宮頸上皮內(nèi)瘤變患者宮頸錐切術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)的列線圖預(yù)測模型構(gòu)建與評估

李軍英 馮相珍

目前,錐切術(shù)為臨床治療確診的宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN),特別是3級CIN患者的常用方法,在有效切除病變部位同時還可盡可能保留患者子宮[1-2]。但是,蘆恩婷、任妞等研究表明,宮頸上皮內(nèi)瘤變錐切術(shù)后CIN殘留及復(fù)發(fā)患者約4%～16%,需行二次手術(shù),為婦科腫瘤醫(yī)師面臨的棘手問題[3-4]。故,本研究主要分析宮頸上皮內(nèi)瘤病變術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)的影響因素并構(gòu)建列線圖評估其有效性,以便臨床及時干預(yù)高危因素,減少病變殘留和復(fù)發(fā)情況的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 資料

將2015年6月至2019年6月在本院完成治療的325例宮頸錐切術(shù)后的CIN患者,根據(jù)是否復(fù)發(fā)及殘留分為殘留或復(fù)發(fā)組(48例)和未殘留和復(fù)發(fā)組(277例)。其中復(fù)發(fā)27例,殘留21例。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者均經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢測符合《宮頸癌及癌前病變規(guī)范化診療指南》[5]中宮頸上皮內(nèi)瘤病變相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②手術(shù)資料完善且自愿簽署知情同意書患者;③手術(shù)過程順利且無明顯并發(fā)癥發(fā)生患者;④能夠接受長期隨訪患者。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往存在高危人乳頭瘤病毒或?qū)m頸疾病治療史患者;②近3個月內(nèi)使用藥物影響免疫功能患者;③妊娠期、哺乳期患者。本研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)(批號:141225-3)。

1.2 方法

于患者月經(jīng)干凈3～7天進(jìn)行宮頸錐切術(shù),患者給予靜脈麻醉或腰硬聯(lián)合麻醉方式,嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征。為患者進(jìn)行陰道鏡檢查,采用椎高淺、椎底寬的錐切治療宮頸淺表病變患者,以椎高深、椎底窄的錐切治療宮頸管內(nèi)病變。術(shù)前給予碘及冰醋酸試驗。錐切術(shù)的寬度及類型根據(jù)病變程度及不著色范圍確定。以碘不著色區(qū)域外5 mm處為切割點,低病變患者可將宮頸組織4 mm深度切除,宮頸管長度10～15 mm,需將側(cè)緣及頂緣組織分別切除,盡量做到無殘留。

1.3 指標(biāo)

收集患者一般資料及麻醉前宮頸標(biāo)本,分別行液基薄層細(xì)胞學(xué)(Thin-prep cytology test,TCT)及高危人乳頭瘤病毒檢測,其中TCT分為低級別上皮內(nèi)瘤變、高級別上皮內(nèi)瘤變、未見瘤變及癌細(xì)胞及非典型鱗狀上皮細(xì)胞等類型。術(shù)后待患者月經(jīng)結(jié)束3～7天檢測TCT及高危人乳頭瘤病毒,其中TCT:顯露宮頸口(使用擴(kuò)陰器),用棉拭子擦拭多余的分泌物,用專用取材刷在宮頸外擴(kuò)順時針旋轉(zhuǎn)3圈并停留數(shù)秒獲取宮頸口脫落細(xì)胞,置于細(xì)胞保存液樣本管中。使用支鏈DNA技術(shù)(Quantirus TM診斷試劑盒及Quantirus TM冷光儀)檢測HPVE6/E7mRNA拷貝數(shù),不足1 copy/mL為陰性,達(dá)到1 copy/mL及以上即為陽性。HPV-HC2檢測方法:采集完細(xì)胞后,以宮頸第二代雜交捕獲試驗專用工具采集宮頸管處標(biāo)本,將宮頸刷頭部于采集后放入專用細(xì)胞保存液中,沿折痕處將宮頸刷柄折斷,保存液瓶口旋緊,并記錄患者信息做好標(biāo)記,再以熒光劑讀取檢測數(shù)值。若RLU/CO>1.0即可診斷為高危人乳頭瘤病毒陽性。術(shù)后兩次檢測為陰性即確定高危人乳頭瘤病毒檢測結(jié)果為陰性。

1.4 隨訪

術(shù)后患者每3個月隨訪一次,進(jìn)行婦科檢查,術(shù)后3～6個月復(fù)查TCT,若TCT陽性或有肉眼可見病變,應(yīng)進(jìn)一步行陰道鏡下宮頸搔刮術(shù)及宮頸活檢進(jìn)行病理檢查。術(shù)后3個月進(jìn)行第一次復(fù)查,檢測HPV-HC2及TCT,若結(jié)果為陰性每3～6個月隨訪一次,有任何一次出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)異常患者給予宮頸管組織搔刮或?qū)m頸組織活檢提示存在CIN即為復(fù)發(fā)。病變殘留標(biāo)準(zhǔn):患者于術(shù)后6個月聯(lián)合檢查HPV-HC2及TCT,結(jié)果異常者進(jìn)行宮頸管組織搔刮術(shù)及宮頸組織活檢,結(jié)果提示存在CIN即為病變殘留。截止2021年6月進(jìn)行為期2年的隨訪,根據(jù)患者術(shù)后是否復(fù)發(fā)或殘留可將其分為殘留及復(fù)發(fā)組及無殘留及復(fù)發(fā)組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究納入病例中術(shù)后殘留患者21例,復(fù)發(fā)患者27例,收集所有患者資料進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,2組患者一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 病理情況及單因素分析結(jié)果

殘留或復(fù)發(fā)組術(shù)前CIN分級、HPVE6/E7mRNA陽性、病變累及腺體、手術(shù)切緣陽性人數(shù)占比與未殘留和復(fù)發(fā)組比較均明顯升高(P<0.05),見表2。

表2 2組患者病理情況及單因素分析結(jié)果(例,%)

2.3 宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)的Logistic回歸分析

將單因素分析具有差異的指標(biāo)作為自變量,以患者宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后是否發(fā)生病變殘留和復(fù)發(fā)作為因變量,進(jìn)一步行二元Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,術(shù)前HSIL、HPVE6/E7mRNA陽性、病變累及腺體及手術(shù)切緣陽性為影響宮頸上皮內(nèi)瘤病變術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)的危險因素(P<0.05),見表3。

2.4 構(gòu)建宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)的風(fēng)險評分標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Logisitic回歸分析結(jié)果,以R軟件構(gòu)建列線圖模型,見圖1。在圖中各變量軸對應(yīng)點做垂直線于評分標(biāo)尺處取得得分。再將各變量評分相加,總得分在預(yù)測概率對應(yīng)的點取對應(yīng)值即為宮頸上皮內(nèi)瘤變患者術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)的風(fēng)險。根據(jù)列線圖模型可知,術(shù)前HSIL分級得分100分,HPVE6/E7mRNA陽性得分76分,病變累及腺體70分,手術(shù)切緣陽性56分。見圖1。

圖1 宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)的風(fēng)險預(yù)測模型

2.5 驗證宮頸上皮內(nèi)瘤變患者術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)的列線圖

使用模擬重復(fù)采樣法驗證列線圖,將原始數(shù)據(jù)重復(fù)采樣500次后以ROC曲線下面積及H-L偏差度檢驗,其中ROC曲線下面積為0.868(靈敏度為81.20%,特異度為86.60%);H-L偏差度結(jié)果為χ2=3.142,P=0.512。提示,所建模型區(qū)分度較好,見圖2、3。

圖2 預(yù)測宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)的列線圖模型ROC曲線

2.6 預(yù)測模型的臨床應(yīng)用

繪制DCA曲線時以高風(fēng)險閾值為橫坐標(biāo)(0,1),以凈獲益率為縱坐標(biāo),見圖4。當(dāng)高風(fēng)險閾值為0.6～0.85時凈獲益率具有臨床意義,且在此范圍內(nèi)取值越小臨床意義越大。

3 討論

圖3 預(yù)測宮頸上皮內(nèi)瘤變術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)的列線圖模型分類校準(zhǔn)圖

圖4 DCA曲線

宮頸癌發(fā)病率高,為常見惡性腫瘤,嚴(yán)重影響女性健康[6-7]。近年來,宮頸癌篩查已大大地提高宮頸癌早期病變的檢出率,為臨床早期干預(yù)提供了重要條件,從而可有效改善患者預(yù)后,并提高其生活質(zhì)量[8]。CIN為宮頸癌前病變,若不能及時干預(yù)處理,可進(jìn)展為宮頸癌,對患者預(yù)后影響較大[3-9]。目前,宮頸錐切術(shù)為臨床治療CIN的常用方法,可有效切除病變組織,以防引發(fā)宮頸癌,但是仍存在術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)情況[10]。故,如何有效預(yù)測CIN術(shù)后殘留和復(fù)發(fā)情況對于治療、改善預(yù)后意義重大。而列線圖能夠?qū)⒂绊懸蛩匾詧D形方式呈現(xiàn)出來,可整合多種因素得到大概率值,操作性及直觀性較好。宮頸錐切術(shù)具有術(shù)后并發(fā)癥少、微創(chuàng)、操作簡單等優(yōu)點,目前已成為治療CIN的首選方法[11]。

本研究對宮頸上皮內(nèi)瘤變錐切術(shù)后患者資料進(jìn)行統(tǒng)計分析,結(jié)果顯示,其術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)率為14.77%(48/325),與相關(guān)研究結(jié)果類似[4,12]。另外,收集患者資料進(jìn)行單因素及二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示,術(shù)前HSIL分級、HR-HPV感染、病變累及腺體及手術(shù)切緣陽性為影響CIN術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)的重要因素,與聶淑容研究結(jié)果一致[4,13]。CIN術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)風(fēng)險隨著CIN分級不同分值不同,HSIL級患者風(fēng)險評分可達(dá)100分,且HSIL(為重度不典型增生及原位癌)病灶較多,錐切術(shù)難以將其完全切除。HPVE6/E7mRNA陽性得分可達(dá)76分,與林映平[14]研究中HPVE6/E7mRNA陽性患者發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)或持續(xù)的結(jié)果基本一致。病變累及腺體評分可達(dá)70分,手術(shù)切緣陽性評分可達(dá)56分,能夠?qū)⒉∽兲攸c從側(cè)面反映出來,徐燕[3]研究亦證實其與CIN術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。

本研究以H-L擬合優(yōu)度檢驗及ROC曲線檢驗所構(gòu)建列線圖,結(jié)果顯示,以術(shù)前HSIL分級、HPVE6/E7mRNA陽性、病變累及腺體、手術(shù)切緣陽性作為預(yù)測變量信效度較好。實際使用時,臨床可將患者風(fēng)險因素對應(yīng)得分之和得出,評估患者CIN術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)的風(fēng)險值。應(yīng)用本模型可幫助宮頸上皮內(nèi)瘤變錐切術(shù)后患者有效預(yù)測其術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)風(fēng)險,并采取措施對術(shù)前HSIL分級、HPVE6/E7mRNA陽性、病變累及腺體、手術(shù)切緣陽性患者術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)防,進(jìn)而減少其發(fā)生率。繪制DCA曲線亦顯示,該模型高風(fēng)險閾值為0.6～0.85時凈獲益率具有臨床意義,且在此范圍內(nèi)取值越小臨床意義越大。

綜上所述,術(shù)前HSIL分級、HPVE6/E7mRNA陽性、病變累及腺體、手術(shù)切緣陽性為影響CIN術(shù)后病變殘留和復(fù)發(fā)的獨立危險因素,以此建立的列線圖模型準(zhǔn)確度及區(qū)分度良好,能夠有效識別高風(fēng)險人群,以利于及時預(yù)防、減少術(shù)后病變殘留及復(fù)發(fā)。但是本研究尚不清楚CIN的具體復(fù)發(fā)機(jī)制及各項危險因素的互相作用機(jī)制,且本研究時間有限,尚未進(jìn)行外部驗證列線圖。