納美芬聯(lián)合舒芬太尼應(yīng)用于后腹腔鏡單純性腎囊腫開窗術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的評估

謝志高 傅潤喬

單純性腎囊腫是泌尿外科常見疾病，腹腔鏡腎囊腫開窗術(shù)因其創(chuàng)傷小及治療效果佳成為治療該病的一線手段，然而，術(shù)后創(chuàng)口疼痛成為了延長患者住院時間的一個重要因素，減輕術(shù)后疼痛將有利于患者快速康復(fù)，獲得更滿意的治療效果[1]。

舒芬太尼是術(shù)后鎮(zhèn)痛常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，該藥雖鎮(zhèn)痛效果良好，但存在惡心嘔吐、呼吸抑制等不良作用，限制了該藥的臨床應(yīng)用[2]。近期研究表明，納美芬作為一種新型的阿片類受體拮抗劑，可增強(qiáng)舒芬太尼鎮(zhèn)痛作用，同時減輕相應(yīng)不良反應(yīng)[3，4]。本研究對術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用納美芬和舒芬太尼能否提高后腹腔鏡單純性腎囊腫開窗術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行探討。

1 材料與方法

1.1 一般資料納入2018年10月～2020年10月在我院診斷為單純性腎囊腫且需外科干預(yù)的患者，共87 例，男51 例，女36 例，年齡32～71 歲，平均(47.83±12.55）歲。所納入患者均根據(jù)《2014中國泌尿外科診療指南》[5]，經(jīng)超聲或CT 診斷為單純性腎囊腫（Bosniak Ⅰ級），且有疼痛癥狀或心理壓力、囊腫大于4cm 或有壓迫梗阻影像學(xué)改變。排除感染性腎囊腫、常染色體顯性遺傳多囊腎?。ˋDPKD），腎囊性腫瘤（Bosniak Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級）患者；排除術(shù)前有重度高血壓、支氣管哮喘、冠心病、嚴(yán)重血液及神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，排除有吸毒史、藥物成癮史、酗酒史及阿片類鎮(zhèn)痛藥物過敏史的患者。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者簽署試驗(yàn)相關(guān)知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 患者術(shù)前常規(guī)禁食禁飲，入室后常規(guī)面罩吸氧，氧流量3L/min，監(jiān)測心電圖（ECG）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2），連接腦電雙頻指數(shù)（BIS）監(jiān)測儀監(jiān)測鎮(zhèn)靜深度；在病變腎對側(cè)前臂開放靜脈通路，橈動脈穿刺監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓；誘導(dǎo)前予阿托品0.03mg/kg；舒芬太尼0.3μg/kg 入壺，依次靜脈推注咪達(dá)唑侖0.05mg/kg、丙泊酚2mg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.3mg/kg；誘導(dǎo)后2min 行氣管插管，接呼吸機(jī)正壓通氣，呼吸參數(shù)：潮氣量（VT）8～10ml/kg，呼吸頻率（RR）12～14 次/min，呼吸比（I:E）1:2。麻醉成功后經(jīng)腰行后腹腔鏡下單純性腎囊腫開窗術(shù)；術(shù)中靜吸復(fù)合維持，吸入七氟醚及持續(xù)靜脈泵注丙泊酚4mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.1～0.15μg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈泵注，維持BIS 深度45～60，順苯磺酸阿曲庫銨 0.15mg·kg-1·h-1維持肌松。術(shù)中根據(jù)BIS 值、HR 以及血壓調(diào)整丙泊酚及瑞芬太尼用量。手術(shù)結(jié)束15min 停止泵入順苯磺酸阿曲庫胺，關(guān)閉吸入麻醉藥物，舒芬太尼0.1μg/kg 入壺；所有患者關(guān)腹膜前靜脈注射昂丹司瓊8mg；手術(shù)結(jié)束時停丙泊酚及瑞芬太尼泵注；常規(guī)肌松拮抗；達(dá)拔管指標(biāo)后拔管，送術(shù)后復(fù)蘇室觀察。

1.2.2 干預(yù)方法及分組 所有患者自愿簽字接受手術(shù)并行術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛（PCIA）。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組。對照組術(shù)后鎮(zhèn)痛泵配方：舒芬太尼2μg/kg；試驗(yàn)組術(shù)后鎮(zhèn)痛泵配方：舒芬太尼2μg/kg+納美芬（成都天臺山制藥有限公司生產(chǎn)，1ml:0.1mg）0.5μg/kg。術(shù)后鎮(zhèn)痛泵儲液囊加藥后均以生理鹽水稀釋至200ml，背景輸注速率為4ml/h，患者自控鎮(zhèn)痛（PCA）量2ml/次，鎖定時間15min，鎮(zhèn)痛時間為48h。

1.2.3 觀察指標(biāo) ①患者一般情況：年齡、性別、體重指數(shù)（Body mass index，BMI）、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American society of anesthesiologists，ASA）分級、CT所示囊腫大小及手術(shù)時間。②視覺模擬評分法（Visual analogue scale，VAS）評價患者術(shù)后6h、12h、24h 及48h 的疼痛程度。③患者術(shù)后48h 內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)。④患者術(shù)后48h 內(nèi)PCA 總使用次數(shù)及鎮(zhèn)痛泵舒芬太尼總使用量。⑤患者術(shù)后首次排氣時間及首次下床活動時間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法進(jìn)行分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況對比研究共納入87 例患者，兩組患者在年齡、性別、BMI、ASA 分級、CT所示囊腫大小及手術(shù)時間等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較（n=87）

2.2 兩組患者VAS 評分對比試驗(yàn)組6h、12h、24h的VAS 評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而兩組48h 時VAS 評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組患者術(shù)后VAS 評分比較（分，±s）

表2 兩組患者術(shù)后VAS 評分比較（分，±s）

組別6h12h24h48h對照組 3.63±1.033.22±0.832.76±0.731.75±0.46試驗(yàn)組 2.98±0.992.73±0.702.42±0.671.63±0.41 t-3.00-2.98-2.26-1.29 P 0.010.010.030.20

2.3 兩組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛相關(guān)不良反應(yīng)及鎮(zhèn)痛泵使用情況對比試驗(yàn)組術(shù)后的鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)發(fā)生總?cè)舜紊儆趯φ战M，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），惡心嘔吐及頭暈發(fā)生人次少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而兩組在呼吸抑制、心動過緩、低血壓及皮膚瘙癢的發(fā)生人次差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組術(shù)后48h 內(nèi)PCA 總使用次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但試驗(yàn)組48h 內(nèi)舒芬太尼的使用總量較對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛泵相關(guān)不良反應(yīng)及鎮(zhèn)痛泵使用情況比較

2.4 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況比較在首次排氣時間與首次下床活動時間方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況比較（h）

3 討論

單純性腎囊腫是泌尿外科常見疾病之一，而后腹腔鏡手術(shù)因其療效佳、創(chuàng)傷小及恢復(fù)快等特點(diǎn)，成為該病的一線治療手段，然而后腹腔鏡單純性腎囊腫開窗術(shù)術(shù)后疼痛可減緩患者術(shù)后康復(fù)進(jìn)程，是影響患者預(yù)后的重要因素之一[6]。本研究探討了納美芬聯(lián)合舒芬太尼對于后腹腔鏡單純性腎囊腫開窗術(shù)術(shù)后患者的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果提示，較單純舒芬太尼鎮(zhèn)痛而言，兩藥聯(lián)合可有效減輕該類患者術(shù)后疼痛，且舒芬太尼的用量更小，相關(guān)不良反應(yīng)更少?；谶@些結(jié)果，我們認(rèn)為納美芬聯(lián)合舒芬太尼可有效提高后腹腔鏡單純性腎囊腫開窗術(shù)術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果，減輕鎮(zhèn)痛藥物不良反應(yīng)，有利于患者術(shù)后快速康復(fù)。

本研究利用VAS 評分，對患者術(shù)后6h、12h、24h 及48h 的疼痛情況進(jìn)行觀察后發(fā)現(xiàn)，在6h、12h及24h 時，納美芬與舒芬太尼聯(lián)合鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于舒芬太尼單藥效果，這與白延斌等[7]和周汾等[8]在膽囊切除術(shù)及子宮肌瘤切除術(shù)術(shù)后觀察到的結(jié)果一致，機(jī)制可能與納美芬促進(jìn)阿片肽釋放、上調(diào)阿片受體密度以及影響一氧化氮/環(huán)尿普酸等其他痛覺傳導(dǎo)通路的傳導(dǎo)有關(guān)[9]。但在48h 時，聯(lián)合用藥的鎮(zhèn)痛效果卻與舒芬太尼單藥效果相當(dāng)，這可能是由于后腹腔鏡單純性腎囊腫開窗術(shù)本身具有創(chuàng)傷小、術(shù)后疼痛恢復(fù)速度快等特點(diǎn)所致，故聯(lián)合用藥優(yōu)勢主要體現(xiàn)在疼痛表現(xiàn)明顯的術(shù)后早期階段；此外，VAS 評分作為一種相對主觀的疼痛評分工具，在對疼痛程度的精細(xì)區(qū)分方面具有一定模糊性[10]，本研究48h 時兩組的VAS 均值都已在2 分左右，屬輕度疼痛，在該情況下，許多患者難以再依據(jù)VAS 評分進(jìn)一步區(qū)分輕度疼痛的程度及改善情況，未來應(yīng)有更多研究利用更為客觀精確的疼痛評價工具，來進(jìn)一步探討該組聯(lián)合用藥的鎮(zhèn)痛效果。

本研究也觀察了患者術(shù)后48h 內(nèi)PCA 的總使用次數(shù)及舒芬太尼的總使用量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合納美芬可明顯減少鎮(zhèn)痛泵舒芬太尼用藥量，然而，我們并未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥較舒芬太尼單獨(dú)用藥的PCA總使用次數(shù)方面的優(yōu)勢，一方面，這可能是由于聯(lián)合用藥雖可增強(qiáng)即時鎮(zhèn)痛效果，卻并未能顯著延長鎮(zhèn)痛時間；另一方面，也可能和我們的試驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)，根據(jù)聯(lián)合用藥患者VAS 評分結(jié)果推測，聯(lián)合用藥的主要優(yōu)勢可能在術(shù)后早期，故對48h 內(nèi)多個時間點(diǎn)尤其是術(shù)后早期PCA 使用次數(shù)進(jìn)行觀察可能會有新的發(fā)現(xiàn)。

舒芬太尼屬芬太尼衍生物，是一種高選擇性的μ 阿片受體激動劑，靜脈用藥起效迅速，血流動力相對穩(wěn)定，維持時間也較長，被認(rèn)為是目前鎮(zhèn)痛效價較高的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，盡管如此，舒芬太尼仍可引起明顯的惡心嘔吐、呼吸抑制及心動過緩等不良反應(yīng)，且與劑量明顯相關(guān)[11]，這些不良反應(yīng)對單純性腎囊腫患者，尤其是老年患者的術(shù)后安全及快速恢復(fù)影響較大。武棟等[12]的研究表明，鎮(zhèn)痛泵中聯(lián)合應(yīng)用納美芬與舒芬太尼，可減少舒芬太尼的使用量，減少老年患者骨折術(shù)后鎮(zhèn)痛相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，本研究結(jié)果也表明，在48h 的觀察期內(nèi)，聯(lián)合用藥可明顯減少單純性腎囊腫術(shù)后發(fā)生惡心嘔吐及呼吸抑制的總?cè)舜?。其機(jī)制可能是小劑量納美芬可以結(jié)合δ 受體，而δ 受體的激活可以消除呼吸抑制等不良反應(yīng)；同時還可以激活μ 受體，增強(qiáng)舒芬太尼的鎮(zhèn)痛作用。此外，納美芬亦可阻斷突觸前阿片肽負(fù)反饋通路，促進(jìn)阿片肽與鎮(zhèn)痛無關(guān)位點(diǎn)解離，減輕不良反應(yīng)[3]。

本研究中，患者的術(shù)后首次排氣時間及首次下床活動時間并未因聯(lián)合用藥明顯縮短，可能是由于影響患者術(shù)后排氣及下床活動的混雜因素較多，而納美芬與舒芬太尼聯(lián)合用藥對二者的影響相對較小，不易體現(xiàn)所致。

近年來，隨著快速康復(fù)外科的發(fā)展，如何加快術(shù)后患者的恢復(fù)及提高術(shù)后患者治療滿意度成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個重要議題[13]。后腹腔鏡腎囊腫開窗術(shù)術(shù)后疼痛一直是影響單純性腎囊腫患者術(shù)后身心健康，妨礙患者術(shù)后快速康復(fù)的重要原因，舒芬太尼是麻醉鎮(zhèn)痛領(lǐng)域重要的術(shù)后用藥，但其不良反應(yīng)限制了該藥的使用。本研究表明，較舒芬太尼單藥而言，小劑量納美芬聯(lián)合舒芬太尼可有效提高單純性腎囊腫患者后腹腔鏡腎囊腫開窗術(shù)術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果，并減少鎮(zhèn)痛相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，這對于進(jìn)一步加快單純性腎囊腫患者術(shù)后恢復(fù)、提高該病治療滿意度及降低相應(yīng)醫(yī)療成本等具有一定的促進(jìn)作用，在快速康復(fù)外科方面具有一定的臨床推廣價值。未來應(yīng)開展更多領(lǐng)域的臨床研究，納入更多的患者，來驗(yàn)證該聯(lián)合用藥在快速康復(fù)外科中的應(yīng)用價值。