急性缺血性腦卒中患者抗血小板藥物反應(yīng)性與血小板參數(shù)及凝血功能的關(guān)系

張建東 武湘云 任慧玲 吳華 徐玉珠 何興娟

急性腦梗死主要是由腦動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂引起血管內(nèi)皮損傷、 血小板活化聚集, 引起局部腦組織血液灌注障礙, 導(dǎo)致局部神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧性壞死, 出現(xiàn)一系列神經(jīng)癥狀的疾病[1]。臨床研究指出在急性腦梗死的治療中快速改善缺血狀態(tài)并恢復(fù)血液灌注是關(guān)鍵, 抗血小板治療被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)是治療急性腦梗死的最有效策略之一[2]。阿司匹林和氯吡格雷是常用的抗血小板藥物,能有效抑制血小板聚集, 降低腦梗死程度, 預(yù)防病情進(jìn)展[3]。近年來(lái)圍繞阿司匹林和氯吡格雷抵抗的研究層出不窮,尤其是關(guān)于藥物吸收、生物代謝、受體結(jié)合環(huán)節(jié)相關(guān)功能蛋白編碼基因的多態(tài)性是研究的熱點(diǎn)[4-7]。然而患者對(duì)阿司匹林和氯吡格雷的反應(yīng)有很大的個(gè)體差異, 藥物抵抗患者的抗血小板效果就會(huì)大打折扣,血栓并發(fā)癥的概率也要超過(guò)常人[8]。研究表明,口服雙聯(lián)抗血小板藥物可減少患者再缺血事件的發(fā)生[9]。本研究分析本院應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療藥物對(duì)腦卒中患者凝血功能及血小板參數(shù)的影響,為抗血小板藥物的應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院收治的214例急性缺血性卒中患者。其中男121例,女93例;年齡45～82歲,平均(63.12±15.38)歲,均為首次發(fā)病。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn), 患者及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn);②發(fā)病急性期(7 d)內(nèi);③≥18周歲。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①心源性腦卒中、其他病因型腦卒中以及不明原因?qū)е碌哪X卒中等;②癌癥、血液病、胃潰瘍及十二指腸潰瘍患者;③合并嚴(yán)重心、肺、腎、肝臟系統(tǒng)疾病的患者;④血小板計(jì)數(shù)<100×109/L,HCT<35%。

1.3 方法 2組均予以阿司匹林片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司),口服, 100 mg,1次/d; 氯吡格雷片(賽諾菲制藥有限公司)口服,75 mg,1次/d。2組患者均連續(xù)治療 14 d。測(cè)定血小板功能。根據(jù)抗血小板抵抗將其分為阿司匹林抵抗組, 氯吡格雷抵抗組,阿司匹林與氯吡格雷抵抗組,阿司匹林與氯吡格雷敏感組。

1.4 觀察指標(biāo) 取患者空腹靜脈血3 ml,注入含檸檬酸鈉的采血管,混勻,4 000 r/min離心,5 min分離血漿。 經(jīng)ACL-TOP-700型全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間 (PT)、 活化部分凝血酶原時(shí)間 (APTT) 、 纖維蛋白原 (FIB)、D-二聚體(D-D)、凝血酶時(shí)間(TT)。取EDTA-K抗凝的全血,經(jīng)希森美康XN-100測(cè)定血血小板數(shù)量(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)、血小板壓積(P-CT)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件,正態(tài)分布計(jì)量采用t檢驗(yàn),偏態(tài)分布采用中位數(shù)(四分位間距)表示,采用方差分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗血小板藥物治療前后患者凝血指標(biāo)的變化 治療后患者組的PT、APTT、TT均較治療前延長(zhǎng),FIB、 D-D 較治療前降低 (P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 患者用藥前后凝血指標(biāo)比較 n=214,

2.2 藥物敏感和抵抗的患者凝血指標(biāo)的變化 阿司匹林敏感組與抵抗組FIB比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) 。氯吡格雷敏感組TT與抵抗組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 藥物敏感和抵抗患者凝血指標(biāo)的比較

2.3 抗血小板藥物治療前后患者血小板參數(shù)的變化 治療后患者組的PDW較治療前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前后PLT,MPV和P-CT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。見(jiàn)表3。

表3 患者用藥前后血小板參數(shù)比較

2.4 藥物敏感和抵抗的患者血小板參數(shù)變化 阿司匹林敏感組與抵抗組各指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。氯吡格雷敏感組PDW與抵抗組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。見(jiàn)表4。

表4 藥物敏感和抵抗患者血小板參數(shù)的比較

2.5 藥物反應(yīng)性與凝血指標(biāo)、血小板參數(shù)的相關(guān)性分析 TT和PDW與氯吡格雷的反應(yīng)性相關(guān),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 藥物反應(yīng)性與凝血指標(biāo)、血小板參數(shù)的相關(guān)性 M(IQR)

3 討論

研究表明, 血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化是急性腦梗死的病理基礎(chǔ)[10], 而血小板聚集在血栓形成以及動(dòng)脈粥樣硬化中均起到重要作用[11, 12]。因此抗血小板治療成為急性腦梗死患者治療的重要措施之一[13]。

阿司匹林是環(huán)氧合酶抑制劑, 能減少血栓素A2的合成來(lái)起到抗血小板聚集的效果[13]; 但是由于阿司匹林應(yīng)用中在降低血栓素A2水平的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致前列環(huán)素生成減少[14], 因此抵消了部分抗血小板聚集效果。另外, 阿司匹林的抗血小板聚集效果存在個(gè)體差異性, 部分患者療效不滿意[15]。氯吡格雷,經(jīng)肝臟代謝之后,選擇性、不可逆的與血小板膜上的P2Y12受體結(jié)合[16],從而抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證實(shí)了氯吡格雷的安全性和有效性[17, 18]。然而,部分患者在接受氯吡格雷治療期間仍有心腦血管血栓事件發(fā)生[19]。如何推進(jìn)個(gè)體化抗血小板治療已成為臨床關(guān)注焦點(diǎn)。

腦梗死的發(fā)病進(jìn)展與動(dòng)脈粥樣硬化、 血液黏度有關(guān), 其中血液黏附提高會(huì)加速血小板的聚集, 促進(jìn)血栓的形成[20]。提示阿司匹林和氯吡格雷能促進(jìn)患者凝血功能改善,改善局部微循環(huán),從而抑制血栓的形成。本研究結(jié)果提示抗血小板藥物治療能抑制血小板的聚集, 降低血小板活化程度, 抑制血栓的形成, 從而達(dá)到治療目的。進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)氯吡格雷敏感組患者的TT和PDW與抵抗組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,然后通過(guò)相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)指標(biāo)與氯吡格雷的反應(yīng)相關(guān)。

阿司匹林抗血小板的機(jī)制主要是通過(guò)抑制花生四烯酸、環(huán)氧化酶,從而阻斷血栓素A2的合成,發(fā)揮抗血小板的作用。氯吡格雷主要是作用血小板的P2Y12受體,選擇性地抑制ADP與血受體結(jié)合,從而抑制血小板聚集。研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷可抑制凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物的產(chǎn)生。凝血共同途徑從因子X(jué)被激活至纖維蛋白形成。凝血酶形成后可正反饋刺激血小板收縮蛋白引起血塊退縮,并促使血小板發(fā)生聚集和釋放反應(yīng)。氯吡格雷作用后抑制血小板聚集,減弱凝血酶對(duì)血小板的正反饋調(diào)節(jié)作用,致使凝血酶活性相應(yīng)降低,具體作用機(jī)制需要深入研究。

綜上所述, 阿司匹林和氯吡格雷, 能改善凝血功能, 降低血小板活化程度, 有助于促進(jìn)患者神經(jīng)功能改善,藥物敏感和抵抗的患者凝血指標(biāo)和血小板參數(shù)也隨之變化,TT和PDW與氯吡格雷的反應(yīng)相關(guān),可作為監(jiān)測(cè)藥物反應(yīng)的輔助指標(biāo)。