卡鉑聯(lián)合培美曲塞一線治療老年肺腺癌患者的療效及安全性分析

王向軍 李 敏 劉 夢

肺癌是目前全球發(fā)病率最高惡性腫瘤之一,是癌癥相關(guān)死亡首要原因[1]。肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)是肺癌最常見病例亞型,5年相對生存率僅有5%,且約57%患者處于晚期且伴有轉(zhuǎn)移性[2]?；熓峭砥贚UAD主要治療方案,但老年LUAD患者身體機(jī)能較差,且伴有多種代謝性疾病,導(dǎo)致其病情進(jìn)展較快,若不能得到有效控制,患者病情將急速惡化,甚至危及其生命安全。因此,尋找高效、安全性良好的治療方案極為重要。隨著分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的開發(fā)及臨床應(yīng)用,LUAD患者生存率顯著提高[3]。鉑類藥物是臨床肺癌首要一線治療藥物,鉑類藥物與晚期LUAD治療密切相關(guān)。多項研究[4-5]表明,以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合治療可顯著延長肺癌患者生存期,降低痛苦,改善生存質(zhì)量。培美曲塞是一種新型多靶點(diǎn)抗代謝抗腫瘤藥物,臨床上主要用于治療非小細(xì)胞肺癌,但在LUAD方面臨床療效尚存爭議[6]。基于此,本研究選取2017年6月至2019年6月醫(yī)院收治的老年LUAD患者,行卡鉑聯(lián)合培美曲塞治療,并分析其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年6月至2019年6月,選取醫(yī)院收治的老年LUAD患者72例,根據(jù)化療方案不同分為A組和B組,每組36例。A組:男性22例,女性14例;年齡61～79歲,平均(72.03±4.02)歲;轉(zhuǎn)移部位:腦轉(zhuǎn)移2例,腎上腺轉(zhuǎn)移3例,骨轉(zhuǎn)移3例,肝轉(zhuǎn)移4例,肺轉(zhuǎn)移5例,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例;臨床分期:Ⅲ期15例,Ⅳ期21例。B組:男性24例,女性12例;年齡61～80歲,平均(71.92±3.73)歲;轉(zhuǎn)移部位:腦轉(zhuǎn)移1例,腎上腺轉(zhuǎn)移2例,骨轉(zhuǎn)移3例,肝轉(zhuǎn)移5例,肺轉(zhuǎn)移5例,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例;臨床分期:Ⅲ期14例,Ⅳ期22例。兩組基線資料比較,無顯著差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為LUAD;②無化療禁忌癥;③對卡鉑、培美曲塞藥物耐受;④經(jīng)胸部CT或X線檢查存在可測量病灶,且預(yù)計生存期超過3個月;⑤美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)功能狀態(tài)(performance status,PS)評分[7]為0～2分;⑥首入組前未接受手術(shù)、化療、放療或免疫治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①臨床資料不全或丟失;②心、肝、腎等重要器官嚴(yán)重異常者;③伴有其他惡性腫瘤者;④造血系統(tǒng)功能不全者;⑤依從性差;⑥嚴(yán)重骨髓抑制者;⑦近期因感染引起的外周神經(jīng)疾病者。

1.4 方法

A組給予培美曲塞治療。培美曲塞:用藥前1周,肌肉注射維生素B12,隔2周注射1次;用藥前1周口服葉酸,400 μg/次,直至培美曲塞用藥結(jié)束后3周,給藥前1 d,口服地塞米松,4 mg/次,持續(xù)服用3 d?；煹? d,靜脈滴注培美曲塞二鈉(廠家:先聲藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字:H20090136,規(guī)格0.5 g)與0.9%氯化鈉注射液(100 mL)的混合液,用量為500 mg/m2。順鉑:化療第1～3 d,靜脈滴注25 mg/m2順鉑(齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字:H37021362,規(guī)格:10 mg×5瓶/盒)與0.9%氯化鈉注射液(500 mL)混合液,并進(jìn)行止吐、水化及利尿處理。B組在A組基礎(chǔ)上聯(lián)合卡鉑治療。培美曲塞用量與A組內(nèi)容一致。化療第1 d,靜脈滴注300 mg/m2卡鉑(產(chǎn)地:齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字:H20020181,規(guī)格:10 mL/50 mg)與5%葡萄糖注射液(500 mL)混合液,用量為400 mg/m2;并進(jìn)行止吐、水化及利尿處理。兩組治療時間均為3個療程,每個療程3周。

1.5 觀察指標(biāo)

①臨床療效:比較兩組疾病控制率(disease control rate,DCR)及客觀緩解率(objective remission rate,ORR),參照實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[8],疾病進(jìn)展(progressive disease,PD):出現(xiàn)新癥狀,腫瘤持續(xù)惡化并增大>25%,患者出現(xiàn)新癥狀;疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):腫瘤縮小范圍在25%～50%之間;部分緩解(partial response,PR):腫瘤縮小范圍>50%,且維持1個月以上;完全緩解(complete relief,CR):腫瘤癥狀消失1個月以上;DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%;ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。②生存期:比較兩組治療后中位無進(jìn)展生存期(tumor progression free survival,PFS)及總生存期(overall survival,OS),PFS:從治療初至腫瘤病灶出現(xiàn)進(jìn)展時間;OS:從治療初至任何原因?qū)е禄颊咚劳鰰r間。③不良反應(yīng):比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括皮疹、腎功能損害、肝功能損害、便秘、疼痛、口腔黏膜炎、腹瀉、惡心嘔吐、血小板下降、血紅蛋白下降、中性粒細(xì)胞減少及白細(xì)胞減少等。④生活質(zhì)量:比較兩組治療后生活質(zhì)量;采用生活質(zhì)量綜合評定問卷(quality of life inventory,QOL)[9]評估生活質(zhì)量,包括社會功能、物質(zhì)生活、軀體功能、心理功能;每項滿分100分,分值越高,生活質(zhì)量越好。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組ORR、DCR比較,均無顯著差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組ORR及DCR比較(例,%)

2.2 生存期

兩組FPS比較,無顯著差異(P>0.05);B組OS優(yōu)于A組(P<0.05),見表2、圖1、圖2。

表2 兩組FPS及OS比較月)

圖1 兩組PFS曲線圖

圖2 兩組OS曲線圖

2.3 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)比較,均無顯著差異(P>0.05),見表3。

2.4 生活質(zhì)量

B組治療后QOL各項評分均高于A組(P<0.05),見表4。

3 討論

LUAD屬于周圍型肺癌,易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,晚期LUAD還會發(fā)生腎、腦、骨及肝等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,且多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時處于晚期狀態(tài),已喪失手術(shù)根治時機(jī)[10]。放化療是目前臨床上治療中晚期LUAD主要手段,但患者多發(fā)生轉(zhuǎn)移,且老年患者身體機(jī)能較差,伴有多種代謝性疾病,預(yù)后較差,治療難度加大,化療更困難。因此,提高老年LUAD患者生存質(zhì)量、延長生存時間具有重要臨床意義。

表3 兩組不良反應(yīng)比較(例,%)

表4 兩組QOL各項評分比較分)

目前,第3代化療藥物與含鉑藥物聯(lián)合治療是仍是中晚期LUAD的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[11]。其中臨床常用第3代化療藥物有多西他賽、吉西他濱及培美曲塞等。其中培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑,是在氟尿嘧啶和甲氨蝶呤等經(jīng)典抗代謝類藥物基礎(chǔ)上研制的新一代多靶點(diǎn)抗代謝產(chǎn)物[12]。既往研究[13]顯示,與其他藥物相比,培美曲塞安全性和耐受性更好。報道[14]指出,培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物治療老年晚期肺癌療效較好且安全性較高。目前在聯(lián)合用藥選擇上,尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),順鉑、卡鉑在臨床上較為常見。順鉑作為一種金屬鉑類絡(luò)合物,對需氧細(xì)胞、厭氧細(xì)胞均具有較強(qiáng)活性,且起放療增敏作用[15]。研究[16]表明,卡鉑聯(lián)合治療對視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤有顯著抑制作用,療效更好。本研究結(jié)果顯示,兩組ORR、DCR及PFS比較均無顯著差異,B組OS高于A組,提示卡鉑聯(lián)合培美曲塞治療LUAD臨床療效更好,能有效延長患者疾病進(jìn)展時間生存期?？ㄣK可通過誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂破壞癌細(xì)胞,進(jìn)而抑制腫瘤發(fā)展;培美曲塞則通過多靶點(diǎn)抑制甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶、二氫葉酸還原酶及胸苷酸合成酶活性,降低嘌呤及胸腺嘧啶合成,進(jìn)而阻礙腫瘤細(xì)胞DNA合成,抑制細(xì)胞增殖[17]。聯(lián)合使用起協(xié)同作用,可進(jìn)一步擴(kuò)大療效。

老年LUAD患者生理能力下降,免疫機(jī)能較弱,對化療藥物耐受性較差。但目前NCCN指南中指出,PS評分為0～2分老年肺癌患者可進(jìn)行化療,且選擇不良反應(yīng)小有利于其生存期延長[18]。研究[19]表明,卡鉑較順鉑的腎毒性更小、胃腸道反應(yīng)更輕,更適合于老年患者,且采用卡鉑治療時無需大量輸液水化,可有效減輕因大量輸液所帶來的不適感。張偉萍等[20]的研究表明,培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療晚期LUAD臨床療效及安全性良好。本研究中,兩組不良反應(yīng)比較均無顯著差異,分析可能與樣本量較少有關(guān)。但本研究結(jié)果還顯示,B組患者均未發(fā)生腎功能損害、便秘,且僅出現(xiàn)1例腹瀉,結(jié)果表明卡鉑聯(lián)合培美曲塞對LUAD耐受性、安全性較好。分析可能是與卡鉑較順鉑毒副作用小,培美曲塞耐受性較好有關(guān)。研究[21]表明,卡鉑聯(lián)合培美曲塞能有效改善非小細(xì)胞肺癌患者生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示,B組治療后GQOL各項評分均高于A組,表明卡鉑聯(lián)合培美曲塞能更好提高LUAD患者生活質(zhì)量。故臨床可采用卡鉑聯(lián)合培美曲塞作為LUAD一線治療方案,有望減輕患者不良反應(yīng),改善患者生活質(zhì)量。

綜上,卡鉑聯(lián)合培美曲塞一線治療老年LUAD患者療效良好,延長患者生存期,安全性較佳,提高患者生活質(zhì)量。本研究尚存不足,首先,研究樣本量較少,且為單中心樣本,無法全面客觀反映卡鉑聯(lián)合培美曲塞一線治療老年LUAD效果;其次,隨訪時間僅3年,無法評估其遠(yuǎn)期療效,未來應(yīng)擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時間,以進(jìn)一步驗證研究結(jié)果準(zhǔn)確性。