獲得性凝血因子ⅩⅢ缺乏伴靜脈血栓病例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳惠娟（Chen Huijuan），繆穎潔（Miao Yingjie），周怡芳（Zhou Yifang），曹陽(yáng)（Cao Yang），顧偉英（Gu Weiying），謝曉寶（Xie Xiaobao），賀白（He Bai）

常州市第一人民醫(yī)院血液科，常州 213003；

凝血因子ⅩⅢ（coagulation factor ⅩⅢ，F(xiàn)ⅩⅢ）是凝血瀑布反應(yīng)中最后兩個(gè)凝血因子之一，為構(gòu)成穩(wěn)定的纖維蛋白凝塊所必需，故又稱(chēng)為纖維蛋白穩(wěn)定因子，為正常凝血所必需的血漿蛋白酶。 FⅩⅢ缺乏癥分為遺傳性FⅩⅢ缺乏癥和獲得性FⅩⅢ缺乏癥［1］。 遺傳性FⅩⅢ缺乏癥是一種罕見(jiàn)常染色體隱性遺傳病，人群發(fā)病率1／200 萬(wàn)，以嚴(yán)重出血傾向、傷口愈合障礙為特征，出血發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度與殘留FⅩⅢ活性相關(guān)［2］。 獲得性FⅩⅢ缺乏癥罕見(jiàn)，可發(fā)生于消耗過(guò)多、合成減少或免疫抑制介導(dǎo)，且多見(jiàn)于老年群體，臨床出血癥狀重，可出現(xiàn)反復(fù)自發(fā)性出血，治療困難，死亡率接近50%［1，3］。 本文報(bào)道1 例獲得性FⅩⅢ缺乏癥伴深靜脈血栓形成患者。 該病例診斷過(guò)程曲折，經(jīng)用免疫抑制劑治療病情好轉(zhuǎn)。本報(bào)道主要基于病例特點(diǎn)進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在為臨床出凝血障礙疾病診治提供臨床診療思路。

1 病例資料

病例：患者，男，74 歲。 2022 年6 月9 日因“左下肢腫脹疼痛3 天”收住血管外科，后因“左下肢腫脹疼痛半月余，感覺(jué)減退半天”于6 月24 日轉(zhuǎn)至ICU。 既往有“高血壓”病史10 年余，口服“苯磺酸氨氯地平片5 mg／日”，血壓控制可；2021 年5 月行結(jié)腸息肉摘除術(shù)，術(shù)后無(wú)活動(dòng)性出血。

初次起?。夯颊?022 年6 月6 日在家中不慎碰撞到左小腿，擠壓右上肢軟組織，逐漸開(kāi)始出現(xiàn)左小腿及右上肢均勻性腫脹疼痛，進(jìn)行性加重伴左腿內(nèi)側(cè)及右上肢皮膚青紫，6 月9 日收住血管外科，查左下肢動(dòng)靜脈血管彩超：左側(cè)下肢腘靜脈、脛后靜脈血栓形成，左側(cè)下肢大隱靜脈血流通暢，左側(cè)下肢動(dòng)脈血流通暢（圖1A）。 左大腿＋左小腿MRI 平掃：左大腿、左小腿肌間隙內(nèi)血腫伴周?chē)浗M織水腫，左側(cè)股骨上段骨髓內(nèi)異常信號(hào)（圖1B?D）。 期間監(jiān)測(cè)患者Hgb 進(jìn)行性下降（最低60 g／L），凝血四項(xiàng)無(wú)異常，診斷“下肢血腫（左）、下肢深靜脈血栓形成（左）、貧血、高血壓”，考慮患者DVT 為血腫壓迫、局部血流淤滯所致可能，予臥床休息、抬高患肢、抗凝、消腫、輸注RBC 糾正貧血等對(duì)癥支持治療。 經(jīng)治療后患者貧血糾正，監(jiān)測(cè)Hgb 無(wú)進(jìn)行性下降，于6 月22 日帶藥（利伐沙班）出院。

圖1 初次發(fā)病時(shí)影像檢查結(jié)果

再次發(fā)?。? 月23 日上午患者左膝關(guān)節(jié)以下感覺(jué)減退，至急診就診，查血常規(guī)：WBC 計(jì)數(shù)23．62×109／L，RBC 計(jì)數(shù)2．38×1012／L，Hgb 72 g／L，PLT 488×109／L，NE 90．20%；凝血功能：PT 15．2 s，APTT 30．3 s，F(xiàn)IB 濃度5．13 g／L，D?D 1．96 mg／L；急診生化：高敏肌鈣蛋白Ⅰ0．071 8 ng／mL，肌紅蛋白＞4 126．0 ng／mL，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）125．0 U／L，肌酐167．4 μmol／L，K＋6．58 mmol／L，Na＋112．2 mmol／L；下肢動(dòng)靜脈彩超：左側(cè)大腿、小腿多發(fā)血腫，左側(cè)下肢深、淺靜脈血流通暢，左側(cè)下肢動(dòng)脈血流通暢，以“下肢血腫”收住ICU。 入院查體：中度貧血貌，左下肢及腰背部大片青紫，左側(cè)上下肢腫脹，左小腿局部紅、皮溫高，左膝以下感覺(jué)減退，四肢圍度：左大腿圍55 cm，右大腿圍49 cm，左小腿圍37．5 cm，右小腿圍34 cm；左上臂圍37 cm，右上臂圍29 cm，左前臂圍28．5 cm，右前臂圍25 cm。 入院診斷考慮“下肢血腫（左側(cè)）、上肢腫脹（左側(cè)）、軟組織感染、腎功能不全、電解質(zhì)代謝紊亂、中度貧血、高血壓”。 予以重癥監(jiān)護(hù)、鼻導(dǎo)管吸氧（3 L／min）、停用利伐沙班、糾正貧血、改善凝血功能、抗感染、CRRT 腎臟替代、護(hù)胃、糾正電解質(zhì)代謝紊亂、堿化尿液、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥支持治療。

明確病因：經(jīng)積極搶救，患者生命體征平穩(wěn)，但患者多處新出現(xiàn)自發(fā)性血腫（四肢、腰背部，深靜脈置管處），四肢圍差無(wú)改善，復(fù)查血管彩超及CT 示多處血腫（圖2），肝酶及膽紅素升高（谷丙轉(zhuǎn)氨酶76．0 U／L，AST 94．4 U／L，總膽紅素84．1 μmol／L，直接膽紅素56．1 μmol／L，間接膽紅素28．0 μmol／L），住院期間每日輸注RBC 2 U，Hgb 上升不明顯。 患者出血原因不明，遂提請(qǐng)全院會(huì)診，對(duì)常見(jiàn)的急性出血性凝血功能障礙的病因逐一排查，考慮凝血因子異常的出血性疾病可能。 進(jìn)一步完善檢查，血管性血友病因子抗原（vWF：Ag）、血管性血友病因子活性（vWF：A）、因子Ⅷ促凝活性（Ⅷ：C）、凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、Ⅴ、Ⅺ、Ⅱ活性位于正常范圍之內(nèi)。 尿素溶解法定性檢測(cè)FⅩⅢ活性（送檢蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院）結(jié)果：患者的尿素溶解時(shí)間小于30 min，而正常對(duì)照及患者家系成員24 h 不溶解，提示患者血漿FⅩⅢ的活性缺乏，尿素溶解試驗(yàn)陽(yáng)性［4］。 綜合病史特點(diǎn)，根據(jù)ISTH／SSC 標(biāo)準(zhǔn)2015 診斷考慮為“獲得性凝血因子ⅩⅢ缺乏［5］，靜脈血栓形成、軟組織感染、腎功能不全、肝功能不全、電解質(zhì)紊亂、中度貧血、高血壓”。

圖2 病情進(jìn)展時(shí)影像檢查結(jié)果

對(duì)因治療：7 月5 日轉(zhuǎn)入血液科，予甲基強(qiáng)的松龍1 mg·kg－1·d－1，每周減半量；靜脈丙球400 mg·kg－1·d－1，共5 d 沖擊，隨后每周一次維持；CD20 單抗100 mg，每周一次，連續(xù)用藥4 周，清除B 淋巴細(xì)胞、積極抗感染；同時(shí)輔以保肝、補(bǔ)充造血原料、止血、成分輸血等對(duì)癥治療。 患者病情好轉(zhuǎn)，左下肢、左上肢血腫逐漸吸收，8 月3 日復(fù)查下肢靜脈彩超示雙側(cè)下肢DVT，予低分子肝素治療，8 月16 日予出院口服強(qiáng)的松10 mg／d，利伐沙班10 mg／d 維持治療，門(mén)診隨訪復(fù)診，患者血腫逐漸吸收消散。10 月9 日復(fù)查尿素溶解法定性檢測(cè)FⅩⅢ活性：尿素溶解時(shí)間為8 h。

2 討論

凝血因子ⅩⅢ／13（FⅩⅢ）是一種谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶，是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中最后兩個(gè)因子之一，具有獨(dú)特的化學(xué)性質(zhì)和生理功能。 FⅩⅢ復(fù)合物是由兩個(gè)催化A 亞基（FⅩⅢA）和兩個(gè)非催化B 亞基（FⅩⅢB）形成的異四聚體。 它通過(guò)交聯(lián)纖維蛋白單體，提供凝塊穩(wěn)定性和對(duì)纖維蛋白溶解的抵抗力，使血塊更加致密和堅(jiān)硬，并最終有助于止血和傷口愈合。 它在血小板依賴(lài)性凝塊收縮、傷口愈合、組織修復(fù)、懷孕，甚至骨代謝中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用［6?7］。

FⅩⅢ缺乏癥的臨床特點(diǎn)是自發(fā)性出血，或外科手術(shù)或侵入性操作后延遲出血，這是因?yàn)樽畛跣纬傻哪ㄗ訖C(jī)械性強(qiáng)度弱且不穩(wěn)定。 患者可發(fā)生自發(fā)性的巨大血腫或顱內(nèi)出血。 大多數(shù)凝血因子ⅩⅢ缺乏癥患者年齡超過(guò)50 歲，且出血導(dǎo)致死亡的情況并不少見(jiàn)［1，8?10］。

本例患者反復(fù)自發(fā)性血腫形成，血小板計(jì)數(shù)及常規(guī)凝血檢查無(wú)明顯異常，但血腫無(wú)改善，經(jīng)血管外科、ICU、血液科等多個(gè)學(xué)科聯(lián)合會(huì)診，對(duì)急性出血性凝血功能障礙的常見(jiàn)病因逐一排查，如血小板減少、口服抗凝藥物、遺傳性或獲得性凝血因子缺乏、DIC 以及急性中毒、膿毒血癥及肝功能損害等導(dǎo)致的凝血功能障礙等。 考慮患者起病前無(wú)服藥病史，停用抗凝藥物仍有進(jìn)行性出血，肝臟合成功能無(wú)異常，輔助檢查無(wú)自身免疫性疾病及腫瘤，實(shí)驗(yàn)室檢查尚未達(dá)到DIC 及膿毒血癥相關(guān)凝血功能障礙（SIC）診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終考慮為凝血因子異常的出血性疾病可能，進(jìn)一步檢測(cè)“血友病全套”及“凝血因子全套”，但結(jié)果均在正常范圍。 但患者反復(fù)血腫而常規(guī)凝血指標(biāo)無(wú)異常，引起血液科醫(yī)生關(guān)注，對(duì)由抗凝血因子自身抗體引起的罕見(jiàn)獲得性出血疾病，多伴有常規(guī)凝血功能檢查異常，但抗凝血因子ⅩⅢ抗體引起者除外［11］，無(wú)論是遺傳性還是獲得性FⅩⅢ缺乏癥。由于許多醫(yī)院的“凝血因子全套”檢測(cè)不包括FⅩⅢ，因此FⅩⅢ缺乏癥常常被漏診和誤診［12?13］。 最終本例患者通過(guò)尿素溶解法檢測(cè)FⅩⅢ活性降低得以確診獲得性FⅩⅢ缺乏癥。 尿素溶解實(shí)驗(yàn)是目前臨床上檢測(cè)FⅩⅢ缺乏的初篩實(shí)驗(yàn)，是一種定性的方法［4］。 該方法對(duì)血漿中低于5 U／dL 的FⅩⅢ敏感，而正常樣本的中位FⅩⅢ水平高于100 U／dL，故只能用于嚴(yán)重FⅩⅢ缺乏癥的診斷，其結(jié)果陽(yáng)性強(qiáng)烈提示FⅩⅢ缺乏，但陰性并不能排除FⅩⅢ缺乏的可能性［14?15］。 有條件應(yīng)進(jìn)行血漿FⅩⅢ活性定量檢測(cè)，在診斷和監(jiān)測(cè)治療效果中具有重要意義。

獲得性FⅩⅢ缺乏原因不明，可能由于自身免疫性疾病中系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等產(chǎn)生針對(duì)FⅩⅢA 或FⅩⅢB 抗體［5］，或者實(shí)體腫瘤，淋巴增殖性疾病［16］，骨髓增殖性腫瘤，或者某些藥物導(dǎo)致了FⅩⅢ活性下降或功能抑制［12，17］，有部分FⅩⅢ抑制物在正常人體內(nèi)自發(fā)產(chǎn)生［8］，罕見(jiàn)報(bào)道接種新冠疫苗出現(xiàn)抗FⅩⅢ抗體［18?19］。 此外，1%的遺傳性FⅩⅢ缺乏患者在接受FⅩⅢ濃縮物替代治療后可產(chǎn)生FⅩⅢ抑制物［9］。

繼發(fā)于抗FⅩⅢ抗體的自身免疫獲得性因子ⅩⅢ缺乏癥（AH13）是一種嚴(yán)重的出血性疾病，主要發(fā)生于老年人。 自身免疫性獲得性FⅩⅢ缺乏癥發(fā)病率極低，迄今為止，全世界發(fā)病大約100 多例，而超過(guò)60 例患者在日本確診［20］。 AH13 難以診斷，因?yàn)槌Ｒ?guī)凝血試驗(yàn)無(wú)法檢測(cè)到異常［11，13，21］。 明確病因的最重要的檢查是FⅩⅢ抗體檢測(cè)。 血液科醫(yī)生推測(cè)本例患者為免疫性獲得性FⅩⅢ缺乏癥，且免疫抑制治療有效，尿素溶解糾正試驗(yàn)陽(yáng)性可提示患者體內(nèi)存在FⅩⅢ抑制物，明確由于抑制物所致的獲得性FⅩⅢ缺乏癥。 但由于檢測(cè)條件限制，未進(jìn)一步行尿素溶解糾正試驗(yàn)和抗FⅩⅢ因子抗體亞型檢測(cè)，無(wú)法明確，這也是本研究的不足之處。 該患者仍需考慮FⅩⅢ活性下降或功能抑制所致獲得性FⅩⅢ缺乏，如實(shí)體腫瘤、DIC 和肝硬化等，此類(lèi)患者FⅩⅢ缺乏多為輕度，出血癥狀一般較輕，控制原發(fā)病后出血癥狀可緩解，尿素溶解糾正試驗(yàn)可被正常混合血漿糾正［12，17］，患者臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查暫無(wú)依據(jù)。

FⅩⅢ在凝血過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，F(xiàn)ⅩⅢ缺乏癥往往不易形成血栓，且有自發(fā)性出血傾向。 本例患者高齡，治療期間長(zhǎng)期臥床，為血栓形成的危險(xiǎn)因素，考慮患者深靜脈血栓形成的主要原因?yàn)殚L(zhǎng)期的巨大血腫壓迫狀態(tài)下局部血流淤滯所致。 國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道FⅩⅢ缺乏癥伴DVT 的患者可在較短的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)良好的靜脈再通，這可能是因?yàn)樵谌狈ⅩⅢ的情況下產(chǎn)生的血栓不穩(wěn)定，容易發(fā)生纖維蛋白溶解，通過(guò)減輕血腫壓迫有利于DVT 的緩解［19］。

關(guān)于獲得性FⅩⅢ缺乏癥治療原則：包括停用可疑藥物，原發(fā)病的治療，血漿置換，應(yīng)用免疫抑制劑、丙種球蛋白、血漿冷沉淀物、新鮮血漿及因子ⅩⅢ濃縮劑［22?23］、利妥昔單抗等，目的在于降低抑制物濃度，提高FⅩⅢ活性，控制出血癥狀，均可獲得止血效果。 但因很多治療均為個(gè)案報(bào)告，故療效并不確切。由于目前國(guó)內(nèi)FⅩⅢ濃縮物不可及，我們采取補(bǔ)充新鮮冰凍血漿替代治療，并予以糖皮質(zhì)激素免疫抑制治療，靜脈丙種球蛋白封閉抗體，CD20 單抗清除B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，患者血腫逐漸吸收好轉(zhuǎn)，復(fù)查尿素溶解時(shí)間較前延長(zhǎng)，但仍為陽(yáng)性。 文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)過(guò)治療有效的患者中，大部分患者FⅩⅢ活性有所提升，但未達(dá)正常水平［19，24?26］。 本例患者治療后血腫吸收，考慮免疫治療有效，出院后繼續(xù)采取低劑量糖皮質(zhì)激素維持治療，自出院以來(lái)，一直沒(méi)有出血癥狀。

國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道獲得性FⅩⅢ缺乏治療過(guò)程中顱內(nèi)出血死亡的病例［8，13］，提醒臨床醫(yī)師，對(duì)不明原因的嚴(yán)重出血，且出現(xiàn)嚴(yán)重的全身癥狀，而常規(guī)凝血功能檢查無(wú)異常的患者，應(yīng)考慮獲得性FⅩⅢ缺乏，盡早完善相應(yīng)的檢查并積極治療，以免貽誤病情，增加患者的痛苦，甚至威脅到生命。

作者貢獻(xiàn)聲明陳惠娟負(fù)責(zé)文章撰寫(xiě)；賀白負(fù)責(zé)指導(dǎo)研究；顧偉英負(fù)責(zé)論文校稿；繆穎潔負(fù)責(zé)插圖處理；周怡芳負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料搜集；謝曉寶負(fù)責(zé)患者病例總結(jié)；曹陽(yáng)負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料篩選

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突