安徽省中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督檢查情況分析與改進(jìn)策略*

王 浩，胡士高，袁建龍

（1. 安徽省藥品審評查驗(yàn)中心，安徽 合肥 230051； 2. 福建省藥品審評與監(jiān)測評價中心，福建 福州 350003）

中藥注射劑是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，經(jīng)現(xiàn)代科技從天然藥物的單方或復(fù)方中提取有效物質(zhì)制成的可注射于人體的滅菌制劑［1］。相對于傳統(tǒng)的中藥劑型，中藥注射劑因生物利用度高、療效好、起效快，且適用于無法口服給藥的患者，在心腦血管疾病、腫瘤類疾病、病毒感染類疾病等的治療中發(fā)揮著重要作用［2］。但中藥注射劑多以藥材或飲片為原料經(jīng)提取制備而成，客觀上存在雜質(zhì)、有效物質(zhì)含量差異較大、易帶入熱原等問題，且藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率高。隨著藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認(rèn)證的取消，藥品監(jiān)管部門由5年1 次的認(rèn)證檢查改為隨時對GMP執(zhí)行情況進(jìn)行檢查，以監(jiān)督企業(yè)的合規(guī)性。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》《藥品檢查管理辦法（試行）》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《安徽省中藥生產(chǎn)專項(xiàng)檢查工作實(shí)施方案》的相關(guān)規(guī)定，安徽省藥品審評查驗(yàn)中心受省藥品監(jiān)督管理局委托，對全省6家中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行監(jiān)督檢查。本研究中分析了GMP 認(rèn)證取消后安徽省中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督檢查情況，旨在為促進(jìn)中藥注射劑質(zhì)量管理水平與產(chǎn)品質(zhì)量的提升提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 生產(chǎn)現(xiàn)狀

安徽省現(xiàn)持有中藥注射劑批準(zhǔn)文號的生產(chǎn)企業(yè)共8 家，持有批準(zhǔn)文號最多的企業(yè)為安徽鳳陽科苑藥業(yè)有限公司（9 個），其次為安徽華潤金蟾藥業(yè)股份有限公司（2個）、安徽金太陽生化藥業(yè)有限公司（1個）、上海華源安徽錦輝制藥有限公司（1 個）、蕪湖楊燕制藥有限公司（1個）、安徽天洋藥業(yè)有限公司（1個）、馬鞍山豐原制藥有限公司（1 個）、安徽省百春制藥有限公司（1 個）。其中，馬鞍山豐原制藥有限公司、安徽省百春制藥有限公司所持品種為長期不生產(chǎn)品種，不在監(jiān)督檢查范圍內(nèi)。其余6家企業(yè)常年生產(chǎn)的品種為伊痛舒注射液、白花蛇舌草注射液（安徽鳳陽科苑藥業(yè)有限公司），華蟾素注射液（安徽華潤金蟾藥業(yè)股份有限公司），復(fù)方麝香注射液（安徽金太陽生化藥業(yè)有限公司），丹參滴注液（上海華源安徽錦輝制藥有限公司、安徽天洋藥業(yè)有限公司），驅(qū)蟲斑鳩菊注射液（蕪湖楊燕制藥有限公司）。

2 檢查情況

2.1 總體情況

2021年對上述6 家中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行監(jiān)督檢查，檢查結(jié)果為符合要求或基本符合要求；均未發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵處方工藝與注冊申報不一致等嚴(yán)重問題；共發(fā)現(xiàn)缺陷70 項(xiàng)，包括主要缺陷4 項(xiàng)（5.71%）、一般缺陷66 項(xiàng)（94.29%），無嚴(yán)重缺陷，平均每家企業(yè)缺陷約12項(xiàng)。

缺陷主要集中于質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、附錄無菌藥品3 個章節(jié)，分別有14 項(xiàng)（20.00%）、12 項(xiàng)（17.14%）、10 項(xiàng)（14.29%），提示安徽省中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施GMP 及其相關(guān)附錄規(guī)定時存在部分共性的問題。詳見表1。

表1 缺陷項(xiàng)目分布Tab.1 Distribution of defective items

2.2 缺陷情況

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證是保障藥品質(zhì)量的關(guān)鍵要素［3］，缺陷主要體現(xiàn)在變更控制、偏差處理、取樣、確認(rèn)與驗(yàn)證4個方面。相關(guān)缺陷及舉例見表2。

表2 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證缺陷類型及舉例Tab.2 Defective item types and examples of quality control and quality assurance

文件管理：文件管理章節(jié)的缺陷主要為未按要求進(jìn)行文件管理，其次為文件規(guī)定或記錄信息不全面或缺失。相關(guān)缺陷及舉例見表3。

表3 文件管理缺陷類型及舉例Tab.3 Defective item types and examples of quality management

附錄無菌藥品：中藥注射劑同其他無菌藥品一樣，滅菌工藝、無菌操作、除菌過濾等生產(chǎn)步驟是保證產(chǎn)品無菌關(guān)鍵工藝的控制點(diǎn)。檢查發(fā)現(xiàn)，中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)在附錄無菌藥品執(zhí)行方面存在無菌保證水平不足的情況。相關(guān)缺陷及舉例見表4。

表4 附錄無菌藥品缺陷類型及舉例Tab.4 Defective item types and examples of Annex 1：sterile medicinal products

2.3 ADR 監(jiān)測制度執(zhí)行情況

6家中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)均設(shè)置了ADR監(jiān)測部門，并指定專人負(fù)責(zé)相關(guān)工作，建立了藥物警戒、ADR 監(jiān)測方面的文件制度，對ADR 進(jìn)行收集、分析、報告，定期通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)提交藥物警戒年度報告。

3 主要缺陷分析與改進(jìn)建議

3.1 主要缺陷分析

根據(jù)《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查風(fēng)險評定指導(dǎo)原則》，將缺陷分為嚴(yán)重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，當(dāng)與GMP 要求有較大偏離，且給產(chǎn)品質(zhì)量帶來較大風(fēng)險時，可認(rèn)定為主要缺陷［3］。

缺陷舉例：2021年安徽省中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督檢查共發(fā)現(xiàn)以下4項(xiàng)主要缺陷。1）未對針劑車間最終滅菌生產(chǎn)線藥液配濾系統(tǒng)中藥、化學(xué)藥品注射液共線生產(chǎn)情況分別制訂清潔操作規(guī)程，清潔驗(yàn)證理化檢測項(xiàng)目僅為總有機(jī)碳測試，未考慮化學(xué)藥品殘留對中藥注射劑的交叉污染；2）企業(yè)規(guī)定濾芯應(yīng)專用，實(shí)際檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)為多品種共用；3）未對藥液配制結(jié)束至灌裝完成時限由12 h延長至17 h進(jìn)行變更控制；4）未對中藥精制液滅菌時間出現(xiàn)異常的偏差進(jìn)行充分的質(zhì)量評估。

缺陷原因分析：1）企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理意識薄弱，僅認(rèn)為最終產(chǎn)品檢驗(yàn)合格即可，對生產(chǎn)過程中產(chǎn)品共線生產(chǎn)問題等部分環(huán)節(jié)的風(fēng)險未采取防控措施；2）文件執(zhí)行力度不足，不能嚴(yán)格按文件對濾芯進(jìn)行管理；3）企業(yè)對變更控制和偏差處理不深入，不能及時評估風(fēng)險并采取糾正預(yù)防措施。

企業(yè)糾正與預(yù)防措施：針對中藥與化學(xué)藥品共線清潔驗(yàn)證不充分的問題，企業(yè)進(jìn)行共線生產(chǎn)風(fēng)險評估，并選擇目標(biāo)化學(xué)殘留物質(zhì)重新開展清潔驗(yàn)證；針對濾芯未專用的問題，企業(yè)按品種采購過濾器，并開展除菌過濾工藝驗(yàn)證；針對變更控制和偏差處理不深入的問題，企業(yè)按規(guī)定進(jìn)行評估控制，并采取糾正與預(yù)防措施。

3.2 改進(jìn)建議

1）強(qiáng)化風(fēng)險意識，切實(shí)做好確認(rèn)與驗(yàn)證。確認(rèn)與驗(yàn)證是確保企業(yè)按可靠的標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行的基礎(chǔ)。企業(yè)應(yīng)不斷強(qiáng)化風(fēng)險意識，針對關(guān)鍵生產(chǎn)工藝、設(shè)備、清潔方法等進(jìn)行充分的風(fēng)險評估；同時結(jié)合中藥注射劑的特點(diǎn)，確定確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度，科學(xué)制訂驗(yàn)證方案和分析評價驗(yàn)證數(shù)據(jù)，切實(shí)做好確認(rèn)與驗(yàn)證工作［4］。建議企業(yè)在設(shè)計工藝時，通過風(fēng)險評估的方法識別關(guān)鍵工藝參數(shù)，以便在后續(xù)的工藝確認(rèn)階段針對性地摸索具體參數(shù)設(shè)置范圍，并保證生產(chǎn)過程的持續(xù)穩(wěn)定。對于最終滅菌中藥注射劑，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注水浴式滅菌柜的確認(rèn)情況。涉及多品種共線產(chǎn)品的，清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所用清潔劑和消毒劑、取樣方法和取樣位置及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。中藥提取用溶劑需回收使用的，應(yīng)制訂回收操作規(guī)程，并驗(yàn)證回收乙醇的使用次數(shù)，制訂與其預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2）規(guī)范變更控制和偏差處理，保證質(zhì)量體系穩(wěn)定運(yùn)行。變更控制和偏差處理是否得當(dāng)、有效，是評價企業(yè)質(zhì)量保證能力的重要評估指標(biāo)，也是質(zhì)量管理體系是否具有持續(xù)改進(jìn)能力的重要評價因素［5］。發(fā)生變更時，應(yīng)根據(jù)變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的風(fēng)險進(jìn)行評估，對變更進(jìn)行分類分級控制，參考相關(guān)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則，開展必要的研究，如變更所需驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)及穩(wěn)定性考察［6］。對產(chǎn)品質(zhì)量存在潛在影響的偏差，尤其是重大偏差，應(yīng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并撰寫調(diào)查報告。對偏差處理不及時或不到位的缺陷進(jìn)行原因分析，制訂切實(shí)可行的糾正預(yù)防措施，并對該措施執(zhí)行的效果進(jìn)行跟蹤確認(rèn)。

3）提高文件管理水平，確保文件的適用性。文件管理是質(zhì)量管理體系和風(fēng)險管理體系的重要組成部分，對實(shí)際生產(chǎn)是否安全、規(guī)范起決定性作用［7］。首先，企業(yè)應(yīng)精心設(shè)計、制訂、審核和發(fā)放文件，確保與企業(yè)的實(shí)際情況相配套，不能生搬硬套GMP 條款，記錄的設(shè)計及制訂要按實(shí)際生產(chǎn)工藝規(guī)程和檢驗(yàn)規(guī)程等進(jìn)行。建議企業(yè)在起草文件時，組織有關(guān)部門共同參與，確保制訂的文件既符合各部門內(nèi)部工作需要，又符合整體要求，有助于各部門在嚴(yán)格履行各自職責(zé)的同時又能與相關(guān)部門的工作進(jìn)行順利承接。其次，質(zhì)量管理人員要充分履行職責(zé)，保證GMP 的有效實(shí)施，嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量把關(guān)，及時提出存在的問題，并給予解決方法［8］。

4）重視過程控制，保證產(chǎn)品無菌。企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品工藝特點(diǎn)，開展常規(guī)性的風(fēng)險評估，從環(huán)境潔凈度監(jiān)測、滅菌工藝、無菌操作、過程取樣等生產(chǎn)和質(zhì)量管理方面進(jìn)行風(fēng)險識別，評估無菌保證措施的有效性和適用性，不斷完善質(zhì)量管理體系［9］。非最終滅菌產(chǎn)品涉及除菌過濾工序時，除菌過濾工藝驗(yàn)證和培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是關(guān)鍵。目前，多數(shù)企業(yè)的除菌過濾工藝驗(yàn)證委托第三方檢測機(jī)構(gòu)或生產(chǎn)廠家進(jìn)行，建議企業(yè)在充分把握過濾工藝驗(yàn)證要求的基礎(chǔ)上，評估過濾工藝風(fēng)險，確定需要驗(yàn)證的項(xiàng)目和程度，明確委托試驗(yàn)協(xié)議中的具體驗(yàn)證項(xiàng)目、驗(yàn)證方法、分析方法等，確保過濾工藝驗(yàn)證的完整性［10］；同時，建議企業(yè)將除菌過濾器作為對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響的主要物料納入供應(yīng)商管理，進(jìn)行必要的審計，并簽訂質(zhì)量協(xié)議。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)考慮無菌生產(chǎn)過程所涉及的工藝、設(shè)備、人員、操作時限等因素，盡可能模擬實(shí)際無菌生產(chǎn)全過程，特別是暴露操作、人工干預(yù)等高風(fēng)險過程。

5）嚴(yán)控物料管理和生產(chǎn)管理。企業(yè)應(yīng)依法履行供應(yīng)商審核責(zé)任，嚴(yán)格按相關(guān)藥品標(biāo)準(zhǔn)（必要時包括補(bǔ)充檢驗(yàn)方法）及要求對作為原料的中藥材和中藥飲片進(jìn)行檢驗(yàn)。對明顯低于市場采購價格的原藥材，企業(yè)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，核查票據(jù)是否真實(shí)，且是否與物料、賬冊、資金流向相符。按藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的處方工藝投料生產(chǎn)，嚴(yán)禁使用不合格中藥材和中藥飲片，更不得使用摻雜摻假、染色增重、霉?fàn)€變質(zhì)、被污染或提取過的中藥材和中藥飲片。外購中藥提取物應(yīng)按處方要求及規(guī)定備案或批準(zhǔn)，不得違規(guī)替代中藥飲片。生產(chǎn)過程的變更應(yīng)經(jīng)過研究、評估和驗(yàn)證，并符合變更管理相關(guān)規(guī)定，不得未經(jīng)審批、備案擅自實(shí)施重大、中等變更。

6）加強(qiáng)ADR 監(jiān)測。中藥注射劑不良事件產(chǎn)生的原因主要是質(zhì)量參差不齊及臨床不合理應(yīng)用。2021年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》，規(guī)范和指導(dǎo)藥品上市許可持有人開展藥物警戒活動。藥品上市許可持有人應(yīng)指定專門機(jī)構(gòu)或人員負(fù)責(zé)中藥注射劑的ADR 報告和監(jiān)測工作，主動收集ADR，及時分析ADR和調(diào)查質(zhì)量投訴，對于存在安全隱患的藥品應(yīng)主動召回，確保臨床用藥安全。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求，結(jié)合原衛(wèi)生部、原國家食品藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》，盡快完善藥品說明書的用法、ADR、注意事項(xiàng)、配伍禁忌等內(nèi)容，指導(dǎo)臨床合理用藥，降低臨床使用風(fēng)險［11］。

7）持續(xù)開展中藥注射劑研究工作。中藥注射劑由于其獨(dú)特的性質(zhì)，成分復(fù)雜，活性成分不明確，生產(chǎn)過程中不穩(wěn)定因素多，且中藥材質(zhì)量受產(chǎn)地、種植、采收季節(jié)等的影響，故應(yīng)最大限度地保留有效物質(zhì)，清除有害物質(zhì)，減少微生物的污染，確保產(chǎn)品達(dá)到無菌要求。2009年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，要求相關(guān)單位、部門和藥品生產(chǎn)企業(yè)對此項(xiàng)工作全面貫徹落實(shí)。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對照《中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制要點(diǎn)》《中藥注射劑安全性再評價基本技術(shù)要求》，全面排查中藥注射劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)可能產(chǎn)生的風(fēng)險，主動采取有效措施，切實(shí)控制中藥注射劑的安全風(fēng)險；同時，要求生產(chǎn)企業(yè)積極開展中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究，確保中藥注射劑產(chǎn)品的質(zhì)量。2017年，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，其中第二十五條提到：“對已上市藥品注射劑進(jìn)行再評價，力爭用5 至10年左右時間基本完成。上市許可持有人須將批準(zhǔn)上市時的研究情況、上市后持續(xù)研究情況等進(jìn)行綜合分析，開展產(chǎn)品成分、作用機(jī)制和臨床療效研究，評估其安全性、有效性和質(zhì)量可控性?！痹趪覍χ兴幾⑸鋭┕芾砣遮厙?yán)格的形勢下，與國家對化學(xué)藥品的一致性評價要求類似，不能通過中藥注射劑再評價的品種將被淘汰。故各企業(yè)應(yīng)重視對中藥注射劑的安全性再評價工作［1］。建議企業(yè)建立中藥材生產(chǎn)基地，使藥材生產(chǎn)加工規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，逐步完善中藥材質(zhì)量評價體系；按中藥注射劑再評價要求，積極研究原料、中間體和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提高企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，保證產(chǎn)品批間的一致性。對于多家企業(yè)生產(chǎn)的同一中藥注射劑，鼓勵生產(chǎn)企業(yè)、科研單位和行業(yè)協(xié)會聯(lián)合研究，共同提高產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

中藥注射劑是中醫(yī)藥精髓的創(chuàng)新和傳承［12］，技術(shù)門檻高，質(zhì)量要求嚴(yán)，具有其他劑型不可替代的突出優(yōu)勢。企業(yè)應(yīng)高度重視中藥注射劑的生產(chǎn)質(zhì)量管理，嚴(yán)格執(zhí)行GMP，重點(diǎn)關(guān)注提取環(huán)節(jié)的生產(chǎn)質(zhì)量管理，保證生產(chǎn)投料與批準(zhǔn)處方工藝的一致性。同時，開展相關(guān)質(zhì)量研究，對變更、偏差進(jìn)行充分評估，降低產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險。目前，GMP 認(rèn)證雖已取消，但監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和要求并未降低［13］。藥品監(jiān)督管理局作為監(jiān)督管理部門，應(yīng)積極推動企業(yè)落實(shí)履行主體責(zé)任，嚴(yán)格完成中藥注射劑專項(xiàng)檢查任務(wù)，發(fā)現(xiàn)企業(yè)缺陷并及時提出，督促企業(yè)整改，以防質(zhì)量不合格藥品流入市場，保證患者用藥安全、可靠。