經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究進(jìn)展

劉娟 熊詩(shī)強(qiáng) 蔡琳

(1.綿陽(yáng)市安州區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科,四川 綿陽(yáng) 621000; 2.成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科,四川 成都 610031)

近年來(lái),隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)技術(shù)的發(fā)展和不同類(lèi)型的冠狀動(dòng)脈支架的出現(xiàn),PCI已成為治療冠心病的重要手段[1]。PCI術(shù)后使用阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑是所有指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]。不同時(shí)期支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)是至關(guān)重要的問(wèn)題,而實(shí)施雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)可顯著減少PCI術(shù)后的缺血事件。然而DAPT帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。如何選擇最佳的抗栓方案成為臨床研究的重點(diǎn)[3]。越來(lái)越多的研究證實(shí),PCI術(shù)后不同時(shí)期,出血發(fā)生率及對(duì)死亡的預(yù)測(cè)也不同。臨床醫(yī)生應(yīng)在PCI術(shù)后不同階段充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn),識(shí)別出血高?；颊?并制定個(gè)性化的抗栓策略,能進(jìn)一步改善PCI術(shù)后患者的臨床結(jié)局[4]。現(xiàn)針對(duì)PCI術(shù)后DAPT患者常用的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型及進(jìn)展,按照模型提出時(shí)間先后順序進(jìn)行全面地綜述。

1 常用出血評(píng)分模型的臨床應(yīng)用及進(jìn)展

1.1 CRUSADE評(píng)分

CRUSADE評(píng)分最初開(kāi)發(fā)并用于預(yù)測(cè)非ST段抬高心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)患者的院內(nèi)出血事件[4-5],但研究[5]證實(shí)在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)高危人群中也有同樣的預(yù)測(cè)價(jià)值。在Ariza-Solé等[6]的研究中,CRUSADE評(píng)分在ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者人群中的預(yù)測(cè)能力再次得到驗(yàn)證。國(guó)內(nèi)學(xué)者[7-8]也相繼驗(yàn)證了該模型在中國(guó)人群STEMI患者院內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)及長(zhǎng)期院外出血風(fēng)險(xiǎn)中的預(yù)測(cè)價(jià)值。CRUSADE評(píng)分除了在PCI術(shù)后出血方面有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值,近年來(lái)研究者也證實(shí)了其在預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡率方面的價(jià)值。Tscherny等[9]及Castini等[10]的研究均驗(yàn)證了CRUSADE評(píng)分預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡率的應(yīng)用價(jià)值,這進(jìn)一步拓寬了CRUSADE評(píng)分的應(yīng)用范圍。但在預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡率方面,CRUSADE評(píng)分的預(yù)測(cè)效能略低于GRACE評(píng)分[曲線下面積(area under the curve,AUC)：0.83 vs 0.91]。Yildirim等[11]比較了HAS-BLED與CRUSADE評(píng)分預(yù)測(cè)接受擇期冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者的院內(nèi)出血事件的能力,結(jié)果表明CRUSADE評(píng)分在該人群中的預(yù)測(cè)價(jià)值略低于HAS-BLED評(píng)分(AUC：0.520 vs 0.722)。2011年歐洲非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome,NSTE-ACS)管理指南[12]首次推薦CRUSADE評(píng)分用于評(píng)估NSTE-ACS患者院內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。2020年該指南[13]進(jìn)一步肯定了CRUSADE評(píng)分系統(tǒng)對(duì)制定冠心病患者PCI術(shù)后精準(zhǔn)抗栓策略的重要指導(dǎo)意義。但該評(píng)分也有局限性,其評(píng)分模型的變量中并未包括既往出血史或易出血體質(zhì)。另外該評(píng)分模型并未納入服用華法林的患者,故需更多研究來(lái)驗(yàn)證其在該類(lèi)患者中的預(yù)測(cè)效能。

1.2 ACUITY-HORIZONS評(píng)分

ACUITY-HORIZONS出血評(píng)分[14]是評(píng)估30 d內(nèi)非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(non coronary artery bypass grafting,non-CABG)出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,包括7項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素。該模型的預(yù)測(cè)價(jià)值先后在Castini等[10]及泰國(guó)學(xué)者[15]的研究中得到驗(yàn)證。此外,在Castini等[10]的研究中進(jìn)一步證實(shí)了ACUITY-HORIZONS評(píng)分有較強(qiáng)的院內(nèi)死亡預(yù)測(cè)能力。該研究結(jié)果在中國(guó)人群中同樣也得到了驗(yàn)證[7]。國(guó)內(nèi)學(xué)者[7]的研究同樣肯定了該模型對(duì)PCI術(shù)后長(zhǎng)期院外主要出血事件的預(yù)測(cè)價(jià)值,進(jìn)一步拓寬了ACUITY-HORIZONS評(píng)分的臨床應(yīng)用范圍。此外,該研究還證實(shí)ACUITY-HORIZONS評(píng)分針對(duì)非ACS PCI術(shù)后出血評(píng)估價(jià)值不大。這與該模型最初就是為ACS群體而設(shè)置有關(guān),另外中國(guó)PCI術(shù)后DAPT患者其他的相關(guān)出血危險(xiǎn)因素并未包括在該評(píng)分模型中。在今后研究中,出血評(píng)分模型能引入更多的實(shí)驗(yàn)室檢查,如血清炎癥標(biāo)志物水平、血小板功能或基因檢測(cè)等,可能會(huì)提升預(yù)測(cè)價(jià)值。在Chen等[16]的研究中,納入了1 651例中國(guó)急性心肌梗死患者,使用ROC曲線評(píng)估了包括ACUITY-HORIZONS、ACTION、CRUSADE和HAS-BLED在內(nèi)的四種模型對(duì)30 d出血事件的預(yù)測(cè)效能,ACUITY-HORIZON表現(xiàn)出了最佳預(yù)測(cè)效能(AUC分別為0.75、0.73、0.72和0.67)。該預(yù)測(cè)模型同樣在2020年NSTE-ACS管理指南[13]中得到推薦。但需指出的是,該評(píng)分模型納入的患者均為中危和高危ACS,并接受了早期侵入性治療策略。因此,在低風(fēng)險(xiǎn)ACS患者和未進(jìn)行早期血管造影的患者人群中的預(yù)測(cè)價(jià)值有待驗(yàn)證。

1.3 PARIS評(píng)分

PARIS出血模型是第一個(gè)預(yù)測(cè)PCI患者院外2年內(nèi)的出血風(fēng)險(xiǎn)模型[17]。在一項(xiàng)國(guó)內(nèi)學(xué)者[18]的多中心、大樣本量研究中,ROC曲線分析顯示,PARIS出血評(píng)分對(duì)以出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(Bleeding Academic Research Consortium,BARC)定義的3型和5型或BARC 2型、3型和5型為出血事件終點(diǎn)均有預(yù)測(cè)價(jià)值。對(duì)以BARC 3型和5型為出血事件終點(diǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值高于以BARC 2型、3型和5型為出血事件終點(diǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值(AUC：0.672 vs 0.596),由此得出PARIS出血評(píng)分對(duì)嚴(yán)重出血的預(yù)測(cè)價(jià)值更優(yōu)。該結(jié)論在MASCOT研究[19]中也得到驗(yàn)證。另外,Yoshida等[20]的研究納入了服用口服抗凝藥物和抗血小板藥治療的患者,雖然根據(jù)心肌梗死溶栓試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)出血標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)PARIS評(píng)分的遠(yuǎn)期預(yù)測(cè)價(jià)值不如HAS-BLED及PRECISE-DAPT出血評(píng)分模型。但按照BARC出血標(biāo)準(zhǔn),PARIS出血評(píng)分對(duì)BARC分級(jí)≥3型的出血事件是有預(yù)測(cè)價(jià)值的。但該出血模型的研究人群為服用氯吡格雷的患者,因此對(duì)于服用新一代的P2Y12受體拮抗劑的患者是否有同等的預(yù)測(cè)價(jià)值有待進(jìn)一步探究[17]。

1.4 PRECISE-DAPT評(píng)分

PRECISE-DAPT評(píng)分主要用于PCI術(shù)后DAPT 7～552 d內(nèi)出血評(píng)估[21],該評(píng)分系統(tǒng)包含5項(xiàng)變量因素。該模型的預(yù)測(cè)能力在Choi等[22]的研究中得到驗(yàn)證。近年來(lái)的研究已拓寬了該研究模型的預(yù)測(cè)領(lǐng)域。Asif 等[23]研究發(fā)現(xiàn),該評(píng)分是PCI術(shù)后全因死亡的預(yù)測(cè)因子,尤其是合并心房顫動(dòng)的患者。Pamukcu等[24]報(bào)道了STEMI患者PRECISE-DAPT評(píng)分與新發(fā)心房顫動(dòng)的關(guān)系,這項(xiàng)研究首次證實(shí)了PRECISE-DAPT評(píng)分是STEMI患者新發(fā)心房顫動(dòng)的最獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在Sel?uk等[25]的研究中,首次確定了PRECISE-DAPT評(píng)分與接受直接PCI的STEMI患者無(wú)復(fù)流現(xiàn)象之間獨(dú)立相關(guān)。PRECISE-DAPT出血評(píng)分首次納入服用替格瑞洛、普拉格雷等新型受體P2Y12受體拮抗劑的患者。2020年NSTE-ACS 管理指南[13]及2021年《冠心病雙聯(lián)抗血小板治療中國(guó)專家共識(shí)》[2]均對(duì)該出血評(píng)分模型做了推薦。但不足的是該模型仍未納入合并口服抗凝藥物治療的患者,對(duì)該人群的預(yù)測(cè)價(jià)值尚未驗(yàn)證。

1.5 CREDO-Kyoto血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

CREDO-Kyoto血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是2018年基于日本人群研發(fā)的預(yù)測(cè)缺血與出血模型[26],用于評(píng)估PCI術(shù)后DAPT 3年內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。CREDO-Kyoto出血評(píng)分得分越高,患者出血發(fā)生率越高。Yamashita等[27]及Rozemeijer等[28]的研究均證實(shí)了CREDO-Kyoto對(duì)出院后出血事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外,Rozemeijer等[28]研究還發(fā)現(xiàn),PRECISE-DAPT評(píng)分和PARIS評(píng)分對(duì)出院后出血事件的獨(dú)立檢測(cè)不具有彈性。相比PRECISE-DAPT評(píng)分和PARIS評(píng)分,CREDO-Kyoto具有中等的區(qū)分能力(CREDO-Kyoto評(píng)分、PRECISE-DAPT評(píng)分和PARIS評(píng)分C統(tǒng)計(jì)量分別為0.67、0.59和0.55)。未來(lái)的研究需更多地關(guān)注評(píng)分模型穩(wěn)定性和嚴(yán)格的測(cè)試來(lái)改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)分層。CREDO-Kyoto預(yù)測(cè)模型是日本學(xué)者近年新提出的,目前相關(guān)報(bào)道較少,預(yù)測(cè)價(jià)值也未在中國(guó)人群及西方人群中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。另外預(yù)測(cè)因素中未包含既往出血史及服藥史[激素或非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)],故在該類(lèi)患者中的應(yīng)用價(jià)值亟待探究。

1.6 ARC-HBR出血評(píng)分

高出血風(fēng)險(xiǎn)學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟(The Academic Research Consortium for High Bleeding Risk,ARC-HBR)于2019年頒發(fā)全球首部定義PCI患者高出血風(fēng)險(xiǎn)(high bleeding risk,HBR)的專家共識(shí)[29],ARC-HBR出血評(píng)分最初是為了評(píng)估擇期PCI術(shù)后患者的出血風(fēng)險(xiǎn)而建立的。然而Fujii等[30]的研究驗(yàn)證了ARC-HBR出血評(píng)分對(duì)行急診PCI的STEMI患者出血事件的預(yù)測(cè)能力,還證實(shí)了ARC-HBR出血評(píng)分和PRECISE-DAPT出血評(píng)分有同等的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[31],旨在評(píng)估臨床表現(xiàn)本身[ACS或慢性冠脈綜合征(chronic coronary syndrome,CCS)]是否會(huì)影響PCI術(shù)后患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)在ACS人群中ARC-HBR出血評(píng)分較低?？赡苁怯捎贏CS相關(guān)表現(xiàn)并未被納入HBR標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。因此值得進(jìn)一步探究的是,若將ACS表現(xiàn)作為次要風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)納入ARC-HBR專家共識(shí),可能有助于提高該標(biāo)準(zhǔn)在ACS人群中對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。Tsukizawa等[32]研究證實(shí),ARC-HBR對(duì)院內(nèi)事件的發(fā)生同樣有預(yù)測(cè)價(jià)值。在所有院內(nèi)事件中,HBR人群的院內(nèi)大出血發(fā)生率(11.3% vs 3.8%)、院內(nèi)死亡率(16.2% vs 4.2%)和心源性死亡率(15.2% vs 4.0%)顯著高于非HBR組。這些研究進(jìn)一步拓寬了ARC-HBR的臨床應(yīng)用范圍。近期一項(xiàng)SCOPE 2試驗(yàn)[33]結(jié)果證實(shí)在經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)的人群中,與非高出血風(fēng)險(xiǎn)人群相比,高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的全因死亡率更高。BARC(3、4和5型)出血事件的發(fā)生率略高,但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這表明ARC-HBR評(píng)分在TAVR患者中HBR標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該結(jié)合臨床予以適當(dāng)校正,以指導(dǎo)臨床醫(yī)生為T(mén)AVR患者選擇合理的抗血栓治療方案。

ARC-HBR出血評(píng)分在近年國(guó)內(nèi)外指南[2,13]中均得到推薦。一項(xiàng)關(guān)于ARC-HBR的薈萃分析[34]也肯定了ARC-HBR出血評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值。但該評(píng)分也存在以下不足：首先該評(píng)分有低估大出血的趨勢(shì);其次,其所涉及的危險(xiǎn)因素中使用二元論進(jìn)行簡(jiǎn)化定義,缺乏具體的量化值。

1.7 ABO出血評(píng)分

ABO出血評(píng)分模型是2021年亞太心臟病學(xué)會(huì)(Asia Pacific Society of Cardiology,APSC)發(fā)布《2020 APSC高危慢性冠狀動(dòng)脈綜合征抗栓治療共識(shí)建議》[35]首次提出的。該模型主要是用于高危CCS患者PCI術(shù)后DAPT 1年內(nèi)出血評(píng)估。Dong等[36]驗(yàn)證了該模型在中國(guó)人群中的預(yù)測(cè)價(jià)值,且與PRECISE-DAPT評(píng)分模型的預(yù)測(cè)效能相當(dāng)。該模型定義主要是根據(jù)亞洲人群的隨機(jī)試驗(yàn)制定的,其推廣性仍存在爭(zhēng)議。目前關(guān)于該預(yù)測(cè)模型的研究尚少,未來(lái)需更多的研究數(shù)據(jù),以驗(yàn)證其在不同人群中的應(yīng)用價(jià)值。

2 結(jié)論

綜上所述,不同的出血預(yù)測(cè)模型都有其優(yōu)點(diǎn)和限制(表1)。需根據(jù)不同的人群和不同出血發(fā)生階段來(lái)選擇合適的評(píng)分模型。其中CRUSADE評(píng)分和ACUITY-HORIZONS主要用于院內(nèi)及圍手術(shù)期階段的出血評(píng)估,PARIS、PRECISE-DAPT、CREDO-Kyoto和ARC-HBR評(píng)分用于出院后1～2年內(nèi)的出血評(píng)估。許多評(píng)分模型在其最初的用途之外,已逐漸擴(kuò)展應(yīng)用范圍。CRUSADE、PRECISE-DAPT及ARC-HBR評(píng)分已被證實(shí)是院內(nèi)或院外死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。目前國(guó)內(nèi)在PCI術(shù)后出血評(píng)估方面主要存在以下不足：臨床醫(yī)生對(duì)PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的意識(shí)不足;缺乏一個(gè)可作為評(píng)估所有人群不同時(shí)期出血風(fēng)險(xiǎn)的全面的評(píng)分系統(tǒng)或標(biāo)準(zhǔn)化工具;個(gè)別評(píng)分模型無(wú)線上軟件,人工計(jì)算過(guò)程略煩瑣;缺乏基于中國(guó)多中心、大樣本行PCI術(shù)的患者的出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。目前國(guó)內(nèi)僅對(duì)ABO、ACUITY、CRUSADE和PARIS出血預(yù)測(cè)模型在小規(guī)模人群中進(jìn)行驗(yàn)證,故上述出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型均有待于在中國(guó)大規(guī)模、多中心的人群中進(jìn)行驗(yàn)證。臨床實(shí)踐中在制定抗血小板治療策略之前,應(yīng)盡可能權(quán)衡出血與缺血風(fēng)險(xiǎn),指導(dǎo)臨床個(gè)體化抗栓策略,讓患者最大臨床獲益。

表1 PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型比較