單劑量舒芬太尼給藥在HIV感染者行椎管內(nèi)麻醉的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)①

界中平,張雪松,俞立奇,王 利,李 揚(yáng)

(1.上海市寶山區(qū)吳淞中心醫(yī)院麻醉科,上海 寶山 200940;2.上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心麻醉科,上海 金山 201540)

舒芬太尼作為芬太尼的衍生物,由于其起效快,鎮(zhèn)痛效果作用時(shí)間長(zhǎng),清除半衰期較短,對(duì)圍手術(shù)期血壓波動(dòng)較小,并能抑制氣管插管刺激,因此較廣泛應(yīng)用于現(xiàn)在外科手術(shù)中[1]。HIV(human immunodeficiency virus)感染者是指由機(jī)體感染HIV病毒導(dǎo)致其全身免疫功能缺陷,又稱(chēng)獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome , AIDS)[2],前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明HIV抗病毒藥物利托那韋對(duì)舒芬太尼的代謝有較大影響,可延長(zhǎng)其清除率及半衰期[3]。此外相關(guān)臨床研究指出抗HIV病毒藥物可以延長(zhǎng)芬太尼血藥濃度及半衰期,而目前尚未有相關(guān)研究表明長(zhǎng)期服抗HIV藥物的感染者其在接受手術(shù)時(shí)舒芬太尼血藥動(dòng)力學(xué)變化,本研究通過(guò)應(yīng)用液相色譜一質(zhì)譜法聚焦HIV感染者在行椎管內(nèi)麻醉時(shí)舒芬太尼的血藥動(dòng)力學(xué)變化,對(duì)臨床上針對(duì)HIV感染者在接受外科手術(shù)治療時(shí)為其舒芬太尼用藥的臨床麻醉及術(shù)后疼痛治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019-02～2020-02本院行腹部外科手術(shù)HIV感染者(HIV組)40例,未感染者(正常組)40例。 按照美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(ASA)分為Ⅰ或Ⅱ級(jí)[4],年齡20～48歲的青壯年,未合并心血管、呼吸系統(tǒng)疾病,肝腎功能代償期以上,未合并其他重大腫瘤。HIV感染者指規(guī)律性服用抗HIV藥物超過(guò)6個(gè)月,并排除肥胖、非代償性甲狀腺功能減退和2個(gè)月內(nèi)繼續(xù)服用成癮性藥物及禁忌使用該藥物的患者。所有患者均經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬上海公共衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)并簽署知情同意書(shū)。

1.2 麻醉與監(jiān)測(cè)方法

患者進(jìn)入手術(shù)室后在基本生命體征監(jiān)測(cè)下,吸氧并建立外周靜脈通路后囑患者行左側(cè)臥位,穿刺間隙選擇腰2～3水平,見(jiàn)腦脊液緩慢流出后向頭端注入等比重布比卡因12.5mg,注藥時(shí)間為15～20s,測(cè)麻醉平面達(dá)到胸8～10水平主訴無(wú)明顯不適,快速靜注舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限公司,批號(hào):1150315,規(guī)格50μg/mL)0.3μg/kg, 麻醉手術(shù)期間監(jiān)測(cè)無(wú)創(chuàng)動(dòng)脈血壓、心率、心電圖、脈搏氧飽和度、開(kāi)放上肢靜脈輸注乳酸鈉林格液。

1.2.1 舒芬太尼給藥方法與血樣采集

將3μg舒芬太尼注射液以10mL的生理鹽水進(jìn)行稀釋,在椎管內(nèi)麻醉后以0.3μg·kg-1劑量單次靜脈給藥,以秒表計(jì)時(shí)保證5秒內(nèi)注射完畢。靜脈注射后分別以1,3,5,10,20,30,60,120,240,360min,從橈動(dòng)脈采血5mL放置于含有肝素化試管中,1200r/min離心10min后,移液器抽取1mL血漿放置無(wú)菌EP管中,-80℃深低溫冰箱保存。

1.2.2 血藥濃度測(cè)定方法與血漿標(biāo)本的處理

本次實(shí)驗(yàn)中血漿舒芬太尼測(cè)定采用液相色譜一質(zhì)譜聯(lián)法,現(xiàn)簡(jiǎn)述如下:收集血漿1mL,4℃溶解后取血漿200μL,移置EP管中加入內(nèi)標(biāo)10μL混勻,再加入乙腈400μL,將其渦旋混勻靜置5min,以12000r/min離心10min,取上清液200μL置于樣品瓶,上樣量為50μL。

1.3 方法學(xué)考察與評(píng)價(jià)

方法回收率為(101.70±1.20)%,線(xiàn)性范圍為0.1～50ng/mL,最低檢測(cè)限為0.1ng/mL, 日間與日內(nèi)精密度分別為2.21%和2.03%。精確度為32.7%,擺動(dòng)度為29.8%,室溫穩(wěn)定性及凍融穩(wěn)定性良好。上述研究結(jié)果表明該方法可滿(mǎn)足臨床藥代動(dòng)力學(xué)。

根據(jù)不同時(shí)間點(diǎn)的血漿舒芬太尼濃度,以血漿白蛋白濃度計(jì)算血液稀釋度并對(duì)血藥濃度進(jìn)行校正后,用3P97藥理學(xué)程序計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

兩組患者性別構(gòu)成比、年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間、出血量的比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 正常者與HIV感染者臨床情況的比較

2.2 血藥濃度與時(shí)間曲線(xiàn)

兩組受試者在注射舒芬太尼1min后,血藥濃度均達(dá)峰值。血藥濃度-時(shí)間衰減曲線(xiàn)符合三指數(shù)函數(shù)方程:正常組(Control組)為Cp(t)=10.84925e(-0.0191t)+1.8e(-0.0028t)+0.28e(-0.0031t),HIV組為Cp(t)=14.59672e(-0.0141t)+3.8e(-0.0048t)+3.25e(-0.0021t)。用藥后60 min,在正常組和HIV組患者的血藥濃度,分別由14和16μg·L-1下降至0.28和0.35μg·L-1,約有98%的舒芬太尼在血漿中已經(jīng)清除。HIV組患者,血漿舒芬太尼濃度在給藥后至60min的血藥濃度,兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(**P<0．01或*P<0.05),見(jiàn)圖1。

圖1 芬太尼單次靜脈注射后血藥濃度一時(shí)間曲線(xiàn)

2.3 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

兩組患者的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)舒芬太尼緩慢分布半衰期(T1/2a),排除半衰期(T1/2β),藥物從中央室消除(K10),藥物從中央室到周邊室(K12)以及周邊室到中央室(K21)的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間,藥物在中心室分布面積均無(wú)明顯差異性(P>0.05)顯著性。而兩組患者之間的藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC)以及藥物清除率(CL)均有明顯差異性(P<0.01)。

表2 兩組舒芬太尼的體內(nèi)代謝情況比較

3 討論

本研究表明,舒芬太尼在HIV感染者中藥代動(dòng)力學(xué)特征符合三室開(kāi)放模型。給予單次同等劑量的舒芬太尼后,HIV感染者的血藥濃度高于正常者(P<0.05);給藥60 min后,兩組間無(wú)顯著性差異。而兩者相比較而言,AUC及CL有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),提示HIV組清除率顯著下降,這可能與HIV感染者長(zhǎng)期服用抗逆轉(zhuǎn)錄藥物有關(guān)。此外本研究為了消除混雜因素導(dǎo)致舒芬太尼藥代學(xué)評(píng)價(jià)失誤,統(tǒng)一采用單一的椎管內(nèi)麻醉技術(shù),相對(duì)于全身麻醉,對(duì)心血管循環(huán)系統(tǒng)影響較小,能較好反應(yīng)舒芬太尼在長(zhǎng)時(shí)間服用抗HIV藥物患者體內(nèi)的代謝情況。

由于蛋白酶抑制劑類(lèi)作為HIV抗病毒藥物其毒副作用小及不易產(chǎn)生耐藥,臨床上針對(duì)HIV感染者目前常規(guī)口服蛋白酶抑制劑類(lèi)藥物[5]。其作用機(jī)制為抵抗HVI-1蛋白酶作用下的功能蛋白生成,避免病毒成熟,將病毒迅速?gòu)捏w內(nèi)消除出去[6],臨床上常用蛋白酶藥物為那韋類(lèi)[7],在我們收集的40例HIV感染者病例當(dāng)中,均口服那韋類(lèi)藥物并且常規(guī)超過(guò)6個(gè)月。以往的研究表明那韋類(lèi)藥物主要經(jīng)過(guò)一類(lèi)存在人體肝臟及腸道細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的單加氧酶即細(xì)胞色素P450超家族(cytochrome P450 proteins,CYP)所代謝[8]。近期研究表明在代謝過(guò)程中,那韋類(lèi)藥物在同樣經(jīng)過(guò)相同的 CYP 酶代謝、或者對(duì) CYP 酶產(chǎn)生抑制或誘導(dǎo)作用,因此可導(dǎo)致相同代謝途徑消除的藥物發(fā)生藥物相互作用[9]。HIV感染者的抗病毒治療是一個(gè)長(zhǎng)期服藥的過(guò)程,在此過(guò)程中感染者由于獲得其他疾病或者自身并發(fā)癥等,使得在臨床上與不同的藥物同時(shí)應(yīng)用的現(xiàn)象很普遍[10]。本院作為上海市定點(diǎn)HIV感染者的收治醫(yī)院,其麻醉科承載了大量HIV感染者的手術(shù)治療,其接受手術(shù)治療者均需要靜脈注射舒芬太尼緩解其術(shù)中及術(shù)后疼痛。而國(guó)內(nèi)外關(guān)于 HIV 感染者的舒芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)道較少,服用抗HIV病毒藥物組芬太尼的18h的血藥濃度和未服用組的輸入芬太尼后4h的血藥濃度基本持平,抗HIV藥物增加了67%的血漿濃度,把芬太尼的半衰期從(9.4±4.6)h增加到(20.1±8.4)h[11]。而麻醉醫(yī)師對(duì)于 HIV 感染者使用舒芬太尼的用量知之甚少,只能經(jīng)驗(yàn)性給藥。我們之前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明抗HIV蛋白酶抑制劑藥物利托那韋可提升舒芬太尼在家兔體內(nèi)的分布,延長(zhǎng)舒芬太尼滯留時(shí)間。本研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于正常組,HIV組中中心分布面積(Vc)及清除率(CL)顯著降低,藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC)顯著增高,提示口服HIV藥物可以延長(zhǎng)體內(nèi)舒芬太尼的降解,導(dǎo)致部分其降解受到抑制。因此,針對(duì)HIV感染者,單次舒芬太尼給藥濃度較常規(guī)正常者用藥劑量較少。

由此,本研究得出臨床上應(yīng)該特別注意HIV感染者臨床麻醉要考慮到合理用藥問(wèn)題,尤其是鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼與抗蛋白酶抑制劑那韋類(lèi)聯(lián)合用藥問(wèn)題,結(jié)合HIV感染者的生理狀況如血壓、心率以及服藥時(shí)間、劑量等設(shè)計(jì)聯(lián)合用藥方案,提高圍手術(shù)期治療安全。有條件者可以進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),以期獲得更為理想的聯(lián)合用藥方案。