外周血淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值在初診多發(fā)性骨髓瘤患者中的預(yù)后價值

朱亭郡，何芳，趙彩芳，胡慧仙

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院血液科，浙江金華 321000

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）屬于漿細(xì)胞惡性腫瘤，是第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。隨著蛋白酶體抑制劑和（或）免疫調(diào)節(jié)藥物與自體造血干細(xì)胞移植的聯(lián)合使用，MM 的總生存（overall survival，OS）得到顯著提高[1]。然而，幾乎所有的MM 患者最終均會復(fù)發(fā)。早期識別高危人群和適當(dāng)?shù)闹委煼桨缚商岣呔徑饴什⒀娱L生存時間[2]。目前，評估MM 的預(yù)后多采用Durie-Salmon（D-S）分期體系、國際分期體系（international staging system，ISS）和修訂的國際分期體系（revised-international staging system，R-ISS），但這些分期系統(tǒng)多基于腫瘤負(fù)荷，未涉及宿主免疫相關(guān)因素。而熒光原位雜交評估MM患者預(yù)后的價格昂貴，成本和非便利性限制其在臨床上的應(yīng)用。研究證實，MM 的進(jìn)展與免疫功能障礙有關(guān)[3]。因此迫切需要方便易得的免疫相關(guān)預(yù)后指標(biāo)以評價患者的風(fēng)險并指導(dǎo)治療，從而延緩疾病進(jìn)展。外周血的免疫相關(guān)指標(biāo)易獲得，近年來研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）是一種潛在的可反映宿主免疫狀態(tài)的生物標(biāo)志物，可能與多種腫瘤預(yù)后相關(guān)[4-6]。Shi 等[7]報道LMR 升高是初診MM 患者的良好預(yù)后指標(biāo)，是OS的獨立預(yù)測因素。為探討LMR 對初診MM 患者的預(yù)后預(yù)測價值，本研究對初診MM 患者進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2016 年2 月至2022 年1 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院收治的156 例MM 患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診為MM；②接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療；③符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022 年修訂）》[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④無免疫藥物治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①復(fù)發(fā)難治性MM；②確診前有化療、免疫治療相關(guān)病史；③合并自身免疫疾病。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2022 倫審第95 號），并取得患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 收集所有患者入院時的相關(guān)臨床資料，包括外周血淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞計數(shù)、年齡、性別、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白蛋白、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酐、血鈣、D-S 分期、ISS 分期、β2 微球蛋白、M 蛋白類型等。

1.2.2 隨訪方法 采取查閱患者的住院資料及電話聯(lián)系進(jìn)行隨訪，截止時間為2022 年5 月。156 例患者中無失訪，隨訪率100%。OS 時間指從疾病診斷至任何原因?qū)е碌乃劳龌螂S訪結(jié)束的時間；無進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）時間指從疾病診斷至首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展、任何原因?qū)е滤劳龌螂S訪結(jié)束的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗或連續(xù)校正χ2檢驗。采用受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC 曲線）對LMR 的最佳臨界值進(jìn)行評估，并記錄曲線下面積（area under the curve，AUC）。生存分析采用Kaplan-Meier 法，并進(jìn)行Log-rank 檢驗。單因素和多因素Cox 回歸分析初診MM 患者的預(yù)后影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LMR 預(yù)測MM 患者預(yù)后的ROC 曲線

外周血LMR 臨界值為3.01 時，預(yù)測患者是否存活的敏感度為69.7%，特異性為78.9%，AUC 為0.813（95%CI：0.733～0.893），見圖1。

圖1 LMR 預(yù)測MM 患者預(yù)后的ROC 曲線

2.2 MM 患者臨床特征與LMR 的關(guān)系

根據(jù)ROC 曲線確定的最佳臨界值，將患者分為低LMR 組（LMR＜3.01，n=49）和高LMR 組（LMR≥3.01，n=107）。兩組患者的年齡、性別、Hb、血清白蛋白、LDH、血清肌酐、血鈣、D-S 分期、ISS分期、M 蛋白類型、β2 微球蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.3 通過LMR 預(yù)后分層的MM 患者生存分析

MM 患者的中位隨訪時間為30.5（3～75）個月。低LMR 組患者的中位OS 時間（55 個月vs.未達(dá)到）和中位PFS 時間（21 個月vs.39 個月）均顯著短于高LMR 組（P＜0.05）。低LMR 組患者的OS 率和PFS 率均顯著低于高LMR 組（P＜0.05），見圖2。

圖2 兩組患者的生存曲線比較

2.4 影響MM 患者預(yù)后的單因素和多因素分析

單因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，LMR、Hb、LDH、D-S 分期、ISS 分期、β2 微球蛋白均是MM 患者OS的影響因素（P＜0.05），LMR、Hb、D-S 分期、ISS分期、β2 微球蛋白均是MM 患者PFS 的影響因素（P＜0.05），見表2。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，LMR 是影響MM 患者OS 及PFS 的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表2 影響MM 患者OS 及PFS 的單因素分析

表3 影響MM 患者OS 及PFS 的多因素分析

3 討論

雖然MM 患者的預(yù)后近年來得到明顯改善，但MM 仍然是一種無法治愈的疾病，多數(shù)患者在緩解后常出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。MM 喪失免疫監(jiān)視的關(guān)鍵介質(zhì)，并形成促進(jìn)疾病進(jìn)展和對治療抵抗耐受的免疫環(huán)境[8]。骨髓微環(huán)境在MM 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，骨髓微環(huán)境不僅可支持骨髓瘤細(xì)胞增殖與存活，且與其耐藥性有關(guān)[9]。炎癥細(xì)胞是骨髓微環(huán)境的主要組成部分，研究發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生、生長和發(fā)育中起重要作用[10]。外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)可反映宿主免疫功能，淋巴細(xì)胞計數(shù)降低被認(rèn)為是腫瘤預(yù)后不良因素，已被證實與多種腫瘤患者的預(yù)后不良相關(guān)[11-14]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞來源于單核細(xì)胞，是構(gòu)成腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞的重要組成部分，在多種腫瘤細(xì)胞的生長、血管生成和轉(zhuǎn)移中起重要作用[15]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通過腫瘤來源的趨化因子招募至腫瘤部位，從而影響外周血單核細(xì)胞的數(shù)量，故外周血單核細(xì)胞計數(shù)可作為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的重要替代標(biāo)志物[16]。單核細(xì)胞分泌的相關(guān)細(xì)胞因子會增加腫瘤的負(fù)荷量，并參與構(gòu)建有利于MM細(xì)胞存活的免疫抑制微環(huán)境[17]。因此，LMR 可能代表宿主免疫系統(tǒng)和腫瘤誘導(dǎo)的免疫功能障礙的相對強(qiáng)度，可作為反映基線宿主免疫狀態(tài)的免疫生物標(biāo)志物，用于預(yù)測初診MM 患者的預(yù)后。研究表明，低LMR 與血液系統(tǒng)惡性腫瘤和多種實體瘤的不良預(yù)后相關(guān)[18-20]。

本研究證實，低LMR初診MM患者生存期縮短，預(yù)后較差，LMR 是初診MM 患者OS 和PFS 的獨立危險因素，該結(jié)果與既往研究一致[21-24]，提示LMR在預(yù)測初診MM 患者的遠(yuǎn)期生存方面具有重要的臨床指導(dǎo)價值。Tian 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，低LMR 的MM患者其血清LDH、肌酐、血鈣和β2 微球蛋白水平較高LMR 患者顯著升高，提示低LMR 患者有更高的基礎(chǔ)腫瘤負(fù)荷，但在本研究中，雖然低LMR 組患者的血清LDH、肌酐、血鈣和β2 微球蛋白升高比例均高于高LMR 組，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與不同研究人群之間的個體差異有關(guān)，也可能與所選的不同最佳臨界值有關(guān)。

綜上所述，LMR 作為一種易測的免疫生物標(biāo)志物，初診MM 患者低LMR 則生存期縮短，預(yù)后較差，這為臨床醫(yī)生對初診MM 患者的預(yù)后評估提供新的思路和參考依據(jù)。