肝移植術(shù)后新發(fā)或合并惡性腫瘤患者化療及靶向治療的療效與安全性

李智勇 張秀萍 李 芳 甘荷霞 蘇志敏 王志明

肝移植受者新發(fā)惡性腫瘤或既往惡性腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加[1-2],這可能與免疫抑制藥物的使用有關(guān)。Loftus等[3]報道肝移植術(shù)后發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險約是移植前患者的4倍。一項病例對照研究顯示,肝移植術(shù)后應(yīng)用免疫抑制藥物的患者中,結(jié)腸息肉與結(jié)腸癌的發(fā)生率呈升高趨勢[4]。隨著我國肝移植技術(shù)的提高,肝移植患者總生存時間(OS)的延長,移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤患者逐漸增多,目前尚缺乏移植術(shù)后合并惡性腫瘤患者相關(guān)治療指南。我們報道7例肝移植后新發(fā)或合并惡性腫瘤患者接受化療及靶向治療的情況,觀察并分析療效與不良反應(yīng)情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本中心2010年6月至2019年8月收治7例肝移植術(shù)后合并惡性腫瘤患者,其中,男性6例,女性1例,年齡50～68歲,中位年齡59歲?；颊咭话闱闆r可,PS評分1～2分。7例患者中,5例(例1-4)為肝移植術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)惡性腫瘤;1例(例6)為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移,多線治療后耐藥,肝轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展(無肝外轉(zhuǎn)移),行肝移植手術(shù),移植術(shù)后出現(xiàn)移植肝、骨轉(zhuǎn)移。另1例(例7)為肝未分化肉瘤,無肝外轉(zhuǎn)移,行肝移植手術(shù),肝移植術(shù)后出現(xiàn)腹盆腔、胸膜轉(zhuǎn)移。移植肝發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例有3例(例1,2,4)。患者的一般資料見表1。

表1 患者基本資料

1.2 抗腫瘤腫瘤方法

根據(jù)患者腫瘤病理類型、基因突變類型,以及年齡、體力狀態(tài)等,選擇化療方案及靶向藥物,治療過程中根據(jù)不良反應(yīng)及耐受情況調(diào)整劑量。

1.3 臨床療效評價

從肝移植術(shù)后接受抗腫瘤治療(化療及靶向治療)起,記錄治療反應(yīng)情況。療效評估參考RECIST 1.1,分為完全緩解(complete response,CR),部分緩解(partial response,PR),疾病進(jìn)展(disease progression,PD)。統(tǒng)計無疾病進(jìn)展時間(progression-free survival,PFS)、總生存時間(overall survival,OS)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

結(jié)果見表2所示(末次隨訪時間:2020年9月30日)。2例(例1、2)新發(fā)結(jié)腸癌患者合并同時性移植肝轉(zhuǎn)移,使用西妥昔單抗或貝伐珠單抗,移植肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小,均取得PR的療效。2例(例6、7)局限于肝臟部位的轉(zhuǎn)移惡性腫瘤和原發(fā)肉瘤行肝移植手術(shù),分別在移植術(shù)后4、5個月出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,考慮移植前腫瘤已處于晚期以及移植后免疫抑制等因素有關(guān),再次給予抗腫瘤治療療效不佳。

表2 療效及不良反應(yīng)

2.2 相關(guān)不良反應(yīng)

由表2可見,治療過程中,7例患者除皮疹、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)外,均未出現(xiàn)移植肝排斥反應(yīng)、嚴(yán)重肝功能損害等與肝移植相關(guān)并發(fā)癥。其中,4例出現(xiàn)1級皮疹及胃腸道反應(yīng),對癥處理后相關(guān)癥狀緩解;1例出現(xiàn)4級皮疹,3級口腔潰瘍,予延遲西妥西單抗及化療,西妥昔單抗及5-FU劑量下調(diào),皮疹及潰瘍恢復(fù)至1級。1例出現(xiàn)2級皮疹,1級惡心嘔吐,停用化療及靶向治療,FK-506減量及對癥支持治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

3 討論

新發(fā)惡性腫瘤是肝移植術(shù)后常見遠(yuǎn)期合并癥,是導(dǎo)致肝移植受體晚期死亡的主要原因之一[5]。據(jù)國外文獻(xiàn)報道[6-7],肝移植術(shù)后新發(fā)腫瘤發(fā)生率3.1%～16.5%,其1、5、10年總體預(yù)期生存率分別為70%、48%和39%。國內(nèi)外肝移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤的好發(fā)部位和類型也明顯不同。國外肝移植術(shù)后最主要的新發(fā)惡性腫瘤為皮膚癌和移植后淋巴增殖性疾病 (posttransplant lymphoproliferative disorders,PTLD),其余主要類型為結(jié)直腸癌、頭頸癌、肺癌、宮頸癌、泌尿系腫瘤等[8-11]。而國內(nèi)發(fā)生率最高的惡性腫瘤為消化道腫瘤和PTLD[12-16]。肝移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤的危險因素主要包括:年齡、吸煙、免疫抑制劑、原發(fā)性膽汁性膽管炎、酒精性肝硬化和具有致癌潛能的病毒感染等[8,11,17,18]。

目前肝移植患者新發(fā)惡性腫瘤的治療方案與一般腫瘤患者大致相同,主要包括手術(shù)、化療、放療、分子靶向治療等[19],如腫瘤處于早期,建議手術(shù)并輔以化療;如為進(jìn)展期或晚期且手術(shù)無法根治,則建議采取化療、放療以及分子靶向治療在內(nèi)的綜合治療方案,以期延長受者生存時間和提高生活質(zhì)量,但總體預(yù)后較差,50.5%患者因腫瘤進(jìn)展致多器官功能衰竭死亡[12]。新發(fā)惡性腫瘤確診后,應(yīng)及時調(diào)整免疫抑制劑的方案及用量,文獻(xiàn)報道原發(fā)病為酒精性肝硬化、移植后新發(fā)惡性腫瘤的患者,改用以依維莫司為主的免疫抑制劑可改善患者預(yù)后[20]。

本研究7例患者根據(jù)腫瘤病理類型、基因檢測結(jié)果,以及年齡及體力狀態(tài)等,選擇化療方案及靶向藥物治療,可控制腫瘤發(fā)展,部分患者達(dá)到部分緩解,OS 8～77個月,5例死于疾病進(jìn)展,2例至末次隨訪仍帶瘤生存,治療不良反應(yīng)與普通患者相似,以皮疹及消化道反應(yīng)為主,藥物劑量下調(diào)后不良反應(yīng)減輕。

綜上所述,肝移植患者新發(fā)或合并惡性腫瘤,仍可以繼續(xù)接受化療及分子靶向治療,未見特殊與肝移植相關(guān)并發(fā)癥,肝移植狀態(tài)可耐受化療及靶向治療,且取得一定的療效。肝移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤預(yù)后與新發(fā)惡性腫瘤種類相關(guān),本研究7例患者中,新發(fā)結(jié)腸癌患者在肝移植狀態(tài)行化療聯(lián)合靶向治療,取得較好療效,而合并胃癌及未分化肉瘤的患者預(yù)后相對較差。