn)動(dòng)小鼠海馬中含量增加.[13]運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練( 自愿轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)30 天) 會(huì)增加小鼠海馬中PGC-1α 和FNDC5 的表達(dá)，增加BDNF 的表達(dá).[6]PGC-1α 缺陷小鼠海馬區(qū)FNDC5 的表達(dá)降低，通過腺病毒載體增加外周FNDC5 的含量會(huì)導(dǎo)致大腦中BDNF 的表達(dá).[6]外周傳遞的肌肉因子FNDC5 足以誘導(dǎo)海馬BDNF 和其他神經(jīng)保護(hù)基因的表達(dá). 因此，肌源性的FNDC5 被激活后可以穿過BBB，激活PGC-1α/ FNDC5 / Irisin /BDNF 途徑，從而直接調(diào)節(jié)海馬的基因表達(dá).[13]在AD 患者海馬中鳶尾素水平的降低，預(yù)示著其在調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的認(rèn)知益處方面所潛在的作用. 研究發(fā)現(xiàn)，在AD 小鼠海馬中鳶尾素的減少和過表達(dá)分別損害和增強(qiáng)了運(yùn)動(dòng)對(duì)記憶功能的益處.[15]有氧運(yùn)動(dòng)能夠增加人體鳶尾素的濃度，而抗阻運(yùn)動(dòng)甚至比有氧運(yùn)動(dòng)更能增加鳶尾素的濃度，這可能說明抗阻運(yùn)動(dòng)也能有效地預(yù)防AD 以及改善AD 患者的認(rèn)知能力.[16]

3 乳酸

乳酸是糖酵解的副產(chǎn)品，近年來已成為神經(jīng)元和外周組織中各種細(xì)胞類型的信號(hào)分子，由于它在認(rèn)知方面的潛在作用，被認(rèn)為是運(yùn)動(dòng)改善認(rèn)知功能相關(guān)的因子之一. 在高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)中，乳酸從收縮的肌肉釋放到血液中，通過內(nèi)皮單羧酸轉(zhuǎn)蛋白(MCTs) 穿過血腦屏障.[17]乳酸進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)是形成長(zhǎng)期記憶的必要條件，如果阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞中MCT 的表達(dá)(即阻止乳酸輸送到神經(jīng)元細(xì)胞)和抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞糖原酵解 ( 抑制乳酸形成)，都會(huì)導(dǎo)致記憶受損.[18]人類的一場(chǎng)劇烈高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)比一場(chǎng)較低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)更能誘發(fā)BDNF 的增加，這種益處似乎依賴于乳酸的產(chǎn)生.[19]最近一項(xiàng)對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，自愿有氧運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致海馬中乳酸的積累，而乳酸作為一種內(nèi)源性代謝物，能夠通過血腦屏障，增加海馬BDNF 的表達(dá)，從而促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能的改善.[20]通過抑制腦內(nèi)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)使得BDNF 在運(yùn)動(dòng)中的表達(dá)降低，腹腔注射乳酸會(huì)增加小鼠海馬中BDNF 的表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)增加認(rèn)知功能.[20]也有研究稱，體外用含有乳酸的培養(yǎng)液培養(yǎng)原代海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元，可誘導(dǎo)其BDNF 及突觸可塑性相關(guān)基因的表達(dá).[21]乳酸可以通過激活核因子κB (NF-κB)，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF) 以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF) 轉(zhuǎn)錄增加，從而促進(jìn)大鼠大腦血管生成及神經(jīng)發(fā)生.[22]在人類中也觀察到乳酸和BDNF 之間的聯(lián)系，靜脈注射乳酸可以提高BDNF 的循環(huán)水平.[23]高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)在顯著增加血乳酸的同時(shí)會(huì)顯著增加血清中BDNF 的濃度，比如急性高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)( 最大強(qiáng)度的90%) 比中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)( 最大強(qiáng)度的70%) 能夠?qū)е赂叩难樗嶂担橛懈叩难獫{BDNF 濃度（BDNF 與不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度之間的關(guān)系并不清楚）.[24]由于高水平乳酸( 通過腹腔注射或運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)) 增加會(huì)引起小鼠海馬中PGC-1α 和FNDC5 mRNA 表達(dá)和蛋白水平提高，因此，有學(xué)者認(rèn)為乳酸與BDNF 之間的聯(lián)系可能由PGC-1α/FNDC5 通路介導(dǎo).[20]乳酸除了能夠促進(jìn)血管生成和海馬神經(jīng)生成外，還可以調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)對(duì)AD 相關(guān)神經(jīng)炎癥的改善，因此，乳酸也被認(rèn)為是運(yùn)動(dòng)改善AD 的中介因子之一.有研究稱運(yùn)動(dòng)能夠促使靜息小膠質(zhì)細(xì)胞和M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞向M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而使得抗炎因子、趨化因子分泌增多，促炎因子分泌減少.[25]乳酸似乎可以通過乳酸蛋白受體偶聯(lián)的方式調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的表型向M2 型轉(zhuǎn)變.[26]

4 酮體

神經(jīng)生物學(xué)證據(jù)表明，酮代謝物β- 羥基丁酸(BHB) 對(duì)大腦發(fā)揮許多神經(jīng)保護(hù)功能，BHB 可在葡萄糖不足的情況下促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF) 的表達(dá).[27]長(zhǎng)時(shí)間的有氧運(yùn)動(dòng)或其他身體糖原儲(chǔ)存減少的情況，如禁食或生酮飲食等，會(huì)誘導(dǎo)酮體產(chǎn)生，如BHBA 和乙酰乙酸酯等，而這些酮體被釋放到血液中，穿過血腦屏障，從而刺激大腦中BDNF 的產(chǎn)生.[27-28]有研究證實(shí)，在30天的自主轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)中，運(yùn)動(dòng)對(duì)小鼠海馬BDNF 表達(dá)的誘導(dǎo)作用伴隨著BHB 水平的升高，該研究同樣通過體外實(shí)驗(yàn)( 培養(yǎng)皮質(zhì)神經(jīng)元) 和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)( 心室注射BHB) 證實(shí)了BHB 能夠誘導(dǎo)小鼠海馬BDNF 的表達(dá). 研究結(jié)果還表明，補(bǔ)充酮酯增加血液酮水平是可以改善健康大鼠認(rèn)知功能的.[29]同樣，無論是由生酮飲食還是運(yùn)動(dòng)引起的血酮水平升高，都可以促進(jìn)人類大腦網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性，這種效應(yīng)可能與更高的大腦活動(dòng)和認(rèn)知敏度有關(guān).[30]

5 犬尿氨酸

犬尿氨酸(Kynurenine, KYN) 是由色氨酸分解代謝產(chǎn)生的代謝物，它能夠調(diào)節(jié)微生物組信號(hào)、免疫細(xì)胞反應(yīng)，能夠很容易通過血腦屏障，促進(jìn)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元細(xì)胞死亡. 犬尿氨酸血漿水平的改變與抑郁癥有很強(qiáng)的相關(guān)性.[31]體育鍛煉誘導(dǎo)的PGC-1α 過表達(dá)，可能增加犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(kynurenine aminotransferases, KAT) 在骨骼肌的表達(dá)，從而促進(jìn)了腎素轉(zhuǎn)化為一種不能通過血腦屏障的代謝物犬尿喹啉酸(Kynurenic acid, Kyna)，而降低血液KYN 的水平可以保護(hù)腦免受應(yīng)激引起的改變.[31]通過對(duì)成年人進(jìn)行大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)發(fā)現(xiàn)，血漿中犬尿氨酸的水平降低了，這種降低可能通過反饋調(diào)節(jié)降低運(yùn)動(dòng)應(yīng)激對(duì)大腦的影響. 大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)促使色氨酸代謝通路向五羥色胺(5-HT) 產(chǎn)生增多的方向轉(zhuǎn)變，提高5-HT 含量，這種代謝的改變可能是運(yùn)動(dòng)有益于精神健康、運(yùn)動(dòng)促進(jìn)抑郁癥改善的原因之一.

6 總結(jié)與展望

身體的許多器官對(duì)身體活動(dòng)做出反應(yīng)，釋放因子到血液中，這些活動(dòng)可能到達(dá)大腦并影響行為，如骨骼肌、肝臟等.[32]骨骼肌是人體最大的器官，在運(yùn)動(dòng)中被大量動(dòng)員. 研究表明，從一個(gè)器官釋放的代謝物可能會(huì)影響其他器官的代謝反應(yīng)，因此，骨骼肌產(chǎn)生旁分泌因子可能作為一種影響大腦可塑性、神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知表現(xiàn)的潛在的機(jī)制.[32-35]運(yùn)動(dòng)后骨骼肌中會(huì)增加組織蛋白酶B、鳶尾素、乳酸及相關(guān)酮體的表達(dá)，肝臟中也會(huì)增加組織蛋白酶B 的表達(dá)，這些因子進(jìn)入外周血液，連同增加的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子通過血腦屏障到達(dá)AD 患者大腦，引起海馬等腦區(qū)BDNF 表達(dá)升高，促進(jìn)成年海馬神經(jīng)發(fā)生以及改善AD 患者的認(rèn)知功能. 運(yùn)動(dòng)可能會(huì)降低犬尿氨酸的水平，從而保護(hù)AD 患者的大腦. 雖然目前能夠通過幾個(gè)外周肌肉因子來闡述運(yùn)動(dòng)改善AD 患者病程的機(jī)制，在未來還需要更多的研究來揭示其生物學(xué)基礎(chǔ)，比如識(shí)別具有潛在神經(jīng)營養(yǎng)作用的新的肌肉因子等. 不同的運(yùn)動(dòng)形式( 如有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)、大強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)等)、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)時(shí)間等與產(chǎn)生肌肉因子的關(guān)系還不清楚，仍需要大量的研究進(jìn)行確定.