免疫治療在非小細胞肺癌治療領(lǐng)域的應(yīng)用

康祚儼，李佳昊，張杰

蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，其主要亞型有兩種，分別是小細胞肺癌和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。目前，手術(shù)與放化療是治療NSCLC 的主要手段，雖然具有一定效果，但也存在一些問題，例如不良反應(yīng)大、易發(fā)生微型病灶轉(zhuǎn)移、根治率較低[1]。因此如何使不良反應(yīng)更低，治愈率更高，如何使患者的生存期有效延長并使患者生存率顯著提升已經(jīng)變成一個極其重要的研究主題。自1986 年Scadding 和Brostoff 首次利用舌下脫敏療法成功治療變應(yīng)性鼻炎開始，免疫療法開始進入大眾視野。目前，大量已經(jīng)存在的三期臨床研究表明，新輔助免疫治療比新輔助化療方案在安全性、根治性等諸多方面更有優(yōu)勢[2]。本文著眼于NSCLC新輔助免疫治療的應(yīng)用和發(fā)展，以期從NSCLC 新輔助免疫治療的發(fā)展過程、作用機制、治療方案等方面，全面地探討新輔助免疫治療的巨大優(yōu)勢及對NSCLC 治療的重要意義。

1 新輔助免疫治療的發(fā)展過程

新輔助治療的概念首先由Frei 在1982 年治療胃癌患者時提出，此概念既往主要是指在惡性腫瘤局部治療、手術(shù)或放療前給予的全身或局部化療，又稱術(shù)前化療，利用術(shù)前化療的方式殺滅部分腫瘤細胞，以期使腫瘤體積得到有效縮小，從而把手術(shù)根治的機會提高，使轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的可能性降低，最終改善臨床預(yù)后，延長患者生存[3]。但在后續(xù)投入臨床應(yīng)用時發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)新輔助化療的方法并未能顯著提高臨床預(yù)后效果，患者的5 年生存率提高不到5%，盡管效果欠佳，但這一技術(shù)為腫瘤治療提供了新的思路[4]。

目前，免疫檢查點抑制劑已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療當(dāng)中，例如黑色素瘤和肝癌，并且治療效果非?？捎^。目前，有關(guān)免疫檢查點抑制劑在NSCLC 患者的新輔助免疫治療中的研究也在逐步開始，基于對各類Immune Checkpoint 的理論研究，通過使用免疫檢查點抑制劑抑制各類免疫調(diào)節(jié)受體與配體的結(jié)合，來提高宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺傷能力，達到縮減腫瘤體積的效果[5]。目前，這種NSCLC 新輔助免疫治療已經(jīng)取得了一定成績，在可切除NSCLC 患者行新輔助免疫治療后，患者的主要病理緩解率可達45%；完全病理緩解率達到15%[6]，這一結(jié)果有力證明了新輔助免疫治療在NSCLC 中的可行性。

2 新輔助免疫治療的作用機制

在正常情況下，當(dāng)健康的體細胞突變?yōu)槟[瘤細胞后，人體免疫系統(tǒng)會發(fā)揮監(jiān)控和清除作用，調(diào)動人體內(nèi)的巨噬細胞和自然殺傷細胞（natural killer cell, NK 細胞）等固有免疫細胞介導(dǎo)固有免疫反應(yīng)，或調(diào)動抗原提呈細胞通過把腫瘤抗原提成給T 細胞和B 細胞激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答，達到殺滅腫瘤細胞的目的[7]。相較于接受新輔助化療的NSCLC 患者，術(shù)前接受新輔助免疫治療者腫瘤部位擁有破損程度更低的毛細血管和淋巴管，這更有利于免疫細胞和免疫活性物質(zhì)到達腫瘤內(nèi)部，發(fā)揮功能[8]。另外新輔助免疫治療能夠使免疫細胞徹底活化，繼而殺傷腫瘤細胞。此外，新輔助免疫治療可以促進適應(yīng)性免疫細胞對于腫瘤抗原的高效識別，保障了術(shù)后具備特異性抗腫瘤功能的適應(yīng)性細胞免疫細胞和體液免疫細胞在NSCLC 患者體內(nèi)的儲備量，實現(xiàn)了免疫記憶時長的有效延長，從而顯著降低了微型病灶的轉(zhuǎn)移概率，進一步保障治愈率。

3 新輔助免疫治療的治療方案及治療效果

3.1 新輔助單藥免疫治療

最早與NSCLC 新輔助免疫治療相關(guān)的研究是于2018 年開展的前瞻性II 期臨床研究Check mate-159。該研究組招募21 例可切除的Ⅰ~ⅢA 期初治NSCLC 患者，在手術(shù)前接受兩周期納武利尤單抗新輔助治療，其中有一位患者患有免疫治療相關(guān)性肺炎，因此在術(shù)前未接受兩個周期納武利尤單抗治療的情況下，在28 d 后與其他患者一起進行根治性手術(shù)治療。根治性手術(shù)結(jié)束后，腫瘤完全切除切除率高達100%，主要病理反應(yīng)率達到45%，病理完全緩解率達到15%[9]。后續(xù)隨訪報告稱，這次研究中20名患者的18 個月無復(fù)發(fā)存活率達到了72.5%，術(shù)后患者3 級及以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為4.5%（3 級，皮膚）[10]。利用RECIST 評估出的結(jié)果讓人眼前一亮，這次前沿臨床研究得到的遠低于新輔助化療的長期不良事件發(fā)生率也使得應(yīng)用免疫檢查點抑制劑對NSCLC 進行新輔助免疫治療的安全程度和執(zhí)行效果得到了強有力的佐證。另外，針對程序性死亡受體1 的免疫檢查點抑制劑——國產(chǎn)藥物信迪利單抗也在2021 年6 月獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準后，應(yīng)用于ⅣB 期鱗狀NSCLC 的治療一線。在ⅠB 期臨床試驗[11]招募的40 例患者中，37 人在接受2 個周期的免疫檢查點抑制劑新輔助免疫治療后于28 d 后接受根治性手術(shù)治療，患者的主要病理反應(yīng)率和病理完全緩解率分別達到了40.5%和16.2%，5 級以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率僅為5%，這一數(shù)據(jù)對國內(nèi)NSCLC 新輔助免疫治療的開展起到了極大的激勵作用。

3.2 新輔助單藥免疫治療聯(lián)合化療

隨著新輔助單藥技術(shù)的日益成熟，人們開始在免疫治療聯(lián)合化療或其他藥物的聯(lián)合治療領(lǐng)域展開相關(guān)研究。在新輔助治療領(lǐng)域，目前已有多個Ⅲ期臨床研究證明了新輔助單藥免疫聯(lián)合化療的可行性與巨大優(yōu)勢。帕博利珠單抗聯(lián)合化療在治療NSCLC 方面的良好預(yù)后效果經(jīng)KEY NOTE-189 和KEY NOTE-407 兩個Ⅲ期臨床實驗研究被充分證實，即患者的無進展生存空間與傳統(tǒng)術(shù)后化療相比得到明顯延長[12]。證明在晚期NSCLC 患者中應(yīng)用阿替利珠單抗聯(lián)合化療針對晚期非鱗狀NSCLC 患者的優(yōu)秀療效也在IMpower130 雙盲Ⅲ期臨床實驗中得到有力說明。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南通過以上研究確定帕博利珠單抗聯(lián)合Carboplatin+Pemetrexeddisodium for Injection 或Carboplatin 加或不加Paclitaxel 為轉(zhuǎn)移性NSCLC 一線治療方案；肯定了此前受過靶向治療且在接受含鉑藥物化療過程中出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移患者再接受阿替利珠單抗治療時的顯著效果。在術(shù)前免疫治療領(lǐng)域，也開展了多項2 期臨床研究，實驗結(jié)果也充分肯定了新輔助免疫治療聯(lián)合化療針對早中期NSCLC 患者的治療效果。這為術(shù)前新輔助免疫治療聯(lián)合化療具有很高的安全性和可行性，可以應(yīng)用于NSCLC 的臨床治療[13]。值得注意的是，盡管新輔助單藥免疫治療聯(lián)合化療這一治療方案與傳統(tǒng)新輔助化療相比優(yōu)勢巨大，但與新輔助單藥免疫治療相比，聯(lián)合化療引起的不良反應(yīng)較大，在應(yīng)用于臨床過程中應(yīng)充分考慮患者的耐受度能否接受[14]。

3.3 新輔助免疫檢查點抑制劑雙藥聯(lián)合治療

考慮到不同腫瘤細胞生存策略不同，逃避免疫反應(yīng)利用的免疫檢查點也不盡相同，這直接導(dǎo)致了不同NSCLC 患者的腫瘤細胞可能存在一定差異，這種差異將對免疫檢查點抑制劑的藥效產(chǎn)生直接影響，出現(xiàn)同一免疫檢查點的抑制劑作用于不同患者其效果可能產(chǎn)生較大差別的情況。針對這一現(xiàn)象，各項有關(guān)免疫檢查點抑制劑雙藥聯(lián)合治療的研究陸續(xù)開展，旨在通過免疫檢查點抑制劑雙藥聯(lián)合治療提高療效。

NEOSTAR 研究了納武利尤單抗單藥使用對比納武利尤單抗與伊匹單抗聯(lián)合使用對可切除治療的早期NSCLC 患者的藥效比對[15]。通過把招募的44 例早期NSCLC 患者隨機均分為兩個小組。1 個小組的患者應(yīng)用納武利尤單抗3 個周期聯(lián)合伊匹單抗僅首個周期的治療方案，另一小組的患者使用予納武利尤單抗進行3 周期的治療,術(shù)后結(jié)果顯示采取單藥治療方案的患者主要病理反應(yīng)率為17%，病理完全緩解率為9%，客觀緩解率為22%；采用雙藥聯(lián)合治療的患者術(shù)后主要病理反應(yīng)率為30%，病理完全緩解率為29%，客觀緩解率為19%。研究結(jié)果顯示，單藥治療的效果與雙藥聯(lián)合方案治療效果相比藥效較差，但雙藥治療可能會引起不良反應(yīng)，導(dǎo)致手術(shù)延期。上述實驗初步證明了雙藥治療的優(yōu)越療效，但其安全性依然有待于樣本數(shù)量更多的3 期臨床實驗予以研究。

4 結(jié)論

綜上所述，利用免疫檢查點抑制劑進行的NSCLC 新輔助免疫治療方案，不良反應(yīng)小，根治效率高，通過與傳統(tǒng)治療方案相結(jié)合，以單藥治療、聯(lián)合化療、雙藥聯(lián)合等形式應(yīng)用于臨床，能夠發(fā)揮免疫治療的巨大優(yōu)勢。新輔助免疫治療具有巨大的開發(fā)價值和良好的應(yīng)用前景，是未來NSCLC 治療的重要研究方向，通過深挖價值合理利用，必將為NSCLC 患者帶來福音。