PD-1/PD-L1抑制劑治療肌層浸潤性膀胱癌的研究進(jìn)展

葉為　臧晉

[ 關(guān)鍵詞] 膀胱癌；肌層浸潤；細(xì)胞程序性死亡分子通路；聯(lián)合治療

[ 中圖分類號] R737.14 [ 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [ 文章編號] 2095-0616（2023）08-0055-04

膀胱癌（bladder cancer）是一種惡性程度較高的腫瘤，侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高[1-2]。每年全球新增確診病例約500 000 例[3]，是十大最常見的惡性腫瘤之一。盡管早期膀胱癌可通過經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）及膀胱內(nèi)藥物灌注得以康復(fù)，但25% 左右的患者在確診時(shí)腫瘤已經(jīng)侵犯肌層，而在肌層浸潤性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer，MIBC）患者中，又有近50% 的患者在行膀胱根治性切除術(shù)后病情依舊進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性膀胱癌。自20 世紀(jì)80 年代起，以順鉑為基礎(chǔ)的化療藥物被普遍用于無法做根治性手術(shù)的晚期膀胱癌的醫(yī)治[4]，特別是紫杉醇聯(lián)合順鉑加吉西他濱的三聯(lián)方案（Cisplatin+Gemcitabine，GC），逐漸成為了一線選擇。然而，對肝腎功能不良的患者而言，鉑類藥物的副作用往往難以耐受。近年來，多種不受患者腎功能限制的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）逐漸被用于進(jìn)展期及轉(zhuǎn)移性膀胱癌的二線甚至一線治療，特別是細(xì)胞程序性死亡分子1（programmed cell deathprotein-1，PD-1）/ 細(xì)胞程序性死亡分子配體-1（programmed cell death molecule ligand-1，PDL1）抑制劑，被國內(nèi)外相關(guān)研究證實(shí)了其安全性和有效性[5-6]。

1 PD-1/PD-L1通路與腫瘤的免疫逃逸

PD-1 又稱CD279 和PDCD1，是一種存在于CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞和單核細(xì)胞膜上的抑制性受體，其主要配體為PD-L1 和PD-L2，PD-L1 往往在腫瘤細(xì)胞特別是高突變負(fù)荷的腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)[7]，如黑色素瘤（melanoma）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）及膀胱癌等；PD-L2 則大多表達(dá)于樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面。PD-1/PD-L1通路的生理意義在于防止免疫過度造成的一系列損害，而在腫瘤免疫的過程中，該通路卻是腫瘤免疫逃逸的重要機(jī)制之一。在腫瘤微環(huán)境（tumormicroenvironment，TME）中，腫瘤相關(guān)CD8+T 細(xì)胞以TCR 識(shí)別腫瘤表面的MHC Ⅰ類分子，并釋放干擾素（IFN-γ），通過JAK1/2 等通路殺傷腫瘤細(xì)胞[8]，但這一進(jìn)程會(huì)刺激腫瘤細(xì)胞膜表面的PD-L1 表達(dá)上調(diào)并與T 細(xì)胞表面的PD-1 結(jié)合，從而激活PTEN 并抑制下游的PI3K/AKT 信號傳導(dǎo)通路來下調(diào)T 細(xì)胞存活基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡[9]，最終造成腫瘤免疫逃逸[7-10]。而PD-1/PD-L1 抑制劑的藥理基礎(chǔ)便是通過藥物與相應(yīng)配體（PD-1 或PD-L1）的結(jié)合阻斷這一通路的激活，從而終止負(fù)性調(diào)控信號，使CD8+T 細(xì)胞保持活性，持續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞。該類藥物中，帕博利珠單抗和阿替利珠單抗在膀胱癌的單藥治療中初步結(jié)果良好，目前正逐漸被批準(zhǔn)用于不適合鉑類化療患者的一線治療。

2 PD-1/PD-L1抑制劑的局限性

盡管PD-1/PD-L1 抑制劑展現(xiàn)了良好的治療前景，但接受單藥治療的腫瘤患者總體客觀緩解率（ORR）僅有10% ～ 40%，甚至可能導(dǎo)致癌癥快速進(jìn)展，稱為高進(jìn)行性疾?。℉PD）[10]。此外，也有相當(dāng)多的患者在初次應(yīng)用PD-1/PD-L1 抑制劑后出現(xiàn)了耐藥性，導(dǎo)致治療無反應(yīng)，其原因主要在于腫瘤的先天性和獲得性抵抗。

2.1 腫瘤的先天性抵抗

膀胱癌是一種高突變腫瘤，其中EGFR、ALK突變者對PD-1 治療無反應(yīng)，干擾素受體突變者則表現(xiàn)為JAK1/2 通路受阻，趨化因子產(chǎn)生減少，相應(yīng)的T 細(xì)胞募集也減少，削弱了腫瘤免疫[11]。

大量的臨床研究表明[7，12-13]，各種因素導(dǎo)致的T 細(xì)胞不可逆耗竭同樣是腫瘤耐藥機(jī)制之一。在腫瘤免疫的過程中，T 細(xì)胞長期暴露于大量炎癥因子浸潤的TME 中，這些因子在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移的過程中起著重要作用，特別是其中的干擾素和腫瘤壞死因子（TNF）在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)促進(jìn)PD-L1 的上調(diào)，產(chǎn)生免疫抑制作用。另外，各種因素誘導(dǎo)生成的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）、骨髓來源的抑制性細(xì)胞（MDSC）以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）等抑制細(xì)胞均可通過募集抑制因子（如VEGF、TOX 等）加速T 細(xì)胞耗竭。

部分膀胱癌細(xì)胞中，其位于MHC Ⅰ上的B2M發(fā)生突變[7]，導(dǎo)致MHC 折疊并運(yùn)送到細(xì)胞表面的過程出現(xiàn)阻礙[14]，從而無法誘導(dǎo)腫瘤免疫，這也可能是MIBC 的先天性耐藥機(jī)制之一。

2.2 腫瘤的獲得性抵抗

應(yīng)用PD-1/PD-L1 抑制劑初次治療時(shí)，藥物在誘導(dǎo)T 細(xì)胞活化殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也在誘導(dǎo)腫瘤亞克隆免疫編輯。在選擇壓力之下，對某類藥物耐受的腫瘤細(xì)胞幸存并持續(xù)生長，而這些腫瘤細(xì)胞往往缺乏免疫治療所必需的抗原表位，從而逃過免疫監(jiān)視。

腫瘤與免疫細(xì)胞共同作用的補(bǔ)償抑制信號（compensatory inhibitory signaling） 同樣會(huì)造成MIBC 的獲得性耐藥，PD-1/PD-L1 抑制劑僅阻斷了許多免疫檢查點(diǎn)之一，腫瘤細(xì)胞依然可以產(chǎn)生其他不依賴PD-1/PD-L1 的抑制受體，如TIM3、CD73等，誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡。

3 PD-1/PD-L1抑制劑與其他治療方案的聯(lián)合應(yīng)用

針對單用PD-1/PD-L1 抑制劑存在的問題，目前主流的解決方案是將該藥物與其他治療方案聯(lián)合使用[15]：①與放化療聯(lián)用，利用放化療破壞腫瘤細(xì)胞，促使大量腫瘤抗原被提呈，增加TME募集T 細(xì)胞的能力；②與其他免疫抑制劑，特別是細(xì)胞毒性T 細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）抑制劑聯(lián)用，通過作用于不同的靶點(diǎn)，改善TME，從而增強(qiáng)藥物的殺腫瘤效應(yīng)；③與抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）聯(lián)用，同樣能通過增強(qiáng)抗原提呈作用促進(jìn)T 細(xì)胞活化。

3.1 免疫聯(lián)合傳統(tǒng)化療

傳統(tǒng)的放化療亦可用于協(xié)同免疫治療。一項(xiàng)回顧性分析[16] 選擇了14 例接受免疫治療的轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者作為研究對象，其治療方案均為靜注PD-1 抑制劑（信迪利單抗200 mg、特瑞普利單抗240 mg、替雷利珠單抗200 mg）每3 周1 次，聯(lián)合GC 方案或在順鉑不耐受時(shí)聯(lián)合吉西他濱+ 卡鉑或白蛋白紫杉醇+ 卡鉑，分析其客觀緩解率、無進(jìn)展生存期及不良反應(yīng)。最終結(jié)果顯示：14 例患者中位年齡為64（46.0 ～ 82.0）歲，客觀緩解率為57.14%（8/14），疾病控制率為92.86%（13/14）。這一研究結(jié)論提示，化療聯(lián)合PD-1 抑制劑治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌有較高的緩解率，且不良反應(yīng)大多可耐受，為臨床抉擇提供參考[16]。

3.2 免疫聯(lián)合免疫治療

PD-1/PD-L1 藥物聯(lián)合CTLA-4 抑制劑[12] 也是一種可行的選擇，CTLA-4 在活化T 細(xì)胞的蛋白受體中廣泛表達(dá)，并可以通過PI3K 途徑抑制PD-1通路，臨床上常用的CTLA-4 抑制劑有伊匹單抗（Ipilimumab）和替西木單抗（Tremlimumab）等。DANUBE 是一項(xiàng)隨機(jī)對照的三期臨床試驗(yàn)[17]，其研究對象為未經(jīng)治療的局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，2015 年11 月24 日至2017 年3 月21 日，研究者將1032 例患者隨機(jī)分為三組，分別接受Durvalumab、Durvalumab+Tremelimumab 及化療。治療劑量均為臨床二期推薦劑量（RP2D）。截至2020 年1 月27 日，Durvalumab+Tremelimumab 組的中位總生存期為15.1 個(gè)月，而化療組為12.1 個(gè)月。Durvalumab+Tremelimumab 組有5% 患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，化療組則有60% 患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少。該研究結(jié)果表明，Durvalumab+Tremelimumab 聯(lián)合用藥相對于常規(guī)化療可顯著降低中性粒細(xì)胞減少這一最常見免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率（5% vs. 60%），但其作為一線療法時(shí)，仍需進(jìn)一步測試以確定患者是否真正從免疫治療中受益。

3.3 抗體藥物偶聯(lián)物聯(lián)合鉑類及免疫治療

恩諾單抗（Enfortumab vedotin，EV）[18] 是首個(gè)被FDA 批準(zhǔn)用于尿路上皮癌患者的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）[19]，其靶點(diǎn)Nectin-4 在尿路上皮癌中高度表達(dá)，因此EV 可用于局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的治療[20]。

EV-201 試驗(yàn)是一項(xiàng)全球性單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)[21]，主要研究EV 在既往應(yīng)用過順鉑化療或PD-1/PD-L1 治療患者中的療效及安全性，該試驗(yàn)選擇125 例轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，給予EV 治療，中位隨訪時(shí)間10.2 個(gè)月。最終結(jié)果顯示：客觀緩解率為44%（95%CI：35.1% ～ 53.2%），且無論患者對于PD-1/PD-L1 治療反應(yīng)如何，在應(yīng)用EV 后均取得相似的有效率。最常見的與治療相關(guān)的不良事件是乏力（50%）、任何周圍神經(jīng)病變（50%）、脫發(fā)（49%）、皮疹（48%）、食欲下降（44%）和姿勢障礙（40%）。必須指出的是，相對于單用ICI 類藥物，聯(lián)合用藥可能導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的發(fā)生率增加[22]。irAEs 具有發(fā)生時(shí)機(jī)隨機(jī)、目標(biāo)器官廣泛、嚴(yán)重程度不一等多種特點(diǎn)，除了在護(hù)理過程中的早發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用糖皮質(zhì)激素干預(yù)外，根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整藥物的用法用量更是一種從源頭上減少irAEs 發(fā)生率的有效方式[23]，但由于目前相關(guān)方面的試驗(yàn)開展較少，尚需更多的國內(nèi)外臨床研究支持。

4 結(jié)語

綜上所述，目前限制PD-1/PD-L1 抑制劑進(jìn)一步在MIBC 中應(yīng)用的主要原因在于單用有效率低[24]；因此聯(lián)合治療是PD-1/PD-L1 藥物應(yīng)用的主流趨勢[13]，特別是聯(lián)用EV 等抗體藥物偶聯(lián)物。然而聯(lián)合用藥會(huì)增加irAEs 的發(fā)生率，其高昂的費(fèi)用也決定了在一段時(shí)期內(nèi)，該藥物相對于傳統(tǒng)化療缺乏足夠的成本經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢[25]。2020 年12 月，國家醫(yī)保局經(jīng)過一系列談判，將卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗共4 種PD-1/PD-L1 抑制劑納入醫(yī)保乙類藥物，總體治療費(fèi)用將降至原先的33%。這一結(jié)果給許多患者帶來了福音，預(yù)示著PD-1/PD-L1 藥物有望成為MIBC 未來治療方案的主要選擇之一。