乳腺癌患者葉酸、維生素B12、鐵蛋白水平變化及臨床意義*

張 欣,郭金艷,張曙紅,王 明,劉志敏,宋清坤

1.北京市平谷區(qū)中醫(yī)院檢驗(yàn)科,北京101200;2.北京世紀(jì)壇醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,北京100038

近年來(lái),乳腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì),我國(guó)每年約有27萬(wàn)女性被確診,其對(duì)女性生命健康產(chǎn)生極大威脅,而乳腺癌的早發(fā)現(xiàn)、早治療是改善其預(yù)后的重要因素[1-3]。B超、鉬靶攝片等影像學(xué)檢查廣泛應(yīng)用于乳腺癌診斷、治療效果評(píng)估,并在了解病因、確定治療方案方面具有積極意義[4-5]。但是各類影像學(xué)手段都存在一定局限性,如B超檢查的主觀性、鉬靶攝片檢測(cè)存在輻射和價(jià)格高等因素,限制了其在臨床的應(yīng)用。血清生物學(xué)指標(biāo)兼具取樣便捷、檢測(cè)快速、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì),在乳腺癌的診斷、化療效果評(píng)估中有重要的應(yīng)用價(jià)值。臨床報(bào)道顯示,葉酸(FA)、維生素B12(VitB12)、鐵蛋白(SF)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療效果評(píng)估有一定關(guān)聯(lián)[6-8]。本研究以乳腺癌患者為研究對(duì)象,分析血清FA、VitB12、SF水平變化及其聯(lián)合檢測(cè)對(duì)化療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年6月至2020年6月北京市平谷區(qū)中醫(yī)院收治的156例乳腺癌患者作為乳腺癌組。納入及排除標(biāo)準(zhǔn):術(shù)后經(jīng)組織病理學(xué)檢查或活檢穿刺明確診斷;在本院接受至少4個(gè)療程的化療;入組前未接受放射治療、化學(xué)治療等;排除合并其他原發(fā)性惡性腫瘤患者及嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者。另選取同期進(jìn)行體檢的133例乳腺良性腫塊女性作為對(duì)照組,均為首發(fā)病例,經(jīng)影像學(xué)診斷或組織活檢確診為良性腫瘤或囊腫;排除標(biāo)準(zhǔn)同乳腺癌組。乳腺癌組患者年齡33～69歲,平均(53.21±6.13)歲;體重指數(shù)(BMI)18～30 kg/m2,平均(23.77±2.93)kg/m2;腫瘤類型:浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌111例,導(dǎo)管原位例30例,導(dǎo)管內(nèi)癌9例,其他6例;TNM分期:Ⅱ期73例,Ⅲ期83例;轉(zhuǎn)移情況:淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移93例,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移63例。良性乳腺疾病組患者年齡37～68歲,平均(51.79±5.25)歲;BMI 18～28 kg/m2,平均(23.84±3.11)kg/m2;乳腺增生67例,乳腺纖維瘤66例。兩組患者一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 實(shí)驗(yàn)室檢查:分別采集對(duì)照組體檢時(shí)以及乳腺癌組化療前及化療后空腹靜脈血5 mL,離心分離血清,采用雅培i2000SR化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)兩組血清FA、VitB12、SF水平?；熜Чu(píng)估:化療結(jié)束后2周,按照實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[9]評(píng)價(jià)化療效果。完全緩解(CR):可見(jiàn)病變消失,掃描無(wú)異常,持續(xù)至少4周;部分緩解(PR):腫瘤最大直徑(LDs)和最大垂直直徑(LPDs)之積縮小≥50%;疾病穩(wěn)定(SD):腫瘤LDs與LPDs之積縮小<50%或增大<25%;疾病進(jìn)展(PD):一個(gè)或多個(gè)病灶的LDs與LPDs增加≥25%。將乳腺癌患者根據(jù)化療效果,分為病理緩解組(pCR組,CR+PR)和殘留癌組(RD組,SD+PD)。

1.3觀察指標(biāo) (1)兩組血清FA、VitB12、SF水平;(2)不同臨床特征的乳腺癌患者化療前血清FA、VitB12、SF水平;(3)不同化療效果的乳腺癌患者化療前血清FA、VitB12、SF水平;(4)化療前血清FA、VitB12、SF水平對(duì)乳腺癌化療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清FA、VitB12、SF水平比較 乳腺癌組化療前血清FA、VitB12水平低于對(duì)照組,血清SF水平高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。乳腺癌組化療后血清FA、VitB12水平高于化療前,血清SF水平低于化療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清FA、VitB12、SF水平比較

2.2不同臨床特征的乳腺癌患者血清FA、VitB12、SF水平比較 不同年齡、BMI的乳腺癌患者血清FA、VitB12、SF水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者血清FA、SF水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);不同TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者血清VitB12水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同臨床特征的乳腺癌患者血清FA、VitB12、SF水平比較

2.3不同化療效果的乳腺癌患者血清FA、VitB12、SF水平比較 pCR組乳腺癌血清FA、VitB12水平高于RD組,血清SF水平低于RD組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同化療效果的乳腺癌患者血清FA、VitB12、SF水平比較

2.4血清FA、VitB12、SF水平對(duì)乳腺癌化療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析顯示,血清FA、VitB12、SF水平聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)乳腺癌化療效果的曲線下面積(AUC)明顯高于單一檢測(cè)(P<0.001)。見(jiàn)表4。

表4 血清FA、VitB12、SF水平對(duì)乳腺癌化療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

隨著人們生活習(xí)慣和環(huán)境的改變,乳腺癌的發(fā)病率呈年輕化趨勢(shì),然而,即使在乳腺癌的早期,仍有10%的患者沒(méi)有完全治愈,嚴(yán)重影響患者的身心健康[10-11]。目前,手術(shù)治療是根治乳腺癌的主要方式,在手術(shù)前進(jìn)行輔助化療有助于中期乳腺癌患者降低TNM分期、減少手術(shù)創(chuàng)傷,總體有效率高于60%;臨床上,若乳腺癌患者術(shù)前未行化療,通常會(huì)建議患者術(shù)后增加輔助化療,鞏固療效。有報(bào)道顯示,加強(qiáng)乳腺癌患者化療效果預(yù)測(cè)及評(píng)估對(duì)改善患者預(yù)后、提升生存質(zhì)量有重要意義[12]。目前,病理組織檢查時(shí)評(píng)估乳腺癌患者化療效果、預(yù)后的主要方式,但屬于有創(chuàng)檢查,應(yīng)用受限。

本研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,乳腺癌組血清FA、VitB12水平降低,血清SF水平升高;乳腺癌組化療后血清FA、VitB12水平高于化療前,血清SF水平低于化療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);不同TNM分期、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者血清FA、SF水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示乳腺癌患者存在明顯血清FA、VitB12、SF水平異常,FA、VitB12、SF可能參與了乳腺癌發(fā)展過(guò)程。FA是一種主要存在于蔬果中的B族維生素,人體自身不能合成,FA缺乏往往會(huì)引起貧血、腦血管系統(tǒng)疾病[13-14]。既往研究指出,葉酸缺乏會(huì)影響核酸甲基化過(guò)程,破壞DNA完整性,以及增加尿嘧啶錯(cuò)插水平,降低特定基因的甲基化水平,抑制細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致癌變[15]。CHOUDHURY等[16]提出,乳腺癌患者血清FA表達(dá)異常,葉酸介導(dǎo)藥物在乳腺癌靶向治療中發(fā)揮重要作用。既往研究指出,VitB12是從肉類中的攝取的維生素,需要在胃腸道分泌物幫助下吸收,作為輔酶參與嘌呤和嘧啶的合成,VitB12水平失衡可能會(huì)影響核酸的代謝,導(dǎo)致DNA合成和修復(fù)的紊亂,參與癌變過(guò)程[17]。研究發(fā)現(xiàn),非糖尿病高危乳腺癌患者存在明顯血清VitB12水平異常,與病情嚴(yán)重程度、預(yù)后密切相關(guān)[18]。SF是調(diào)節(jié)腸黏膜鐵吸收的蛋白,腫瘤發(fā)生過(guò)程中鐵的利用率降低,同時(shí)部分腫瘤細(xì)胞成分變化,均會(huì)導(dǎo)致血清中SF水平升高[19]。

本研究還發(fā)現(xiàn),pCR組乳腺癌患者血清FA、VitB12均顯著高于RD組,血清SF水平低于RD組(P<0.05);ROC曲線分析顯示,血清FA、VitB12、SF水平檢測(cè)評(píng)價(jià)乳腺癌化療效果的AUC明顯高于單一檢測(cè)(P<0.001)。這提示血清FA、VitB12、SF水平變化還與乳腺癌患者化療效果密切相關(guān),聯(lián)合檢測(cè)時(shí)對(duì)化療效果預(yù)測(cè)價(jià)值較高。推測(cè)是因?yàn)?VitB12、FA水平降低可影響半胱氨酸的合成,誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞系增殖,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性降低。另外,在乳腺癌患者中,過(guò)量的鐵吸收導(dǎo)致血紅蛋白沉積,可引起多器官損傷,同時(shí),鐵參與腫瘤細(xì)胞的增殖,鐵和過(guò)氧化物導(dǎo)致DNA氧化損傷,其水平與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移都有一定相關(guān)性[20]。此外,SF水平變化還與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期相關(guān),這些都將對(duì)化療效果產(chǎn)生影響。

綜上所述,乳腺癌患者存在明顯血清FA、VitB12、SF水平異常,FA、SF水平變化與乳腺癌TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),FA、VitB12、SF聯(lián)合檢測(cè)對(duì)乳腺癌化療效果預(yù)測(cè)價(jià)值較高。本研究不足之處在于所選病例數(shù)較少,病例均來(lái)自同一醫(yī)院,地域代表性不夠,故今后仍需擴(kuò)大樣本量,進(jìn)行多中心、大樣本調(diào)查分析,進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果。