抑郁癥與雙側(cè)前額葉區(qū)能量代謝、腦缺血灶的關(guān)系研究

王鳳寒，王成偉（通信作者）

（石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院CT/MRI室 新疆 石河子 832000）

作為一種常見的且嚴(yán)重?fù)p害身心健康的精神障礙類疾病，抑郁癥（major depressive disorder，MDD）會對患者心理、職業(yè)和家庭功能產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。特別是在全球新型冠狀病毒大流行期間，MDD人數(shù)大幅增加[1]。在MDD診斷過程中，對MDD真正的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識不清晰[2]。而抑郁癥的全基因組關(guān)聯(lián)研究通常難以確定相應(yīng)的特定遺傳變異或主觀性和潛在變異性水平[3]。迫切需要具有更客觀性的診斷工具或方式，以改善目前主要依靠癥狀自我報告和臨床訪談的精神病學(xué)實(shí)踐。MDD的診斷仍然依賴于單個臨床醫(yī)生的臨床判斷，MRS是磁共振波譜技術(shù)和磁共振成像的結(jié)合，該技術(shù)可以無損害監(jiān)測某一個區(qū)域代謝的情況，并且對某些疾病早期的診斷、早期病理生理特征均有一定的臨床應(yīng)用價值[4]。近些年，研究表明，抑郁癥患者的雙側(cè)前額葉NAA/Cr、Cho/Cr值與健康人群相比存在顯著差異[5]。為了進(jìn)一步探究抑郁癥患者的腦部代謝情況，本研究開展頭顱MRI及MRS影像學(xué)特征分析，為抑郁癥患者的醫(yī)學(xué)輔助診斷，提供重要的科學(xué)依據(jù)。

1 資料方法

1.1 一般資料

選取2020年10月—2022年10月在石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的門診及住院首次發(fā)病未經(jīng)治療的MDD患者79例，設(shè)為MDD組，其中男33例，女46例；患者年齡24～48歲，均齡（41.2±6.5）歲；平均受教育年限（12.24±2.78）年；漢密爾頓抑郁量表-24（HAMD-24）平均評分（38.53±5.06）分。另選取同期60名健康者為對照組，包括男26名，女34名，年齡24～49歲，均齡（39.07±7.43）歲；平均受教育年限（10.98±3.44）年；HAMD-24平均評分（4.67±1.52）分。兩組受試者年齡、性別、教育程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入對象均自愿參加并且簽署知情同意書。

抑郁組納入標(biāo)準(zhǔn)：①漢密爾頓抑郁量表（24-item Hamilton Depression Scale，HAMD-24）評分大于20 分；②年齡范圍為18～65歲；③楊氏躁狂狀態(tài)評定量表（YMRS）評分小于6分；④入組前1個月未服用過任何精神科類的藥物者；⑤右利手；⑥初中及以上文化水平者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他任何類型精神障礙的患者；② 伴顱腦損傷腦部的器質(zhì)性疾病者；③酒精、其他藥物依賴者；④妊娠期及哺乳期女性；⑤近期接受過電休克治療或使用過長效抗精神病藥物；⑥磁共振掃描禁忌者。

對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①健康成年人，年齡18～65歲；②HAMD-24評分＜8分；③YMRS評分＜6；④右利手；⑤初中及以上文化水平者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①任何類型精神障礙的患者；②伴顱腦損傷腦部的器質(zhì)性疾??；③酒精、其他藥物依賴者；④妊娠期及哺乳期女性；⑤磁共振掃描禁忌者。

1.2 方法

所有檢查均采用飛利浦1.5T磁共振掃描儀器，使用標(biāo)準(zhǔn)的頭部線圈。自旋回波掃描序列包含矢狀位 T2WI（TR/TE=3 647 ms/100 ms） 和 T1WI（TR/TE=476 ms/15 ms）軸位層厚5 mm，激發(fā)次數(shù)為128。1H-MRS采用快速T2WI軸位及冠狀位定位層厚為5 mm無間隔。結(jié)合軸位及冠狀位找到雙側(cè)的前額葉感興趣區(qū)VOI定位在雙側(cè)的前額葉為正方體，體素大小為20 mm×20 mm×20 mm。結(jié)合軸位及冠狀位分別確定雙側(cè)的前額葉VOI為正方體，體素大小為20 mm×20 mm×20 mm。選擇VOI時應(yīng)該盡可能地避開腦溝裂、骨質(zhì)及脂肪組織。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（n）、百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；針對P＜0.05的指標(biāo)行ROC曲線分析，以最大約登指數(shù)作為診斷閾值，計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）。對差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)行多元Logistic回歸分析，建立模型進(jìn)行預(yù)測,并對預(yù)測模型進(jìn)一步行ROC曲線分析。0.5＜AUC≤0.7意味著價值相對偏差，AUC＞0.7則意味著價值較為理想。

2 結(jié)果

測量兩組雙側(cè)海馬肌酸（Cr）、N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）峰下面積。MDD組出現(xiàn)額葉、額頂葉的多發(fā)小缺血灶比例顯著高于對照組（P＜0.01）；兩組的其他部位出現(xiàn)缺血灶的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。雙側(cè)MDD前額葉腦白質(zhì)中的NAA/Cr、CHo/Cr代謝物水平顯著低于對照組（P＜0.01），見表2，由雙側(cè)前額葉代謝產(chǎn)物的比值預(yù)測MDD的ROC曲線下面積顯示為：左側(cè)NAA/Cr、右側(cè)NAA/Cr、左側(cè)Cho/Cr、右側(cè)Cho/Cr曲線下面積分別為0.866、0.880、0.805、0.830（P＜0.05），靈敏度分別為62.0%、60.8%、53.2%、62.0%；特異度分別為95.0%、83.3%、100.0%、86.7%，見圖1、表3。

表2 雙側(cè)前額葉1H-MRS相關(guān)代謝產(chǎn)物分析（± s）

表2 雙側(cè)前額葉1H-MRS相關(guān)代謝產(chǎn)物分析（± s）

組別 NAA/Cr（左側(cè)） Cho/Cr（左側(cè)）MDD 組（n=79） 1.52±0.07 1.54±0.04對照組（n=60） 2.02±0.05 1.64±0.07 t 46.947 13.811 P＜0.001 ＜0.001

表2 （續(xù)）

圖1 雙側(cè)前額葉代謝指標(biāo)的ROC曲線

表3 雙側(cè)前額葉腦代謝指標(biāo)診斷分析

3 討論

在疾病早期不受藥物干擾的情況下，MMD患者中較低水平的NAA/Cr、Cho/Cr發(fā)生在前額葉的白質(zhì)中，其中，雙側(cè)前額葉NAA/Cr及Cho/Cr值的AUC＞0.7，意味著預(yù)測價值理想。MDD患者的結(jié)構(gòu)MRI研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)白質(zhì)高信號影增加在額葉、額頂葉皮質(zhì)下區(qū)域是最常見及最嚴(yán)重的；與本研究中，使用多體素MRS，僅對包含在白質(zhì)區(qū)域內(nèi)的體素進(jìn)行采樣。主要發(fā)現(xiàn)是MMD患者的MRS測定的較低水平的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)發(fā)生在前額葉白質(zhì)，額葉、額頂葉的腦缺血灶與MDD相關(guān)的觀點(diǎn)相同，另外，有研究發(fā)現(xiàn)MDD中白質(zhì)完整性和皮質(zhì)-皮質(zhì)下回路的破壞[4]，本文結(jié)果支持此觀點(diǎn)。在這項(xiàng)研究中，與健康受試者相比，在雙側(cè)前額葉腦白質(zhì)中觀察到MDD患者的NAA/Cr值比較低。NAA被認(rèn)為幾乎僅存在于神經(jīng)元及其樹突和軸突延伸中，而不存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中[6]。NAA信號提供了神經(jīng)元和軸突完整性的標(biāo)記。由于這個原因，NAA水平變化表示該區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元和/或軸突群體減少，或者至少是神經(jīng)元和/或軸突功能障礙。然而，最近的研究表明NAA水平可以在成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[7]。已知少突膠質(zhì)細(xì)胞在灰質(zhì)中充當(dāng)神經(jīng)元衛(wèi)星并在白質(zhì)中形成髓鞘[8]。目前，關(guān)于MDD患者前額葉NAA的研究存在許多爭議。有研究表明，前額葉中的NAA值降低[9]，而另有研究認(rèn)為NAA值增加或處于正常水平[10]。結(jié)果不一致的原因可能與磁共振技術(shù)參數(shù)、疾病狀況、藥物的影響等因素有關(guān)。

本文結(jié)果顯示，MDD患者前額葉的Cho/Cr值減小。Cho是神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿和膜脂質(zhì)、磷脂酰膽堿和鞘磷脂的必需前體[11]。Cho水平的降低與膜更新減少和/或細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)受損有關(guān)；或者由于Cho大量存在于少突膠質(zhì)細(xì)胞中[12]。一般來說，Cr被認(rèn)為是相對穩(wěn)定的個體和大部分腦區(qū)；出于這個原因，它通常是作為一個內(nèi)部參考[13]，但是把Cr作為標(biāo)準(zhǔn)是有爭議的。有些研究還報道了MDD患者前額區(qū)少突膠質(zhì)細(xì)胞的密度較低和與少突膠質(zhì)細(xì)胞功能相關(guān)的基因的表達(dá)顯著降低[12,14]。總之，這些結(jié)果表明，白質(zhì)MDD異常與少突膠質(zhì)細(xì)胞的改變特別相關(guān)，這最終可能導(dǎo)致髓鞘完整性和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)異常。

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，額葉、額頂葉腦缺血灶與MDD相關(guān)，并且前額葉的腦白質(zhì)生化異常，可能是發(fā)生在MDD過程的早期，也可能與抑郁癥的神經(jīng)病理學(xué)有關(guān)。NAA/Cr和Cho/Cr值較低表明神經(jīng)元和/或軸突完整性受到干擾。未來的研究可以使用1H-MRS絕對定量來探索這種生化異常是否在整個過程中是進(jìn)行性的MDD以及這些異常與抑郁癥嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)風(fēng)險之間的關(guān)系。