在圍手術(shù)期如何用好精神疾病治療藥物這把“雙刃劍”

作者：馬旭東，高延慶，蘇文斌,謝菡

單位：1 中國藥科大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；2 中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 210009；3 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京 210008

精神疾病距離我們的生活并不遙遠(yuǎn)，在世界范圍內(nèi)精神疾病的患病率不斷增長，每5人中就有1人受其困擾［1］。由于作用于神經(jīng)系統(tǒng)，精神疾病治療藥物藥效強(qiáng)、不良反應(yīng)多，其中很多藥物與圍手術(shù)期使用的麻醉劑和其他藥物之間存在不同程度的相互作用［2］。因此，在圍手術(shù)期熟悉精神疾病治療藥物及其潛在藥物相互作用和不良反應(yīng)十分重要。

■ 抗焦慮藥物

：苯二氮類藥物作用于γ氨基丁酸受體，其與部分靜脈麻醉藥物作用于相同的靶點(diǎn)。因此，當(dāng)圍手術(shù)期阿片類藥物與其他靜脈用麻醉藥物一同使用時(shí)，苯二氮類藥物可能會增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的風(fēng)險(xiǎn)［3］。所以對于有過長期使用苯二氮類藥物史的患者，在術(shù)前使用苯二氮類藥物應(yīng)減少揮發(fā)性麻醉藥物的用量，通常需要增加吸入式麻醉藥物的濃度。

■ 心境障礙治療藥物

抗抑郁藥：目前臨床上常用的抗抑郁藥主要有以下5種：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）、5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotoninnorepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）、三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCAs）、單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）和非典型抗抑郁藥，這幾種藥物在圍手術(shù)期的安全性方面存在一些不同。

（1）SSRIs：由于SSRIs具有良好的有效性和安全性，目前已成為治療抑郁癥的首選藥物。除了帕羅西汀以外，SSRIs類藥物對神經(jīng)遞質(zhì)和受體的影響較小，因此該類藥物很少引起鎮(zhèn)靜作用，也不會影響神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能。

在圍手術(shù)期，SSRIs與其他具有5-羥色胺效應(yīng)的藥物（包括某些阿片類）聯(lián)用，有出現(xiàn)5-羥色胺綜合征（serotonin syndrome，SS）的風(fēng)險(xiǎn)［4-7］。SS是一種嚴(yán)重的高代謝反應(yīng)，由于脊髓和腦干中5-羥色胺水平的過高積累引起，其典型癥狀包括自主神經(jīng)失調(diào)、神經(jīng)肌肉活動(dòng)亢進(jìn)以及精神狀態(tài)變化，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致昏迷或死亡［2］。因此，為了降低SS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，服用SSRIs的患者在圍手術(shù)期要避免使用具有5-羥色胺能的阿片類藥物（如美沙酮、哌替啶和曲馬多），并考慮使用不增強(qiáng)5-羥色胺活性的嗎啡衍生物（如氫嗎啡酮、可待因、羥考酮和丁丙諾啡）作為替代藥物［5］。

在圍手術(shù)期突然停止服用SSRIs會出現(xiàn)停藥綜合征［8］，這種綜合征的主要癥狀包括嚴(yán)重的抑郁癥狀和身體不適，如腹痛、惡心、腹瀉，同時(shí)伴隨頭痛、失眠、易怒和焦慮。為了減輕這些癥狀，停用SSRIs時(shí)應(yīng)逐漸減少藥物劑量［8］。

對于正在使用SSRIs的患者，圍手術(shù)期的出血風(fēng)險(xiǎn)也值得關(guān)注。SSRIs的5-羥色胺效應(yīng)抑制了血小板聚集，尤其是在與非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs）一同使用時(shí)，會顯著增加圍手術(shù)期出血的危險(xiǎn)［9］。因此，在接受高出血風(fēng)險(xiǎn)的外科手術(shù)（如神經(jīng)外科和骨科手術(shù)）或正在接受抗凝治療的患者，應(yīng)在手術(shù)前數(shù)周逐漸減少SSRI的劑量，或考慮選擇其他類型的抗抑郁藥物。

SSRI抑制肝細(xì)胞色素P450（cytchrome P450，CYP）同工酶，影響體內(nèi)通過CYP代謝的其他藥物水平。例如CYP2D6作用是將羥考酮轉(zhuǎn)化為羥嗎啡酮；將可待因轉(zhuǎn)化為嗎啡；將氫可酮轉(zhuǎn)化為氫嗎啡酮［2，10］。當(dāng)在圍手術(shù)期選擇這些阿片類藥物與SSRI聯(lián)合使用時(shí)，其代謝過程會受到干擾，進(jìn)而影響圍手術(shù)期的疼痛控制效果。因此，對于正在服用SSRIs的患者，應(yīng)考慮選擇無需代謝轉(zhuǎn)化即可產(chǎn)生療效的阿片類藥物，如嗎啡、氫嗎啡酮或芬太尼，以用于圍手術(shù)期的鎮(zhèn)痛治療。

綜上所述，除了需要避免SSRI與其他5-羥色胺能藥物聯(lián)用外，SSRIs在圍手術(shù)期的使用相對安全，因此通常建議繼續(xù)使用。

（2）SNRIs：美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)4種SNRIs類藥物治療抑郁癥，包括度洛西汀、地文拉法辛、米那普侖和文拉法辛。SNRIs在與其他具有5-羥色胺效應(yīng)的藥物聯(lián)用時(shí)，可能導(dǎo)致SS，同時(shí)與具有抗凝血或抗血小板作用的藥物聯(lián)用也可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

度洛西汀是一種CYP2D6抑制劑，可增加通過該途徑代謝的藥物（如異丙嗪、丙氯哌嗪、曲馬多和他噴他多）的潛在毒性。而文拉法辛與延長QT間期的藥物（如昂丹司瓊）聯(lián)用，可能增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。相較于度洛西汀和文拉法辛，地文拉法辛和米那普侖的藥物相互作用較少。

在圍手術(shù)期突然停止使用SNRIs會增加停藥綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，在圍手術(shù)期如需停用SNRIs，應(yīng)逐步減少使用劑量［11］。

（3）TCAs：TCAs在圍手術(shù)期存在明顯的藥物相互作用。使用TCAs的患者在圍手術(shù)期服用直接擬交感神經(jīng)藥物（如腎上腺素）和間接擬交感神經(jīng)藥物（如麻黃堿）時(shí)，可能引發(fā)高血壓和心律失常。此外，服用TCAs的患者在圍手術(shù)期應(yīng)謹(jǐn)慎使用擬交感神經(jīng)麻醉藥（如氯胺酮）或迷走神經(jīng)阻滯藥（如泮庫溴銨）。揮發(fā)性麻醉藥（特別是氟烷）可導(dǎo)致服用TCAs的患者發(fā)生室性心律失常。此外，TCAs與中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的抗膽堿藥物（如阿托品）聯(lián)用，可能會增加術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn)。需要注意的是，所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（如巴比妥類藥物、苯二氮類藥物和阿片類藥物）與TCAs聯(lián)用后，可能會增強(qiáng)藥效。長期使用TCAs治療也可能降低機(jī)體兒茶酚胺儲備，導(dǎo)致患者在圍手術(shù)期出現(xiàn)低血壓。

盡管TCAs在圍手術(shù)期存在嚴(yán)重的藥物相互作用，但考慮到停用TCAs會出現(xiàn)比較嚴(yán)重的停藥癥狀［12］，因此TCAs一般在圍手術(shù)期繼續(xù)使用。

（4）MAOIs：MAOIs是早期用于治療抑郁癥的藥物之一，但由于其不良反應(yīng)多、藥物相互作用和飲食限制等問題臨床使用較少［2］。

在圍手術(shù)期使用MAOIs需要考慮其與多種藥物之間可能引發(fā)的嚴(yán)重相互作用。MAOIs和阿片類鎮(zhèn)痛藥物之間可能發(fā)生2種不同的相互作用。第1種類型的相互作用（刺激型），會在哌替啶與MAOI抗抑郁藥聯(lián)用時(shí)發(fā)生，表現(xiàn)類似于SS［13-14］。第2種類型的相互作用（抑制型），可能導(dǎo)致阿片類藥物的血藥濃度升高，進(jìn)而引發(fā)過度的鎮(zhèn)靜作用［15］。

在圍手術(shù)期使用MAOIs需要特別注意其與含有腎上腺素的化合物的聯(lián)用，可能引發(fā)高血壓反應(yīng)。對于術(shù)前繼續(xù)使用MAOIs的患者，需要堅(jiān)持無酪胺飲食，以避免高血壓反應(yīng)的發(fā)生［14-16］。

術(shù)前如需停止使用MAOIs，應(yīng)在?？漆t(yī)生的指導(dǎo)下逐漸減少使用劑量，并在術(shù)后盡快恢復(fù)治療。可逆性MAOIs嗎氯貝胺，可以作為替代藥物在圍手術(shù)期繼續(xù)使用，但注意需要在術(shù)前24h停用。

（5）非典型抗抑郁藥：臨床上常用的非典型抗抑郁藥包括米氮平、安非他酮、艾司氯胺酮等。

米氮平是一種具有選擇性的去甲腎上腺素和5-羥色胺受體拮抗作用的藥物，由于其抗組胺性質(zhì)，具備一定的鎮(zhèn)靜效應(yīng)。值得一提的是，米氮平對血流動(dòng)力學(xué)沒有明顯影響，也不會與麻醉藥物發(fā)生相互作用。安非他酮通常不會引起顯著的麻醉相互作用，但當(dāng)與氯胺酮聯(lián)用時(shí)，可能會降低癲癇發(fā)作的閾值。艾司氯胺酮與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑聯(lián)用時(shí)，可能會增強(qiáng)其鎮(zhèn)靜效應(yīng)［15］。

■ 心境穩(wěn)定劑

抗癲癇藥物：在臨床，抗癲癇藥物如卡馬西平、拉莫三嗪、丙戊酸鹽和托吡酯被廣泛應(yīng)用于心境穩(wěn)定劑。這些藥物具有不同程度的相互作用和不良反應(yīng)。值得注意的是，突然停用心境穩(wěn)定劑可能降低癲癇發(fā)作的閾值［17］，因此建議在圍手術(shù)期間繼續(xù)使用相關(guān)藥物。

卡馬西平是強(qiáng)效肝藥酶誘導(dǎo)劑，特別是CYP3A4和CYP3A5的誘導(dǎo)劑。因此，其會降低許多麻醉藥物和苯二氮類藥物的血藥濃度。與之類似，奧卡西平也是CYP3A4和CYP3A5的誘導(dǎo)劑，可能對地西泮、普萘洛爾以及二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的藥物代謝產(chǎn)生影響［2，18］。此外，丙戊酸和卡馬西平還可能對非去極化肌松藥物（如羅庫溴銨和維庫溴銨）產(chǎn)生拮抗作用。

鋰：在圍手術(shù)期使用鋰需要特別注意藥物相互作用，包括非甾體抗炎藥和5-羥色胺類藥物。鋰會增強(qiáng)非去極化型肌松藥的使用效果，從而增加SS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［19］。長期使用鋰離子治療的患者可能會出現(xiàn)白細(xì)胞增多，但在圍手術(shù)期很難確定其發(fā)病原因。此外，鋰鹽也會引發(fā)腎性尿崩癥，當(dāng)禁食、鎮(zhèn)靜和譫妄的患者在圍手術(shù)期出現(xiàn)多尿和口渴癥狀時(shí)，如果不能及時(shí)補(bǔ)充水分，術(shù)后可能會發(fā)生亞臨床尿崩癥［20-21］。圍手術(shù)期內(nèi)，患者可能出現(xiàn)腎功能指標(biāo)的波動(dòng)、體液的改變以及有效循環(huán)血容量的變化，這可能導(dǎo)致術(shù)后鋰血藥濃度的快速上升，最終引發(fā)慢性鋰中毒［20-21］。

值得關(guān)注的是，接受重大手術(shù)且有大量體液移動(dòng)的患者在圍手術(shù)期可能會面臨更高的鋰中毒風(fēng)險(xiǎn)，建議此類患者術(shù)前72h停用鋰，以避免中毒情況的發(fā)生［3］。而接受小手術(shù)（如當(dāng)天門診手術(shù)和內(nèi)窺鏡檢查）的患者，在圍手術(shù)期可以繼續(xù)使用鋰（包括DOS）。對于服用鋰的患者，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行心電圖（electrocardiography，ECG）、腎功能、電解質(zhì)水平和甲狀腺功能的檢查，術(shù)后需要密切監(jiān)測腎功能和血電解質(zhì)水平。

■ 抗精神病藥（antipsychotic drugs，APDs）

APDs根據(jù)其引起錐體外系反應(yīng)的能力，可分為兩大類：第1代APDs（典型APDs）和第2代APDs（非典型APDs）。鑒于APDs的作用機(jī)制的多樣性，所有這些藥物都存在著各種藥物相互作用的可能性，在圍手術(shù)期需要引起高度重視。

第1代APDs通常伴隨著錐體外系癥狀，以及常見的抗膽堿能不良反應(yīng)。這些藥物具有組胺受體拮抗效應(yīng)，可導(dǎo)致鎮(zhèn)靜作用，并可能增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的效果。此外，第1代APDs的α腎上腺素受體阻滯作用，可能引發(fā)直立性低血壓和反射性心動(dòng)過速。在第1代APDs的使用中，一些患者還出現(xiàn)了一些ECG異常，如QT或PR間期延長、T波變異、ST段凹陷，以及很少出現(xiàn)的室性早搏和尖端扭轉(zhuǎn)。因此，使用第1代APDs的患者應(yīng)避免與延長QT間期的藥物聯(lián)用［22］。

第2代APDs的多巴胺受體阻斷作用較弱，因此其引起的錐體外系反應(yīng)較輕。第2代APDs對多個(gè)5-羥色胺受體有作用，產(chǎn)生5-羥色胺能效應(yīng)。第2代APDs激活組胺H1受體、乙酰膽堿受體和α腎上腺素能受體。大多數(shù)第2代APDs還與ECG異常相關(guān)，主要包括QT間期延長和心律失常風(fēng)險(xiǎn)升高［23］。

APDs使用過程中可能引發(fā)一種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，即神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（neuroleptic malignant syndrome，NMS），盡管NMS是一種在所有APDs中都相對不常見的特異性反應(yīng)，但這一綜合征可能危及患者生命［2］。NMS的主要特征包括急性高熱、肌肉僵硬、自主神經(jīng)功能紊亂、肌酸激酶水平升高以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。除NMS外，圍手術(shù)期使用APDs的患者還需要以下幾個(gè)問題：在圍手術(shù)期間，可能需要使用許多延長QT間期的藥物，如吸入麻醉劑、正性肌力藥物、利尿藥、降壓藥、抗菌藥物、止吐藥等，這些藥物在與APDs聯(lián)合使用時(shí)可能增加患者出現(xiàn)心律失常的風(fēng)險(xiǎn)；電解質(zhì)異常，如低鉀血癥和低鎂血癥，同樣會提高心律失常風(fēng)險(xiǎn)［2］；許多APDs使用者存在血糖升高問題，會增加發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)；APDs使用者由于抗利尿激素分泌增加，可能會增加低鈉血癥和水中毒的風(fēng)險(xiǎn)［23］；APDs可以增強(qiáng)全身麻醉藥的降壓和鎮(zhèn)靜作用，由于其對下丘腦中多巴胺的阻滯作用，可能導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)功能紊亂（如出現(xiàn)體溫過低和過高）［19，24-25］。由于精神分裂癥患者存在N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）功能失調(diào)，而大多數(shù)APDs具有鎮(zhèn)痛作用，因此APDs的患者通常不會出現(xiàn)嚴(yán)重的術(shù)后疼痛［26］。

由于APDs在手術(shù)前72h內(nèi)停止使用，可能導(dǎo)致精神疾病復(fù)發(fā)及術(shù)后意識模糊，增加激越的發(fā)生概率，因此術(shù)前應(yīng)繼續(xù)使用APDs，包括DOS［27］。

■ 注意缺陷多動(dòng)障礙藥物（attention deficit hyperactivity disorder medications，ADHD）

治療ADHD的藥物包括興奮型藥物（如安非他明）以及非興奮型藥物（如胍法辛）。

安非他命對于外周神經(jīng)有多種作用，包括升高血壓、微弱的支氣管擴(kuò)張以及呼吸刺激。長期使用安非他明會導(dǎo)致與麻醉相關(guān)的問題，主要與兒茶酚胺受體的下調(diào)相關(guān)。由于長期使用安非他明的患者兒茶酚胺受體減少，使其在交感神經(jīng)應(yīng)對可能發(fā)生的麻醉引起的低血壓反應(yīng)時(shí)變得遲鈍。因此，這些患者在手術(shù)前應(yīng)與麻醉醫(yī)生溝通。麻醉醫(yī)生應(yīng)準(zhǔn)備好血管加壓藥物（如腎上腺素或去氧腎上腺素）以治療手術(shù)中出現(xiàn)的難治性低血壓或心動(dòng)過緩。此外，兒茶酚胺受體減少的患者還存在潛在的心律失常、猝死和癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

相關(guān)研究表明［28-31］，在手術(shù)和全身麻醉前可以繼續(xù)使用安非他明。對于服用安非他明的患者，可以通過常規(guī)監(jiān)測，持續(xù)關(guān)注潛在麻醉藥物的相互作用。在大多數(shù)情況下，術(shù)前服用安非他命的患者不需要取消手術(shù)，在與麻醉科主治醫(yī)生討論后，根據(jù)患者的具體情況做出決策。

胍法辛是一種非刺激性藥物，沒有已知的麻醉相互作用。因此，手術(shù)前不需要停用胍法辛。

■ 結(jié)語

與其他藥物一樣，在圍手術(shù)期需要充分了解使用精神疾病治療藥物（包括其固有麻醉和圍手術(shù)期藥物相互作用）的風(fēng)險(xiǎn)，以及其與術(shù)前停藥后潛在疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，保障患者的用藥安全，在圍手術(shù)期用好精神病藥物這把“雙刃劍”。