影像組學(xué)在進展期胃癌化療反應(yīng)和生存預(yù)測中的研究進展

迪利亞爾·阿地力，曹博威，張文斌（通信作者）

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸腫瘤外科 新疆 烏魯木齊 830054）

影像組學(xué)是近幾年興起的一門技術(shù)，以無創(chuàng)性預(yù)測腫瘤的生物學(xué)行為實現(xiàn)精準醫(yī)療的需求。它能夠把傳統(tǒng)的影像圖像轉(zhuǎn)換為定量數(shù)據(jù)，在CT的影像分割、疾病診斷、放化療反應(yīng)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估和預(yù)后情況的預(yù)測等各個領(lǐng)域中的應(yīng)用引起了廣泛關(guān)注。本文就影像組學(xué)在進展期胃癌化療與生存預(yù)測中的應(yīng)用進展做一綜述，旨在為將來研究方向的選擇提供參考。

1 影像組學(xué)概述

受基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的啟發(fā)，2012年由荷蘭的Lambin等[1]首次提出了影像組學(xué)的概念，強調(diào)從醫(yī)學(xué)圖像中高通量地提取定量影像信息。影像組學(xué)可直觀地將視覺影像信息轉(zhuǎn)化為深層次的特征來進行量化分析，有望實現(xiàn)無創(chuàng)性、全面、動態(tài)量化病灶的時間和空間異質(zhì)性，對病理、臨床及放射醫(yī)師在腫瘤的分型、精準診療、預(yù)后預(yù)測中有著重大的臨床參考價值。2018年伊始，影像組學(xué)研究的重點更是從預(yù)先設(shè)定的手工特征逐漸轉(zhuǎn)移至更加深層次的深度學(xué)習(xí)特征。其流程可大致分為圖像采集和預(yù)處理、圖像分割、圖像特征提取和篩選、預(yù)測模型構(gòu)建與應(yīng)用。在腫瘤學(xué)的應(yīng)用中，影像組學(xué)特征還可作為一種客觀、量化的生物標記物應(yīng)用于腫瘤的鑒別診斷、表型分析及預(yù)測預(yù)后。

2 影像組學(xué)在胃癌化療反應(yīng)預(yù)測中的應(yīng)用

2.1 新輔助化療反應(yīng)預(yù)測

對于初始分期較晚的可切除胃癌患者，新輔助化療已逐漸成為圍手術(shù)期治療中的重要方案。同單獨手術(shù)治療相比，新輔助化療+手術(shù)治療具有更高的生存獲益，然而只有20%～40%的病人對新輔助化療表現(xiàn)出敏感性，且存在術(shù)后不同程度的復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此，精準化潛在受益的人群能夠使患者避免不必要的不良反應(yīng)具有非常重要的臨床意義。Chen等[2]對221名接受新輔助化療的胃癌患者進行了模型預(yù)測，從572個影像組學(xué)特征最終選取5個特征作為影像組學(xué)評分的計算基礎(chǔ)，結(jié)果亦展示出良好的預(yù)測效能，c-index（評價模型的預(yù)測能力）為0.763，提示該模型能夠根據(jù)胃癌患者的潛在敏感度進行分層并針對性給予治療方案。Mazzei等[3]對意大利5個中心70名接受新輔助化療的胃癌患者進行了分析，AUC達0.763，肯定了模型的預(yù)測價值。Sun等[4]納入106名接受新輔助化療的胃癌患者，結(jié)合其臨床病理特征建立了影像組學(xué)評分，結(jié)果提示該評分對新輔助化療反應(yīng)起到了良好的預(yù)測作用[AUC 95%CI=0.82（0.67，0.98）]。Li等[5]納入30例處于Ⅱ/Ⅲ期的進展期胃癌患者，在接受新輔助化療前構(gòu)建了影像組學(xué)模型，結(jié)果顯示該模型能夠有效篩選出新輔助化療反應(yīng)不佳的潛在患者。

2.2 輔助化療反應(yīng)預(yù)測

針對手術(shù)治療且病理學(xué)分期為T3或T4期或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者常使用術(shù)后輔助化療。近年來，多項前瞻性臨床研究結(jié)果證實輔助性化療可有效延長患者的生存時間，其中2007年的ACTSGC研究和2012年的CLASSIC研究確定了輔助性卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合化療方案在行胃癌D2根治術(shù)患者中具有良好的臨床獲益能力，為進展期胃癌患者的術(shù)后輔助化療方案奠定了基礎(chǔ)[6]。2021年，Liu等[7]基于雙能CT建立了一種多能量影像組學(xué)模型，結(jié)果表明高能特征對胃癌化療療效的預(yù)測能力最高，同時多能量模型的預(yù)測能力也優(yōu)于單能影像組學(xué)模型。同年，Jiang等[8]在Annals of Surgery雜志發(fā)表了一項多中心回顧性研究，共納入1 615名患者，利用一種新的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（S-Net），集成全面的多尺度圖像特征，建立了一種用于評估腫瘤浸潤淋巴細胞和髓系細胞的影像組學(xué)特征模型，有效預(yù)測出胃癌輔助化療反應(yīng)的強弱。Tan等[9]以86例胃癌患者為研究對象建立了DECT Delta影像組學(xué)模型，結(jié)果顯示該模型亦可有效預(yù)測進展期胃癌患者的化療反應(yīng)，最佳AUC達0.83，是一種可靠的生物標志物。Li等[10]從CT影像的瘤內(nèi)和瘤周區(qū)域提取特征并構(gòu)建了影像組學(xué)模型，對Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者顯現(xiàn)出良好的輔助化療反應(yīng)預(yù)測能力。上述Jiang等研究人員早于2018年相繼發(fā)表兩篇研究，一篇對159 例胃癌患者進行建模分析，通過影像組學(xué)評分將患者納入不同風(fēng)險組，印證了Ⅱ/Ⅲ期患者輔助化療反應(yīng)的預(yù)測能力[11]；另一篇基于18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像CT建立了影像組學(xué)模型，共收集了214例胃癌患者，通過訓(xùn)練和驗證隊列也同樣證實了影像組學(xué)評分對輔助化療潛在獲益人群的鑒別能力[12]。

3 影像組學(xué)在胃癌生存預(yù)測中的應(yīng)用

3.1 總生存期（overall survival，OS）預(yù)測

行胃癌根治術(shù)和接受不同形式化療的最終目的即有效延長患者的生存期?？偵嫫冢∣S）是指從隨機化開始，因任何原因引起死亡的時間，是衡量治療效果的一項重要指標。上述Sun等[5]通過影像組學(xué)評分以0.59為界點將胃癌患者分為高分組和低分組，結(jié)果顯示高分組患者的OS顯著高于低分組（P＜0.001），即基于影像組學(xué)模型對患者總生存期的預(yù)測是有效的。Wang等[13]收集243例患者的信息，有意思地發(fā)現(xiàn)基于脾臟的影像學(xué)特征也可以有效預(yù)測胃癌患者的長期預(yù)后。腫瘤浸潤性Treg細胞（TITreg）在胃癌組織中呈高度浸潤性，與胃癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。Gao等[14]從三個獨立隊列共165例胃癌患者中提取信息并構(gòu)建了影像組學(xué)模型，結(jié)果顯示出對TITreg的良好的預(yù)測效能，AUC分別為0.884、0.869和0.847，多變量COX回歸分析系OS的獨立危險因素。Zhang等[15]利用18層殘差卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立的深度學(xué)習(xí)模型對胃癌病人進行了預(yù)測，發(fā)現(xiàn)該模型對胃癌病人的OS具有良好的預(yù)測能力。該研究團隊進一步提出了一種多聚焦融合特征金字塔網(wǎng)絡(luò)（MMF-FPN），該網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)一了分離的低層特征和融合的高層特征，顯示出比現(xiàn)有的影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)方法更好的性能，期待后期進一步的模型驗證[16]。Li等[17]對181 例胃癌患者的影像組學(xué)和臨床病理因素進行了分析，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)評分對總生存期（OS）的預(yù)測表現(xiàn)優(yōu)于臨床預(yù)測模型，而整合二者后的諾模圖更是將預(yù)測OS的效能提高了11%。Yoon等[18]對26例接受曲妥珠單抗為主的聯(lián)合化療的胃癌患者進行影像組學(xué)分析，中期隨訪19 個月，同樣發(fā)現(xiàn)一些紋理特征與OS密切相關(guān)。

3.2 無病生存期（disease free survival，DFS）并OS預(yù)測

無病生存期（DFS）可簡單定義為從手術(shù)切除到局部復(fù)發(fā)的時間。2021年，上海瑞金醫(yī)院的Chen等[19]對156例處于Ⅱ～Ⅳ期胃癌患者的雙能CT（DECT）進行分析并構(gòu)建了影像組學(xué)模型與臨床模型進行對比，發(fā)現(xiàn)在DFS的預(yù)測方面顯著高于臨床模型，AUC分別為0.80、0.77，而在OS預(yù)測中未見統(tǒng)計學(xué)差異。該團隊隨后構(gòu)建了整合影像組學(xué)特征與臨床病理特征的綜合模型，預(yù)測能力得到進一步改善，在DFS和OS的C指數(shù)分別為0.810和0.710。前文已述Jiang等[8]同樣基于多尺度圖像特征有效預(yù)測了胃癌患者的DFS和OS，是預(yù)測兩個結(jié)局的獨立預(yù)后因素（P＜0.001）。該團隊[20]又基于影像組學(xué)對胃癌免疫評分進行了預(yù)測，并在三個隊列中均發(fā)現(xiàn)對患者的DFS和OS有顯著的預(yù)測價值，HR范圍為0.296～0.487（P＜0.001）。然而也有研究結(jié)果并不完全相同。2020年，Chen等[21]在基于增強CT（CECT）的影像組學(xué)模型中預(yù)測了胃癌的淋巴血管浸潤，并有效預(yù)測出無進展生存時間，但并未發(fā)現(xiàn)與OS的預(yù)測關(guān)聯(lián)性。前文Jiang等[11-12]在2018年發(fā)表的兩篇研究亦顯示了影像組學(xué)模型對OS和DFS良好的預(yù)測效能。Li等[10]的研究同樣對Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者的DFS進行了多因素分析，證實了影像組學(xué)預(yù)測的可靠性。Wang等[22]從2個中心招募353例胃癌患者，建立了包含4個影像組學(xué)特征和3個臨床病理特征的影像組學(xué)模型，同樣發(fā)現(xiàn)該模型可有效預(yù)測胃癌患者的DFS，AUC達0.77。

4 小結(jié)與展望

影像組學(xué)在腫瘤診治策略的選擇、反應(yīng)預(yù)測和預(yù)后評估等方面展示出不容小覷的價值，但作為影像學(xué)領(lǐng)域中的一門新興分支學(xué)科，尚處于探索階段，仍存在較多可優(yōu)化的節(jié)點。例如：在數(shù)據(jù)準備階段，當樣本量較少時，訓(xùn)練和驗證數(shù)據(jù)集的分層較差，會導(dǎo)致模型的適應(yīng)性、優(yōu)化和評估過程受阻。在模型開發(fā)和驗證階段，模型的可復(fù)現(xiàn)性、泛化性和生物可解釋性主要體現(xiàn)影像組學(xué)的性能，但當前較多模型的可復(fù)現(xiàn)性和泛化性欠佳，在共同配準、重采樣、分割和強度歸一化等流程中亟待改善。在臨床應(yīng)用階段，開發(fā)適用于臨床工作的高效影像組學(xué)系統(tǒng)，能有效降低影像科醫(yī)師的工作負擔，是后期應(yīng)用階段的關(guān)鍵點。作為醫(yī)工結(jié)合的影像組學(xué)在未來擁有廣闊前景，相信這項不斷完善的技術(shù)能在腫瘤表象的鑒別、治療期間的表型變化、治療反應(yīng)的評估和生存的預(yù)測中展示出良好的效能，為腫瘤患者帶來更精準的治療方案。