泉州地區(qū)奧密克戎毒株感染病例的臨床特征和帕昔洛韋的療效觀察

賴宇星, 蘇津自

自2019年以來,新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019, COVID-19)在全球范圍內(nèi)迅速傳播,成為21世紀(jì)人類健康的重大威脅之一。截至2022年4月中旬,全球累計COVID-19確診病例已超過5億例,累計死亡病例達618萬例,死亡率約為1.2%。從阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔到奧密克戎毒株,隨著新型冠狀病毒(novel coronavirus)的不斷變異,其傳染性和疫苗逃逸日趨嚴(yán)重。在患病率難以控制的情況下,研發(fā)能降低COVID-19死亡率的治療藥物成為當(dāng)前的研究熱點。

輝瑞公司近期研制出的新型口服抗病毒藥物帕昔洛韋(奈瑪特韋/利托那韋片)展現(xiàn)出不錯的前景。帕昔洛韋由150 mg奈瑪特韋(nirmatrelvir)和100 mg 利托那韋(ritonavir)組成。奈瑪特韋是嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)主要蛋白酶的肽模擬物抑制劑,而利托那韋是人類免疫缺陷病毒1型(human immuno-deficiency virus type 1, HIV-1)蛋白酶抑制劑和CYP3A抑制劑。帕昔洛韋在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ/Ⅲ期(evaluation of protease inhibition for COVID-19-high-risk patients, EPIC-HR)試驗[1]證明其有效性后,被英國、歐盟和美國等緊急授權(quán)并批準(zhǔn)用于治療COVID-19。

我國始終貫徹各項防疫、抗疫措施,堅持動態(tài)清零政策,且國外新型抗病毒藥物進口數(shù)量有限,因此,帕昔洛韋在我國感染病例臨床應(yīng)用的經(jīng)驗較少。2022年3月,福建省泉州市出現(xiàn)COVID-19疫情,筆者擬分析此次泉州地區(qū)疫情的基本情況及帕昔洛韋的小樣本臨床觀察結(jié)果。

1 對象與方法

1.1 對象 連續(xù)入選2022年3月27日—4月10日福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院城東院區(qū)治愈出院的809例COVID-19患者,所有患者的診斷和出院標(biāo)準(zhǔn)均符合我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[2]。因藥物數(shù)量限制,各病區(qū)在藥品到位后就近入組 1 例新入院的COVID-19患者,經(jīng)患者及家屬知情同意,22個病區(qū)共 22 例患者愿意接受帕昔洛韋治療(帕昔洛韋組),其中輕型11例、普通型9例、重型2例,男性、女性各11例。帕昔洛韋組根據(jù)患者腎功能情況,分別使用奈瑪特韋150 mg/利托那韋100 mg (30 mL/min ≤ eGFR < 60 mL/min)或奈瑪特韋300 mg/利托那韋100 mg (eGFR ≥ 60 mL/min),每12 h給藥 1 次,連續(xù)給藥5 d[1-2]。

各病區(qū)根據(jù)入選帕昔洛韋組患者的性別、疾病類型,匹配同性別、同疾病類型、相近時間入院的患者 2 例。因無剩余重型患者可匹配,故重癥監(jiān)護室匹配普通型患者作為重型患者的對照。治療上,除使用帕昔洛韋抗病毒外,其余均根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[2]進行對癥支持治療。

1.2 臨床 COVID-19分型標(biāo)準(zhǔn) (1)無癥狀型為SARS-CoV-2核酸檢測陽性,無明顯臨床癥狀;(2)輕型為具有發(fā)熱、干咳、乏力、鼻塞、流涕、咽痛、嗅覺味覺減退或喪失、結(jié)膜炎、肌痛和腹瀉等程度輕微的臨床癥狀,影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn);(3)普通型為具有上述臨床表現(xiàn),影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn);(4)重型為符合任意 1 條者:呼吸 ≥30 min-1、靜息狀態(tài)吸空氣時指氧飽和度 ≤93%、氧合指數(shù) ≤300 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)和肺部病灶24～48 h內(nèi)明顯進展 >50%;(5)危重型為出現(xiàn)呼吸衰竭、休克或其他器官功能衰竭[2]。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者的性別、年齡、住院時間、疫苗接種劑次、疾病分型、發(fā)熱情況和服藥后核酸轉(zhuǎn)陰時間等。收集帕昔洛韋組患者的一般情況及治療前、后的白細(xì)胞(white blood cell, WBC)、淋巴細(xì)胞(lymphocyte, LY)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、降鈣素原(procalcitonin, PCT)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6, IL-6)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase, ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase, AST)、血肌酐(creatinine, Cr)和D-二聚體(D-dimer, D-DI)?；颊哂盟幒蟮?、5、7和10天進行核酸檢測。

2 結(jié) 果

2.1 一般特征分析 809例中,男性377例(46.6%),女性432例(53.4%)。根據(jù)COVID-19分型:無癥狀型351例,輕型419例,普通型37例,重型/危重型2例?；颊咂骄≡簳r間為15.97 d。此次感染人群主要為酒吧、酒店和醫(yī)院等場所聚集性感染,醫(yī)務(wù)人員占4.7%?；A(chǔ)疾病以高血壓病(14.6%)和糖尿病(5.3%)為主,潛伏時間(4.31±1.38) d (1～24 d)。感染人群中疫苗接種劑次(0.95±0.39)次,接種3次疫苗的患者41例(5.1%),未接種疫苗的患者361例(44.6%)。

不同性別患者的年齡、住院時間比較,差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2 組男、女患者獨立樣本等級資料比較的Mann-Whitney秩和檢驗顯示,不同性別的疾病類型比較,差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表1)。

表1 不同性別COVID-19患者的一般資料比較

COVID-19患者年齡跨度較大,最小者為感染孕婦病房分娩的新生兒(出生后第 1 天即確診),最大者97歲。按年齡分為<18歲(182例)、18～60歲(518例)和>60歲(109例) 3 組。通過Kruskal-Wallis秩和檢驗可見,不同年齡段患者的疾病分型組成不同,差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。18～60歲組以輕型為主,青少年主要以無癥狀型和輕型為主,老年人主要以無癥狀型為主。不同年齡組住院時間比較,差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表2)。

表2 不同年齡段COVID-19患者的一般資料比較

不同疾病分型的住院時間比較,無癥狀型、輕型、普通型和重型/危重型患者的住院時間分別為(14.92±3.76)、(16.58±3.88)、(17.32±4.34)和(19.50±0.71) d,差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。疾病分型的嚴(yán)重程度與住院時間呈正相關(guān)(圖1)。

COVID-19:新型冠狀病毒感染。

2.2 帕昔洛韋治療COVID-19的結(jié)果 帕昔洛韋組有COVID-19重型/危重型高危因素{糖尿病、慢性肺病(包括哮喘)、慢性腎臟病、心血管疾病、免疫抑制疾病或免疫抑制治療、高血壓病、癌癥、超重[體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)>25 kg/m2]、年齡≥ 60歲、正在吸煙者}10例,其中6例合并高血壓病,3例合并糖尿病。8例服藥后出現(xiàn)不良反應(yīng),主訴口中有苦味,其中1例出現(xiàn)腹瀉,未見明顯不良反應(yīng)。帕昔洛韋組患者的年齡、住院時間、疫苗接種劑次、高危因素和發(fā)熱情況與對照組比較,差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);帕昔洛韋組核酸轉(zhuǎn)陰時間明顯縮短(P=0.036),其中COVID-19重型/危重型高危因素者差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),無高危因素者核酸轉(zhuǎn)陰時間有縮短趨勢(表3)。

表3 2組患者的一般資料比較

經(jīng)規(guī)范化帕昔洛韋治療后,22例患者均康復(fù)出院。檢驗資料配對t檢驗結(jié)果顯示,帕昔洛韋組患者治療前、后的WBC、CRP、PCT、IL-6、ALT、AST、Cr和D-DI 指標(biāo)比較,差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后LY明顯升高,差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001,表4)。而對照組治療前、后上述指標(biāo)比較,差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表5)。

表4 帕昔洛韋組患者治療前、后的檢驗資料比較

表5 對照組患者治療前、后的檢驗資料比較

3 討 論

SARS-CoV-2是指有包膜的球形病毒,主要通過呼吸道傳播,其嚴(yán)重程度從無癥狀或輕微的感冒樣癥狀到嚴(yán)重的呼吸或多器官衰竭,甚至死亡。隨著感染人數(shù)攀升,病毒的毒株也不斷發(fā)生變化。奧密克戎變異體于2021年11月在博茨瓦納首次發(fā)現(xiàn),已成為當(dāng)前主要的流行變異體。該變異體突變位點多,更易逃避疫苗及既往感染所產(chǎn)生的免疫力[3],從而具備更強的傳播能力,但其所致COVID-19患者的住院和死亡人數(shù)相對較低[4-6]。

此次福建省泉州市發(fā)生的疫情被證實為是以奧密克戎毒株為主的COVID-19,由酒吧流動人員為源頭,酒吧、酒店和醫(yī)院等場所聚集性感染,傳播迅速,感染人數(shù)短時間內(nèi)快速上升。感染人群以年輕人為主,基礎(chǔ)病患病率較低。因疫情發(fā)現(xiàn)較晚,初期醫(yī)務(wù)人員防護措施不到位,醫(yī)務(wù)人員感染比例較高。

本研究發(fā)現(xiàn),無癥狀型和輕型患者比例較高,各年齡段均普遍易感。在疾病特點上,不同的性別、年齡的患者在住院時間上差別無統(tǒng)計學(xué)意義。不同年齡段疾病分型組成不同,18～60歲組以輕型為主,青少年主要以無癥狀型和輕型為主;老年人主要以無癥狀型為主。不同疾病分型的患者在住院時間上比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義,從無癥狀型、輕型、普通型至重型/危重型,住院時間逐漸延長。截至2022年4月11日,筆者醫(yī)院 400 余人團隊撤離泉州第一醫(yī)院為止,無 COVID-19 患者死亡,亦無醫(yī)護人員感染,說明小范圍奧密克戎感染死亡率較低,同時也說明現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療防護可以有效預(yù)防醫(yī)源性感染發(fā)生。

雖然全球已有不少有效的COVID-19疫苗正以前所未有的速度得到開發(fā)和批準(zhǔn)使用[7-8],但疫苗接種率低、病毒變異快和疫苗耐藥等諸多因素限制了疫苗的防護效力,因此,研發(fā)出安全、有效的抗病毒藥物成為研究重點。帕昔洛韋是由奈瑪特韋片劑和利托那韋片劑組合包裝組成的復(fù)方制劑,其中奈瑪特韋被證實可以選擇性和可逆地抑制SARS-CoV-2中有著高度保守序列和結(jié)構(gòu)的主蛋白酶Mpro的活性[9-10],其通過CYP3A代謝的特性又可被CYP3A抑制劑利托那韋減緩,從而增加奈瑪特韋的全身暴露量并延長半衰期。因此,兩藥結(jié)合可能具有最大的治療效益[1,11]。

一項大型隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ/Ⅲ期EPIC-HR試驗(NCT04960202)[1],納入了2 246 例COVID-19患者[至少患有 1 種可能進展為重癥的高危因素,如合并糖尿病、慢性肺病(包括哮喘)、慢性腎臟病、心血管疾病、免疫抑制疾病或免疫抑制治療、高血壓病、癌癥、超重(BMI>25 kg/m2)、年齡≥ 60歲、正在吸煙者等],患病后28 d內(nèi)帕昔洛韋組較安慰劑組明顯降低了與 COVID-19相關(guān)的住院率和死亡率[(0.77%vs7.01%);95% CI為 9.04%～3.59%;P<0.001],對應(yīng)的相對風(fēng)險降低 89.10%,且 2 組的不良事件發(fā)生率相似,帕昔洛韋組無死亡病例。WEN等[12]的薈萃分析也顯示,當(dāng)前的molnupiravir、fluvoxamine和帕昔洛韋 3 種新型抗病毒藥與安慰劑比較,均能降低住院率和死亡率,且不增加不良事件的發(fā)生率。3 種藥物降低住院及死亡風(fēng)險達67%,其中帕昔洛韋降低風(fēng)險達89%,為三者最高。

基于此,2022年12月22日美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)[13]批準(zhǔn)了molnupiravir(>18歲)和帕昔洛韋(≥12歲,>40 kg) 2 種口服抗病毒藥物,用于有進展為重癥肺炎高危因素的輕、中度COVID-19 患者的門診治療。2021年12月31日英國[14]、2022年1月20日澳大利亞[15]、2022年1月28日歐盟[16]也相繼批準(zhǔn)了帕昔洛韋的臨床使用,用于治療不需要給氧且進展為重型肺炎風(fēng)險增加的COVID-19成年人。2022年 2月11日,我國藥監(jiān)局應(yīng)急附條件批準(zhǔn)了帕昔洛韋的進口注冊,并于《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第九版)》[2]首次將帕昔洛韋納入了診療方案。

此次泉州疫情中,帕昔洛韋首次在福建省COVID-19 患者中應(yīng)用。因藥物獲得困難,僅獲得22個療程的帕昔洛韋。帕昔洛韋組患者的年齡、住院時間、疫苗接種劑次、高危因素和發(fā)熱情況與對照組比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。服藥后患者核酸轉(zhuǎn)陰時間明顯縮短,提示帕昔洛韋可能有縮短病程的效果,其中有COVID-19重型/危重型高危因素者應(yīng)用帕昔洛韋效果更為明顯。由于受入選患者數(shù)量有限、重癥患者無可匹配患者、對照組非空白對照等因素影響,結(jié)果有待進一步驗證。目前全球帕昔洛韋供應(yīng)都非常短缺,在美國 1 個療程的費用就高達530美元(約合人民幣3 367元),預(yù)計在 2023年之前,不會向市場大量供應(yīng)[17]。

COVID-19患者服用帕昔洛韋前、后的WBC、CRP、PCT、IL-6、ALT、AST、Cr和D-DI等指標(biāo)差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),提示藥物未引起明顯肝腎功能異常和其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。8例患者服藥后出現(xiàn)輕微不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為口中有苦味,其中1例合并腹瀉,這結(jié)果與EPIC-HR試驗相比,味覺障礙發(fā)生率似乎更高[1]。本研究中,帕昔洛韋使用前、后LY明顯升高,提示帕昔洛韋可能通過增加LY數(shù)量,增強機體免疫反應(yīng),從而發(fā)揮縮短病程的作用,希望后續(xù)的數(shù)據(jù)和樣本能進一步對比和驗證。

正在進行的Ⅱ/Ⅲ期EPIC-HR試驗正繼續(xù)收集帕昔洛韋治療COVID-19的數(shù)據(jù),同時正擴展研究用于SARS-CoV-2的暴露后預(yù)防,在治療未住院的、有癥狀且進展為重癥風(fēng)險低的COVID-19成年患者的試驗也在進行中。隨著臨床試驗的進行,帕昔洛韋在治療及預(yù)防COVID-19的作用將得到進一步驗證。