獲得性血友病A 三例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陸小云（Lu Xiaoyun），崔中水（Cui Zhongshui），張子彥（Zhang Ziyan），徐瑞琴（Xu Ruiqin）

菏澤市中醫(yī)醫(yī)院 菏澤市血友病治療中心 山東省中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，菏澤 27400

獲得性血友病A（acquired hemophilia A，AHA）是一種罕見的自身免疫性出血性疾病，其主要表現(xiàn)為患者在無出血病史的情況下出現(xiàn)異常自發(fā)性出血。 AHA 主要因單獨的活化部分凝血活酶時間（APTT）延長而被發(fā)現(xiàn)，通過檢查FⅧ水平降低和FⅧ抑制物的存在而確診。 這種疾病男女發(fā)病比例相同，最常見于老年人（60 ～80 歲）和圍產(chǎn)期／產(chǎn)后婦女，兒童中少見［1］。 AHA 由體內(nèi)產(chǎn)生抗因子Ⅷ（FⅧ）的自身抗體引起。 AHA 的治療重點是控制和預(yù)防出血。 盡管研究發(fā)現(xiàn)不論是一線藥物類固醇激素單用或聯(lián)合環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗均有較高的緩解率，但是都會因為相關(guān)感染等導(dǎo)致較高的死亡率，因此受到臨床的重視。 現(xiàn)急需進(jìn)一步提高對獲得性血友病的認(rèn)知和診療水平。 由于該病發(fā)病率低且無個人出血史及家族史，臨床上雖不難與其他出血性疾病相鑒別，但極易發(fā)生延遲診斷和漏診。 本文報告3 例獲得性血友病A 并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以進(jìn)一步加深臨床對該病的認(rèn)識。

三例患者均來自菏澤市中醫(yī)醫(yī)院，本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：KY20221102），并均取得患者本人及家屬的知情同意并簽字授權(quán)。

1 典型病例

例1，女，32 歲，85 kg，因“腹痛伴惡心、嘔吐3天”入院，既往體健。 查血常規(guī)：WBC 5．9×109／L，Hb 130 g／L，PLT 298×109／L。 凝血系列：APTT?S 116．7 s，APTT?R 4．01。 免疫全項：ANA 強(qiáng)陽性，IgG 25．3 g／L，抗β2 糖蛋白1 抗體、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物結(jié)果陰性。 復(fù)查凝血功能：APTT?S 66．5 s，VWF：Ag 177．4%，外送標(biāo)本（山東省血友病診療中心）FⅧ0．5%，F(xiàn)Ⅸ54．3%，F(xiàn)Ⅺ93．9%，F(xiàn)Ⅻ24．1%，F(xiàn)Ⅷ抑制物滴度89．6 BU／mL。 血漿糾正試驗，即刻及2 h 后不能糾正。 初步診斷：1．獲得性血友病A；2．系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 給予甲強(qiáng)龍80 mg 口服及環(huán)磷酰胺200 mg 隔日一次，一個月后復(fù)查FⅧ0．2%，F(xiàn)Ⅷ抑制物滴度390 BU／mL，遂開始地塞米松加利妥昔單抗700 mg 每周一次共1 次，一周后復(fù)查FⅧ0．35%，F(xiàn)Ⅷ抑制物滴度524．8 BU／mL，凝血五項：APTT 82．4 s，HGB 77．00 g／L，抗核抗體十項陰性。給予人凝血酶原復(fù)合物輸注改善凝血功能止血。 診療期間患者合并肺部感染，結(jié)合患者既往免疫抑制劑治療史，給予廣譜抗生素頭孢哌酮舒巴坦抗感染?；颊叻尾扛腥緷u好轉(zhuǎn)。 2 周后再次給予輸注利妥昔單抗700 mg 聯(lián)合地塞米松40 mg 輸液治療每周一次共三次，復(fù)查結(jié)果較前無明顯改善，F(xiàn)Ⅷ0．9%，F(xiàn)Ⅷ抑制物滴度＞390 BU／mL。 隨后改用二線方案硼替佐米2．5 mg 聯(lián)合地塞米松40 mg 輸液治療，治療期間患者FⅧ活性及抑制物的變化情況見圖1，后患者好轉(zhuǎn)測FⅧ抑制物小于0．6 BU／mL，F(xiàn)Ⅷ活性達(dá)50%以上。 約一周后患者FⅧ抑制物檢測不到，隨訪至今患者病情穩(wěn)定且檢查結(jié)果正常。

圖1 三例患者治療過程中抑制物滴度變化

例2，女，67 歲，45 kg，主訴因“周身多發(fā)瘀斑2天”入住我院心內(nèi)科，后因發(fā)現(xiàn)凝血功能APTT 延長轉(zhuǎn)入我科。 既往風(fēng)心病30 余年，口服華法林20 余年，后因2021 年7 月咳血將華法林停用，乳腺癌術(shù)后多年，復(fù)查結(jié)果未見異常。 心臟單腔起搏器植入術(shù)2 年。 入院后凝血五項：APTT 82 s，余各項正常。查FⅧ0．8%，F(xiàn)Ⅷ抑制物滴度24 BU／mL，入院初步診斷獲得性血友病A。 止血治療給予輸注人凝血酶原復(fù)合物，2021 年10 月19 日起給予甲強(qiáng)龍40 mg 每天一次，聯(lián)合環(huán)磷酰胺200 mg 隔日一次清除抑制物，4 周后復(fù)查FⅧ0．3%，F(xiàn)Ⅷ抑制物滴度220 BU／mL，考慮藥物治療無效，建議加給予利妥昔單抗注射液，患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕。 2021 年11 月26 日給予免疫抑制劑環(huán)孢素治療，一次50 mg，12 h 一次，口服。2022 年1 月11 日FⅧ85%，F(xiàn)Ⅷ抑制物滴度0．4 BU／mL，見圖1。 患者治療期間因合并嚴(yán)重感染、呼吸衰竭、急性心衰致死。

例3，女，43 歲，60 kg，因主訴“反復(fù)皮膚瘀斑半年”入院。 既往體健，查血常規(guī)：白細(xì)胞7．06×109／L，中性粒細(xì)胞計數(shù)4．40×109／L，紅細(xì)胞3．08×1012／L，血紅蛋白75 g／L，平均紅細(xì)胞體積76．3 fL，血小板297×109／L。 凝血五項：APTT 100．40 s，凝血酶時間13．5 s，D?D 1．83 mg／L，PT 10．4 s，F(xiàn)g 3．02 g／L，PT 活動度100．18%，INR 0．95。 正常血漿糾正試驗即刻及2 h 不能糾正，凝血因子檢測：F Ⅷ1．5%，F(xiàn) Ⅸ50．9%。 2022 年05 月06 日于山東省血友病診療中心查FⅧ3．2%，F(xiàn)Ⅷ抑制物滴度32．3 BU／mL。 給予行全身CT 檢查及腫瘤標(biāo)記物、風(fēng)濕免疫等檢查未見異常。 入院診斷：獲得性血友病A。 2022 年05月09 日始給予甲強(qiáng)龍50 mg 每日一次聯(lián)合環(huán)磷酰胺200 mg 每日一次，2022 年6 月20 日復(fù)查正常見圖1。 隨訪至今正常。

2 討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

既往無家族或個人出血史、原因不明的患者自發(fā)性出血都應(yīng)懷疑獲得性血友?。ˋH），值得注意的是50%的獲得性血友病患者無法確定病因（特發(fā)性發(fā)病），其余20%以上的患者可見于惡性腫瘤，16．7%伴自身免疫系統(tǒng)疾病，如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡［2］、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、干燥綜合征、巨大細(xì)胞動脈炎、肺出血腎炎綜合征、肌無力等，此外還有藥物所致AHA，如青霉素、磺胺類、苯妥英、干擾素、抗TNF?α（阿達(dá)木單抗）［3］、程序性細(xì)胞死亡配體（PD?L1）阻斷劑阿替利珠單抗［4］，皮膚病所致，如天皰瘡［5］等。 北京協(xié)和醫(yī)院王書杰報道1例患者，輸注銀杏達(dá)莫注射液5 d 后出現(xiàn)血尿和APTT 延長，最終診斷為AHA［6］。 懷孕或產(chǎn)后的AH罕見（在獲得性血友病中約2%～10%），被認(rèn)為是自限性疾病，可自行消失［7］。

FⅧ作為FⅨ的輔助因子，將FⅩ轉(zhuǎn)化為FⅩa，從而導(dǎo)致在活化的血小板表面產(chǎn)生凝血酶。 人凝血因子Ⅷ是一個330 kDa 的前體蛋白。 蛋白水解過程將FⅧ的結(jié)構(gòu)域從A1?a1?A2?a2?B?a3?A3?C1?C2 轉(zhuǎn)化為重鏈和輕鏈的異質(zhì)二聚體。 大多數(shù)獲得性FⅧ抑制物與A2、A3 或C2 結(jié)構(gòu)域結(jié)合。 A2 和A3結(jié)構(gòu)域分別負(fù)責(zé)FⅧ與FⅨa 和FⅩ的結(jié)合，C2 結(jié)構(gòu)域則參與FⅧ和von Willebrand 因子結(jié)合。 獲得性血友病患者產(chǎn)生的自身抗體既不沉淀也不固定補(bǔ)體，屬于IgG 類（主要是IgG1 和IgG4，占90%以上）［8］，也可見于IgG 其他亞類及IgM 和IgA。 AHA產(chǎn)生的抗FⅧ自身抗體屬于二級動力學(xué)代謝，與FⅧ結(jié)構(gòu)域的結(jié)合具有時間和溫度依賴性，故患者在正血漿混合試驗2 h 不能糾正，而且不會導(dǎo)致FⅧ在體外完全失活，因此測量FⅧ活性在控制出血方面幾乎沒有臨床效益， 而在先天性血友?。╤emophilia A，HA）中FⅧ因子活性被用來判斷疾病的嚴(yán)重程度。AHA 中的自身抗體和先天性血友病中的同種異體抗體不同，同種異體抗體可以完全消除因子活性，呈一級動力學(xué)，而自身抗體導(dǎo)致因子活性顯著降低。

凝血功能檢查發(fā)現(xiàn)AHA 多數(shù)伴APTT 單獨延長。 AHA 患者出現(xiàn)APTT 單獨延長首先需要排除藥物因素的影響，如肝素等，然后進(jìn)行2 h 正漿糾正試驗。 對于APTT 校正的樣品，應(yīng)懷疑存在因子缺陷，并進(jìn)行內(nèi)源性途徑凝血因子含量檢測分析如FⅧ、FⅨ、FⅪ和FⅫ活性評估。 對于APTT 不糾正的樣品，應(yīng)進(jìn)行狼瘡抗凝物檢測，如果陰性，應(yīng)進(jìn)行FⅧ抑制物的特異性檢測。 抑制物可以通過貝塞斯達(dá)測定理想的熱失活。 檢測前必須排除干擾物質(zhì)（如肝素、達(dá)比加群）和狼瘡抗凝物，并根據(jù)正常血漿糾正實驗初步判斷抑制物存在情況，由于AHA 和狼瘡抗凝物屬于自身免疫性疾病，兩者可同時存在，因此，在新近出現(xiàn)長時間APTT 延長和出血表現(xiàn)的患者中鑒定狼瘡抗凝劑并不能完全排除FⅧ獲得性抑制物的存在［9］。

AHA 的主要治療策略分為三個方面：第一，止血治療；第二，使用免疫抑制劑消除抑制物；第三，如有相關(guān)疾病應(yīng)積極治療。 國際共識AHA 指南于2009 年首次公布，并在2020 年更新［10］，我國的診療指南在2021 年制定［11］。 專家建議治療方法應(yīng)個性化，部分患者可自發(fā)緩解，尤其是低滴度抑制劑患者更易自發(fā)緩解。

止血治療使用替代療法作為一線止血劑。 重組豬FⅧ（rpFⅧ）Obizur?用于治療成人獲得性血友病A 的出血發(fā)作，它作為凝血級聯(lián)中FⅨa 的輔因子，與鈣和磷脂一起導(dǎo)致FⅩ活化，從而促成血栓的形成，可用于相關(guān)心血管疾病患者，與rFⅦa 相比，使用Obizur 患者血栓發(fā)生率更少，因此當(dāng)患者出現(xiàn)危及生命／肢體的出血時Obizur 療效更好［12］。 但該藥在我國尚未上市，且未列入AHA 診治指南。 埃米西單抗是一種雙特異性、人源化重組抗體，旨在模擬FⅧ的輔因子功能，它由兩個單特異性抗原結(jié)合臂組成，分別識別激活的FⅨ和FⅩ，將它們置于適當(dāng)?shù)奈恢靡灾С諪Ⅹ的激活。 埃米西單抗被批準(zhǔn)用于預(yù)防HA 和伴抑制劑（HA?I）的HA 出血，每隔1 至4 周皮下注射一次，這比傳統(tǒng)的靜脈內(nèi)凝血因子替代更方便，可以在門診患者中使用。 但是目前該藥僅有少數(shù)病例報告，其療效及安全性仍需進(jìn)一步驗證［13］。 旁路劑是繞過后天缺陷因素的濃縮物，具有約90%的有效率［14?16］。 “旁路途徑”藥物包括基因重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）及凝血酶原復(fù)合物濃縮物（PCC）。 rFⅦa 與血栓形成傾向有關(guān)，有報道表明在接受旁路藥物治療的患者中有7%發(fā)生血栓形成相關(guān)事件，但在大多數(shù)情況下，患者出血嚴(yán)重程度超過了血栓形成的危險［17］。 活化凝血酶原復(fù)合物濃縮物（aPCC 或FEIBA?）含有因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（維生素K 依賴因子）。 由于旁路藥物可能與動脈和血栓事件風(fēng)險相關(guān)，預(yù)防性使用旁路藥物目前仍存在爭議［18］。 當(dāng)抑制劑滴度非常低（即＜5 BU）且沒有旁路藥物時，提高FⅧ水平是合適的策略，包括重組和血漿衍生的F Ⅷ濃縮物和去氨加壓素（DDAVP1?去氨?8?D?精氨酸加壓素）。 去氨加壓素以0．3 μg／kg 的劑量靜脈注射，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放FⅧ，但在老年人中應(yīng)避免使用，因為去氨加壓素存在液體超載和嚴(yán)重低鈉血癥導(dǎo)致心力衰竭的風(fēng)險?？估w溶劑包括氨基己酸和氨甲環(huán)酸，它們也可以用作治療黏膜出血的輔助劑，但在將氨甲環(huán)酸與旁路劑聯(lián)合使用時應(yīng)謹(jǐn)慎可能增加血栓的發(fā)生率。

清除抑制物是指從確診AHA 開始使用免疫抑制劑，一線常使用糖皮質(zhì)激素。 傳統(tǒng)觀點認(rèn)為單用糖皮質(zhì)激素3～4 周若無反應(yīng)，可聯(lián)用環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗治療，有效率達(dá)90%以上。 盡管聯(lián)合使用有效率較高，但也伴隨著較高感染相關(guān)的死亡率，特別是對老年患者。 據(jù)報道，根據(jù)AHA 預(yù)后分層發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Ⅷ因子活性小于1 或者抑制物滴度大于20 BU／mL為獨立預(yù)后不良因素，一線方案應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗。 如果一線治療3～5 周后沒有反應(yīng)，應(yīng)考慮二線治療。

本研究納入了三例病例。 第一例病人為育齡期女性，有系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史，伴有單純APTT 延長，37 ℃孵育2 h 后仍不能糾正，且狼瘡抗凝物陰性，診斷明確。 患者一線治療方案無效，給予二線方案硼替佐米治療后抑制物滴度逐漸下降，F(xiàn)Ⅷ活性逐漸恢復(fù)至50%，雖然治療時間較長，但最終患者獲得了完全緩解，目前隨訪仍正常。 據(jù)文獻(xiàn)報道難治性AHA 患者對硼替佐米有反應(yīng)［19?20］，故對于難治性AHA 患者提供了臨床實踐的證據(jù)。 第二例病人為老年女性，結(jié)合相關(guān)檢查及臨床表現(xiàn)明確AHA診斷，既往有惡性實體腫瘤史，病情穩(wěn)定，心臟單腔起搏器植入術(shù)2 年，華法林抗凝中發(fā)現(xiàn)皮膚瘀斑，查凝血分析發(fā)現(xiàn)單獨的APTT 延長。 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)表明50%的AHA 沒有病因，但可由惡性腫瘤或者藥物等引起，通過該患者我們發(fā)現(xiàn)雖然該患者既往有惡性腫瘤乳腺癌，通過影像學(xué)及抽血化驗結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。 文獻(xiàn)報道某些藥物可引起AHA，如青霉素、磺胺類、苯妥英、干擾素、阿達(dá)木單抗、阿替利珠單抗等［21］。 該患者發(fā)病前一直口服華法林，雖然未發(fā)現(xiàn)華法林單獨引起AHA 的報道，但是有一例患者在肝素抗凝過渡華法林過程中發(fā)生AHA，且共存狼瘡抗凝物。 患者既往有心臟單腔起搏器植入術(shù)，其中剪切應(yīng)力增加可導(dǎo)致血管性血友病因子的破壞即獲得性血管性血友病綜合征（AVWS），但剪切應(yīng)力增加的心血管疾病一般因子活性不低，除非vWF 減低，結(jié)合該患者FⅧ活性下降及抑制物滴度升高等暫不考慮。 該患者的FⅧ活性下降及抑制物滴度升高考慮預(yù)后不良，給予一線藥物糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，效果差，故給予更換二線藥物環(huán)孢素，效果可。 盡管患者5 周后獲得部分緩解，但最終患者死于感染及心衰。 第三例病人給予一線的診療方案取得了較好的預(yù)后，隨訪至今病情仍穩(wěn)定。

由此可知患者預(yù)后因素及治療方案需要進(jìn)一步臨床實踐和研究，以進(jìn)行個體化治療。 來自GTH?AH 01／2010 研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)FⅧ的活性＜1 IU／dL、抑制物滴度≥20 BU／mL 以及出現(xiàn)自身抗體IgA 為患者預(yù)后不良因素［22?23］。 但是免疫抑制治療相關(guān)的死亡仍然影響著臨床預(yù)后，特別是對老年患者。鑒于AHA 的預(yù)后多變，開展旨在建立臨床上有效的緩解預(yù)測指標(biāo)的研究迫在眉睫，最好是在應(yīng)用統(tǒng)一方案治療的大量的患者群體中進(jìn)行。 根據(jù)不同的患者發(fā)病人群，如老年人體質(zhì)差，應(yīng)用免疫抑制劑后感染相關(guān)死亡率較高，期待臨床有針對性的指南幫助明確預(yù)防感染的判斷指標(biāo)及應(yīng)用抗生素的時機(jī)。

作者貢獻(xiàn)聲明陸小云負(fù)責(zé)采集、整理數(shù)據(jù)、撰寫及修改論文；崔中水負(fù)責(zé)整理數(shù)據(jù)、患者隨訪；張子彥、徐瑞琴負(fù)責(zé)指導(dǎo)及審核論文

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突