鼻咽癌患者放療期間放射性口腔黏膜炎的影響因素研究

葉彩仙，吳怡，賈燕，謝淑萍，應(yīng)麗

浙江省腫瘤醫(yī)院頭頸放療科，浙江杭州 310022

鼻咽癌是頭頸部常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率居頭頸部惡性腫瘤的首位，放射治療是其主要治療手段之一[1-2]。但放射治療在有效殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，常導(dǎo)致多種臨床并發(fā)癥。放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mucositis，RIOM）是鼻咽癌放療患者最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)80%[3-6]。RIOM 臨床表現(xiàn)為口腔黏膜紅斑、潰瘍、壞死及假膜等，常引起患者口腔疼痛，進(jìn)食困難，甚至導(dǎo)致代謝紊亂、全身性感染，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和治療效果[6-7]；同時(shí)影響放化療計(jì)劃，增加平均住院天數(shù)及治療費(fèi)用[4]。因此，有必要探討鼻咽癌患者發(fā)生RIOM 的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床干預(yù)提供依據(jù)。本研究對465 例鼻咽癌放療患者進(jìn)行縱向調(diào)查，分析RIOM 相關(guān)因素的動態(tài)變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年8 月于浙江省腫瘤醫(yī)院行放射治療的465 例鼻咽癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為鼻咽癌原發(fā)惡性腫瘤，首次接受放射治療；③接受累積放射劑量43.7～54.3Gy，共32 次；④意識清醒且具備基本的中文交流能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位原發(fā)惡性腫瘤者；②獲得性免疫缺陷綜合征和人類免疫缺陷病毒感染患者、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病及重要器官系統(tǒng)病變者；③放療前有重度口腔潰瘍或口腔感染者；④合并嚴(yán)重的肝腎疾病者。本研究經(jīng)浙江省腫瘤醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)[倫理審批號：IRB-2018-200 號（科）]。所有患者均自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

患者采用調(diào)強(qiáng)放療或螺旋體層放療，總照射劑量43.7～54.3Gy，每天1 次，每周5 次，共32 次。采用連續(xù)定點(diǎn)采樣的方法，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的護(hù)士在患者放療10 次、20 次及放療結(jié)束時(shí)進(jìn)行資料收集，所有護(hù)士具備護(hù)師以上職稱。

1.3 觀察指標(biāo)

①一般資料：包括人口學(xué)資料（年齡、性別、婚姻狀況、學(xué)歷、吸煙史、口腔疾病史等）和疾病相關(guān)信息（診斷、病理類型、是否有誘導(dǎo)化療、是否有同步化療、放療方式、TNM 分期等）。研究小組自行設(shè)計(jì)調(diào)查表并經(jīng)護(hù)理專家審核，用于患者入組后一般資料收集。②RIOM 發(fā)生情況及嚴(yán)重程度：采用美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）口腔黏膜炎分級標(biāo)準(zhǔn)對患者放療期間口腔黏膜炎情況進(jìn)行評估并記錄。RTOG口腔黏膜炎分級標(biāo)準(zhǔn)：0 級，無；Ⅰ級，充血，可有輕度疼痛，無需鎮(zhèn)痛藥，不影響進(jìn)食；Ⅱ級，片狀黏膜炎，或有炎癥分泌物，或有中度疼痛，需服用鎮(zhèn)痛藥，進(jìn)半流質(zhì)飲食；Ⅲ級，融合的纖維性黏膜炎，可伴重度疼痛，需給予麻醉藥，只能進(jìn)流食；Ⅳ級，潰瘍，出血，伴有壞死，疼痛劇烈，無法進(jìn)食。0～Ⅰ級為輕度，納入對照組；Ⅱ～Ⅳ級為重度，納入試驗(yàn)組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用單因素分析探討鼻咽癌患者放療期間發(fā)生RIOM 的影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鼻咽癌患者放療期間RIOM 的發(fā)生情況

鼻咽癌患者放療期間RIOM 的發(fā)生率隨放射劑量的增加逐漸升高，至放療結(jié)束時(shí)，所有患者均出現(xiàn)不同程度的RIOM，發(fā)生率100%。RIOM 的嚴(yán)重程度也隨放射劑量的增加逐漸加重，至放療結(jié)束時(shí)，重度RIOM 的發(fā)生率為52.5%，見表1。

表1 鼻咽癌患者放療期間RIOM 的發(fā)生率及嚴(yán)重程度

2.2 鼻咽癌患者放療期間發(fā)生RIOM 的單因素分析

單因素分析顯示，放療10 次時(shí)，試驗(yàn)組患者年齡≥60 歲、無口服營養(yǎng)支持及患者參與的主觀全面評定（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）評分為重度的占比均顯著高于對照組（P＜0.05）；放療20 次時(shí)，試驗(yàn)組患者年齡≥60 歲、TNM 分期3～4 期、有吸煙史、誘導(dǎo)化療、同步化療、無白細(xì)胞介素-11（interleukin-11，IL-11）治療、無抗生素治療、無口服營養(yǎng)支持的占比均顯著高于對照組（P＜0.05）；放療結(jié)束時(shí)，試驗(yàn)組患者年齡≥60 歲、TNM 分期3～4 期、有吸煙史、誘導(dǎo)化療、無IL-11 治療、無抗生素治療、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002（nutritional risk screening 2002，NRS2002）評分≥3分、PG-SGA 評分為重度的占比均顯著高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 鼻咽癌患者放療期間發(fā)生RIOM 的單因素分析[n（%）]

3 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，鼻咽癌患者放療期間RIOM發(fā)生率及嚴(yán)重程度均隨著放射劑量的增加而增加，至放療結(jié)束時(shí)，100%的患者發(fā)生不同程度的RIOM，與Luitel 等[8]研究結(jié)果一致。由此可知，臨床上鼻咽癌放療患者均受到不同程度RIOM 的困擾，如何有效預(yù)防和延緩RIOM 的發(fā)生，減輕RIOM 的嚴(yán)重程度，是亟待醫(yī)護(hù)人員解決的問題。本研究提示，放療10 次前是RIOM 的快速上升期，此期間若能及時(shí)采取針對性干預(yù)措施，對預(yù)防和延緩RIOM 發(fā)生具有積極作用。而放療10 次之后，特別是10～20 次，RIOM 的發(fā)生率已處于高值，此時(shí)醫(yī)護(hù)工作的重點(diǎn)需從預(yù)防為主轉(zhuǎn)變?yōu)榉乐谓Y(jié)合，須著重致力于RIOM的癥狀管理，預(yù)防其向重度RIOM 發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，鼻咽癌患者RIOM 的影響因素主要包括年齡、TNM 分期、吸煙史、化療、營養(yǎng)狀態(tài)等，這與Tao 等[9]研究結(jié)果相似。但放療期間RIOM 的危險(xiǎn)因素略有差異，放療10 次時(shí)，RIOM的影響因素主要為患者年齡、口服營養(yǎng)支持及PG-SGA 評分，年齡大、PG-SGA 評分為重度營養(yǎng)不良的患者重度RIOM 發(fā)生率高，而接受口服營養(yǎng)支持的患者重度RIOM 發(fā)生率低；放療20 次及放療結(jié)束時(shí)，對RIOM 的影響因素相似，主要包括年齡、TNM 分期、吸煙史、誘導(dǎo)化療、營養(yǎng)狀況、IL-11和抗生素治療，接受口服營養(yǎng)支持、抗生素或IL-11治療的患者重度RIOM 發(fā)生率低于未接受相應(yīng)治療的患者；患者的營養(yǎng)狀態(tài)作為RIOM 的影響因素，貫穿鼻咽癌患者整個(gè)放療過程，放療期間有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、重度營養(yǎng)不良的患者RIOM 發(fā)生率高。提示臨床護(hù)理人員在落實(shí)鼻咽癌患者RIOM 防治措施時(shí)，應(yīng)根據(jù)不同時(shí)期影響因素特點(diǎn)采取針對性措施及預(yù)見性干預(yù)。

覃莉[10]研究發(fā)現(xiàn)老年鼻咽癌患者治療過程中3～4 級不良反應(yīng)發(fā)生率高于年輕患者，其口腔黏膜炎的發(fā)生率分別為54.7%和37.2%，與本研究結(jié)果一致。老年患者身體功能衰退，且常伴有糖尿病、高血壓、營養(yǎng)不良等慢性疾病，使其對放療的耐受性降低，不良反應(yīng)發(fā)生率較高[11]。研究顯示，3～4 期患者的RIOM 發(fā)生率高于1～2 期患者[9,12]，可能是3～4 期患者往往伴有淋巴結(jié)侵犯，治療時(shí)放射劑量較大，從而加快和加重RIOM 的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療是鼻咽癌患者發(fā)生RIOM 的影響因素，誘導(dǎo)化療患者重度RIOM 發(fā)生率高于無誘導(dǎo)化療患者，這與徐芳等[13]研究結(jié)果一致。誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療是目前鼻咽癌的主要治療手段之一，常用的化療藥物有紫杉醇類、鉑類、氟尿嘧啶類等?；熕幬锒嗑哂屑?xì)胞毒性，一方面可直接抑制核糖核酸的合成，導(dǎo)致口腔黏膜上皮細(xì)胞增殖障礙；另一方面，抗腫瘤藥物可導(dǎo)致骨髓抑制，中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞減少，患者自身免疫力下降，潰瘍不易愈合，甚至繼發(fā)感染[14]。據(jù)報(bào)道，抗腫瘤藥物引起的口腔黏膜炎發(fā)生率為76%[15]。

本研究結(jié)果顯示，有吸煙史的患者重度RIOM發(fā)生率高，與既往研究結(jié)果一致[16-17]。煙草中的主要成分尼古丁、酚類、有機(jī)酸等可直接刺激口腔黏膜，導(dǎo)致口腔黏膜損傷。鞏亞軍等[18]研究發(fā)現(xiàn)尼古丁能夠通過促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化，進(jìn)而上調(diào)炎癥因子的表達(dá)和翻譯，加重炎癥反應(yīng)。此外，尼古丁還可收縮末梢血管，促進(jìn)血小板聚集，導(dǎo)致局部血液循環(huán)不暢，損傷口腔黏膜[19]。研究表明，吸煙者唾液中的表皮生長因子水平顯著低于非吸煙者，表皮生長因子與傷口愈合及損傷修復(fù)密切相關(guān)。提示對有吸煙史的患者，除戒煙外，還可通過含服康復(fù)新液、復(fù)方維生素B12溶液等促進(jìn)表皮修復(fù)的藥物及時(shí)進(jìn)行癥狀管理，促進(jìn)黏膜愈合，避免RIOM 惡化。

本研究顯示，營養(yǎng)狀態(tài)是RIOM 的影響因素，營養(yǎng)狀態(tài)欠佳（NRS2002≥3 分、重度營養(yǎng)不良）的患者RIOM 發(fā)生率高，而口服營養(yǎng)支持是RIOM 的保護(hù)因素，接受口服營養(yǎng)支持的患者RIOM 發(fā)生率較低。頭頸部腫瘤放療患者由于口腔黏膜炎、味覺改變、吞咽障礙等導(dǎo)致患者進(jìn)食減少、體質(zhì)量下降，營養(yǎng)不良發(fā)生率升高。據(jù)報(bào)道，鼻咽癌患者放療結(jié)束時(shí)營養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)73%，其中重度營養(yǎng)不良發(fā)生率達(dá)66%，因營養(yǎng)不良導(dǎo)致的2 級以上并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)41%，而營養(yǎng)不良又可導(dǎo)致感染和愈合障礙，進(jìn)一步加重口腔黏膜炎[20-21]。早期營養(yǎng)干預(yù)能有效降低RIOM 發(fā)生率[22]。Wei 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，放療開始時(shí)即給予腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)可有效降低重度RIOM 的發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示，在鼻咽癌患者放療期間，采用重組人IL-11霧化吸入的患者重度RIOM 發(fā)生率低于未使用患者。重組人IL-11 是一種促血小板生長因子，具有縮短細(xì)胞周期、促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板生成、調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞生長等生物學(xué)特性；同時(shí)，重組人IL-11 是一種多效的細(xì)胞因子，可抑制炎癥反應(yīng)、自身免疫，保護(hù)口腔黏膜，采取重組人IL-11 霧化能阻止RIOM 的持續(xù)惡化，緩解疼痛[24]。蔣潔等[25]研究顯示放療期間使用IL-11 聯(lián)合康復(fù)新液可明顯降低放射性口腔黏膜損害，減輕口腔疼痛，值得臨床推廣。本研究至放療結(jié)束，使用抗生素的患者重度RIOM 發(fā)生率為19.7%，未使用抗生素患者重度RIOM 發(fā)生率為80.3%，研究結(jié)果與徐芳等[13]一致。早期的炎癥反應(yīng)是引起RIOM 的影響因素之一，而放射治療可促進(jìn)炎癥因子表達(dá)，啟動炎癥反應(yīng)，造成疼痛及黏膜損傷；同時(shí)，由于口腔黏膜損傷，上皮屏障功能受損，可繼發(fā)感染加重RIOM?？股乜捎行б种蒲装Y反應(yīng)，減輕口腔黏膜炎癥狀[26]。早期應(yīng)用，可在口腔黏膜出現(xiàn)破損前殺死口腔內(nèi)細(xì)菌，避免繼發(fā)感染，在一定程度上降低重度RIOM 的發(fā)生，減輕患者痛苦[17]。

綜上，鼻咽癌放療患者均受到不同程度RIOM的困擾，盡管RIOM 的發(fā)生、發(fā)展與放射劑量的累積直接相關(guān)，但可通過對其他影響因素的控制，預(yù)防、延緩RIOM 的發(fā)生，防止其向重度RIOM 發(fā)展，減輕患者痛苦，改善患者的生活質(zhì)量。