益生菌聯(lián)合雙環(huán)醇治療非酒精性脂肪性肝病臨床觀察*

李 娜，王牧婷，王 樂，呂曉敏，吉遠(yuǎn)珍，花慧蓮，李 陽

（江蘇省泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300）

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是指除乙醇及明確肝損傷因素所致，以彌漫性大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯牟±響?yīng)激性肝臟損傷［1］。NAFLD 包括非酒精性脂肪性肝炎，若患者未接受針對(duì)性治療，部分可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。目前，NAFLD 的發(fā)病機(jī)制尚未明確，肥胖及脂肪變性等均會(huì)對(duì)腸道菌群產(chǎn)生影響，脂肪變性是導(dǎo)致患者發(fā)生NAFLD 的主要危險(xiǎn)因子［2］。研究表明，益生菌可防止或改善脂肪肝模型小鼠肝臟脂肪變性，阻止纖維化發(fā)生［3］，對(duì)NAFLD 患者的肝功能及血脂、血糖、炎性因子水平、肝脂肪浸潤度均有不同程度的影響，但存在爭議［4］。本研究中探討了益生菌聯(lián)合雙環(huán)醇治療NAFLD的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)診斷確診為NAFLD；無酗酒史或折合乙醇量每周低于140 g；臨床資料完整。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)為KY 202003901），患者及家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴肝癌或處于肝硬化代償期；伴肝、腎、肺、內(nèi)分泌等原發(fā)性疾病；妊娠期或哺乳期；入組前4周曾接受果乳糖類、微生態(tài)制劑、抗菌藥物等對(duì)胃腸動(dòng)力產(chǎn)生影響的藥物治療；精神障礙或溝通障礙。

退出標(biāo)準(zhǔn)：主動(dòng)要求終止治療；發(fā)生嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，經(jīng)臨床醫(yī)師評(píng)估需終止治療。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2020年4月至2021年9月收治的NAFLD 患者93 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（47 例）和觀察組（46 例）。對(duì)照組患者中，男32 例，女15 例；年齡18～67 歲，平均（40.40±13.90）歲。觀察配對(duì)組患者中，男27 例，女19 例；年齡18～66 歲，平均樣本（40.11±13.91）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。僅對(duì)照組1例患者服用雙環(huán)醇片后出現(xiàn)頭暈、肢體散在紅色皮疹，患者主動(dòng)要求終止治療，故退出本研究；其余患者均未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)。故最終納入92例患者，重新比較兩組患者的一般資料，對(duì)照組患者中，男32 例，女14 例；年齡18～67 歲，平均（37.65 ± 11.02）歲。觀察組患者的一般資料不變。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均進(jìn)行飲食控制（脂肪、糖類等）、健康宣教、用藥教育等，制訂中等量有氧運(yùn)動(dòng)（每周4 次，每次超過30 min）。對(duì)照組患者口服雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051712，規(guī)格為每片50 mg），每次25 mg，每日3次；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊（北京韓美藥品有限公司，國藥準(zhǔn)字S20030087，規(guī)格為每粒250 mg），每次500 mg，每日2次。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）肝酶指標(biāo)。于治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用AllegraX - 12R 型離心機(jī)（美國貝克曼庫爾特有限公司）離心（轉(zhuǎn)速為3 500 r/min）10 min，分離上清液，采用AU5800 型全自動(dòng)生化分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司）檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）水平。2）血脂代謝指標(biāo)及體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。按肝酶指標(biāo)檢測(cè)方法檢測(cè)三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）水平；測(cè)量患者身高及治療前后的體質(zhì)量，并計(jì)算BMI。3）白細(xì)胞介素6（IL-6）和脂多糖（LPS）。分別于治療前后抽取患者空腹上肢靜脈血各3 mL，離心（轉(zhuǎn)速為3 500 r/min）10 min，用吸管將上清液移入無菌管中，做好標(biāo)記后立即凍存于-80 ℃冰箱。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IL-6和LPS水平，嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。4）脂肪肝改善情況。采用肝臟超聲（功率為100 W，頻率為5 MHz）評(píng)估患者的脂肪肝改善情況，根據(jù)脂肪肝病灶范圍劃分，記錄為重度、中度、輕度、完全消退。5）安全性：治療1 個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后隨訪，統(tǒng)計(jì)兩組患者的藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定：肝酶指標(biāo)恢復(fù)正常，肝臟超聲示脂肪肝消退，為治愈；肝酶指標(biāo)回落≥50%，肝臟超聲示好轉(zhuǎn)，為顯效；30%≤肝酶指標(biāo)回落＜50%，肝臟超聲示無明顯改變，為有效；肝酶指標(biāo)回落＜30%，肝臟超聲示無明顯改變甚至加重，為無效?？傆行?治愈+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表5。

表1 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=46］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=46］

表2 兩組患者肝酶指標(biāo)比較（±s，U/L，n=46）Tab.2 Comparison of liver enzyme indexes between the two groups（±s，U/L，n=46）

表2 兩組患者肝酶指標(biāo)比較（±s，U/L，n=46）Tab.2 Comparison of liver enzyme indexes between the two groups（±s，U/L，n=46）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP ＜0.05。表3至表5同。Note：Compared with those before the treatment，aP ＜0.05；Compared with those in the control group after the treatment，bP ＜0.05（for Tab.2-5）.

組別對(duì)照組觀察組時(shí)間治療前治療后治療前治療后ALT 129.57±40.29 71.26±27.06a 135.28±29.95 56.21±25.06ab AST 77.30±26.12 45.78±16.11a 84.54±26.09 35.11±16.41ab GGT 94.67±46.38 75.35±39.22a 102.43±37.91 59.08±36.28ab

表3 兩組患者血脂代謝指標(biāo)及BMI比較（±s，n=46）Tab.3 Comparison of blood lipid metabolism indexes and BMI between the two groups（±s，n=46）

表3 兩組患者血脂代謝指標(biāo)及BMI比較（±s，n=46）Tab.3 Comparison of blood lipid metabolism indexes and BMI between the two groups（±s，n=46）

組別對(duì)照組觀察組時(shí)間治療前治療后治療前治療后TG（mmol/L）2.42±1.11 1.95±1.02a 2.28±0.81 1.53±0.71ab TC（mmol/L）5.07±0.89 3.71±0.78a 5.06±1.05 3.08±0.84ab BMI（kg/m2）27.32±3.05 26.16±2.76a 27.37±2.26 25.10±1.97ab

表4 兩組患者IL-6及LPS水平比較（±s，n=46）Tab.4 Comparison of IL-6 and LPS levels between the two groups（±s，n=46）

表4 兩組患者IL-6及LPS水平比較（±s，n=46）Tab.4 Comparison of IL-6 and LPS levels between the two groups（±s，n=46）

組別對(duì)照組觀察組時(shí)間治療前治療后治療前治療后IL-6（ng/L）69.33±14.60 68.50±14.87a 69.72±16.56 61.97±16.61ab LPS（U/L）157.26±16.94 147.26±16.51a 158.17±17.50 155.22±17.18ab

表5 兩組患者脂肪肝改善情況比較［例（%），n=46］Tab.5 Comparison of the improvement of fatty liver between the two groups［case（%），n=46］

3 討論

NAFLD 患者可能有不同的癥狀表現(xiàn)及不同程度的肝功能受損，若未及時(shí)治療，極有可能導(dǎo)致肝衰竭甚至肝癌。目前，其發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究中，腸道微生態(tài)失衡及腸黏膜屏障損害的研究較多。枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊含屎腸球菌和枯草桿菌，均是健康人腸道中的正常菌群。服用后，可直接補(bǔ)充正常生理活菌，抑制腸道內(nèi)有害細(xì)菌過度繁殖，調(diào)整腸道菌群。腸道微生態(tài)是機(jī)體內(nèi)部最大的微生態(tài)系統(tǒng)，其中棲息著大量細(xì)菌，在人類糞便中有近1/ 3 的細(xì)菌［5］。通過與宿主的長期協(xié)同進(jìn)化，腸道內(nèi)龐大的微生物群體已與機(jī)體發(fā)展為密不可分的關(guān)系［6］?？赏ㄟ^多種環(huán)境條件的相互作用影響機(jī)體的生理及病理代謝過程［7］。

NAFLD 患者多數(shù)肥胖，易發(fā)生肝臟脂肪沉積，脂蛋白運(yùn)輸發(fā)生改變，從而導(dǎo)致脂代謝紊亂?？莶輻U菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊可降低血清TG及TC水平，提示其可能是改善NAFLD 患者血脂代謝指標(biāo)的輔助方法［8］。NAFLD患者腸道中擬桿菌占比明顯升高，但乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸桿菌占比呈下降趨勢(shì)［9］。在腸黏膜上皮中，增加禁食誘導(dǎo)脂肪因子的表達(dá)可減少機(jī)體脂肪沉積，發(fā)揮抗炎作用。擬桿菌可抑制禁食誘導(dǎo)脂肪因子的表達(dá)，從而導(dǎo)致NAFLD 患者發(fā)生脂肪積累［10］。益生菌可增加腸道內(nèi)有益菌的數(shù)量，提升有益菌在腸道內(nèi)的競(jìng)爭優(yōu)勢(shì)，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)微生態(tài)平衡，抑制小腸內(nèi)細(xì)菌的過度滋生，從而調(diào)節(jié)胃動(dòng)力，改善肝臟脂肪沉積［11］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的ALT，AST，GGT 水平均顯著更低，與LIU 等［12］的研究結(jié)果一致；兩組患者治療后的BMI 均較治療前顯著降低，且觀察組顯著更低，提示飲食干預(yù)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)可降低BMI，益生菌聯(lián)合雙環(huán)醇治療干預(yù)效果更佳。

腸源性內(nèi)毒素水平的升高與小腸細(xì)菌過度生長、細(xì)菌移位或黏膜通透性改變等有關(guān)，可能促使NAFLD發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎，若腸源性內(nèi)毒素進(jìn)一步聚集還會(huì)加重肝損傷，發(fā)展為不可逆損傷［13］。腸道原有益生菌減少，產(chǎn)氣桿菌、大腸埃希菌等有害菌群增加是患者菌群失調(diào)的主要表現(xiàn)［14］。產(chǎn)氣桿菌、大腸埃希菌均屬革蘭陰性桿菌，可產(chǎn)生LPS，會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化，從而損害肝細(xì)胞［15］；且LPS 可通過其他信號(hào)途徑激活胰島細(xì)胞，導(dǎo)致多種炎性因子釋放，對(duì)肝臟的炎癥和病理損傷起介導(dǎo)作用。腸道生物屏障功能受損會(huì)激發(fā)IL-6等促炎介質(zhì)釋放，引發(fā)肝臟的氧化應(yīng)激和炎性損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡、壞死，促進(jìn)非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生和發(fā)展［16］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清IL-6 和LPS 水平均顯著低于對(duì)照組，提示益生菌可抑制NAFLD 患者的肝纖維化，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，與文獻(xiàn)［17］研究結(jié)果一致。

綜上所述，益生菌聯(lián)合雙環(huán)醇治療NAFLD 的短期療效良好，可有效改善患者的肝功能及血脂代謝水平，降低血清IL - 6 和LPS 水平，且安全性良好。但本研究觀察時(shí)間較短，后續(xù)將研究長期療效及停藥后療效如何維持等。