基于文獻挖掘探析中醫(yī)治療射血分數(shù)保留性心力衰竭的證藥規(guī)律

陳晶晶,馬曉昌,徐 浩,尚青華

射血分數(shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)又稱舒張性心力衰竭,是指左室射血分數(shù)正常,伴呼吸困難、水腫、乏力等表現(xiàn)的一種高度異質(zhì)性臨床綜合征,其發(fā)病率約占心力衰竭的50%,首次住院后的5年生存率為35%～40%[1-2]。由于其復雜的病理生理機制和臨床表型的多樣性[3],對射血分數(shù)降低性心力衰竭有效的諸多治療手段對 HFpEF無顯著獲益[4]。而中醫(yī)藥在改善HFpEF病人的臨床表現(xiàn)、心功能和生活質(zhì)量等方面具有獨特的優(yōu)勢[5-6]。近年來,隨著中醫(yī)對HFpEF認識的不斷深入,眾多學者圍繞HFpEF的中醫(yī)診療方案、臨床療效評價等方面,開展了大量臨床研究,發(fā)表了相關文獻,這些文獻中蘊含著中醫(yī)治療HFpEF的實踐經(jīng)驗,值得深入挖掘和總結(jié)歸納。本研究采用數(shù)據(jù)可視化技術探討中藥治療HFpEF的藥性及癥-證-法-方-藥網(wǎng)絡,旨在為臨床治療HFpEF提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、EMbase和the Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中中藥治療HFpEF的相關文獻。中文檢索詞包括:射血分數(shù)保留性心力衰竭、射血分數(shù)正常性心力衰竭、舒張性心力衰竭、中藥、中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合等;英文檢索詞包括:traditional Chinese medicine,heart failure with preserved ejection fraction,heart failure with normal ejection fraction,diastolic heart failure等,檢索時限為建庫至2023年1月31日。

1.2 納入與排除標準 納入標準:符合HFpEF和舒張性心力衰竭的診斷標準;干預措施為口服中藥制劑,且詳細記載處方的藥物組成;研究類型為臨床試驗,中藥組總有效率高于對照組。排除標準:重復發(fā)表、同一方劑重復報道的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)庫的建立 使用NoteExpress軟件剔除重復文獻,閱讀全文,按納入與排除標準納入相關文獻。提取文獻的目標數(shù)據(jù),包括方劑名稱、組方(只錄入主方包含的藥物,因辨證增減的藥物不錄入)、證型、癥狀、舌脈等相關信息。參考《中藥學》[7]、《中華人民共和國藥典》[8]規(guī)范中藥名稱,如將“麥門冬”規(guī)范為“麥冬”,同時將因不同炮制方法導致藥性差別較大的中藥保留,如“地黃”與“熟地黃”。參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]、《中醫(yī)內(nèi)科學》[10]、《中醫(yī)診斷學》[11]規(guī)范證、癥等中醫(yī)專業(yè)名詞。將數(shù)據(jù)錄入Microsoft Office Excel 2019表中,建立數(shù)據(jù)庫。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用Microsoft Office Excel 2019的數(shù)據(jù)透視表功能,進行中藥頻數(shù)、功效、性味和歸經(jīng)分析;使用SPSS Statistics 24.0 軟件對中藥進行聚類分析;采用SPSS Modeler 18軟件進行關聯(lián)規(guī)則分析,將結(jié)果導入Cytoscape 3.7.2軟件,根據(jù)度(Degree)值篩選出核心網(wǎng)絡繪制網(wǎng)絡關系圖。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻基本特征 本研究共納入中藥方劑145首,中藥161味,總使用頻次1 391次。數(shù)據(jù)挖掘獲得HFpEF相關癥狀193種、證型28種、治則59種。

2.2 用藥規(guī)律

2.2.1 高頻用藥 使用頻次≥10次的藥物共31味,頻數(shù)累計1 038次,主要為補虛藥(37.96%)、活血祛瘀藥(22.35%)和利水滲濕藥(12.91%)。排名前5位的中藥依次為丹參、黃芪、茯苓、川芎、桂枝。詳見表1。

表1 使用頻次≥10次的中藥

2.2.2 藥物四氣、五味、歸經(jīng)分布 對納入中藥進行四氣、五味、歸經(jīng)分析,結(jié)果顯示,治療HFpEF的常用中藥藥物四氣以溫性藥物為主,其次為寒性和平性,三者占比95.19%;藥物五味以甘味藥最多,其次為苦味和辛味藥,三者占比89.70%;藥物歸經(jīng)以肺經(jīng)、脾經(jīng)和心經(jīng)最多,三者占比53.66%。詳見圖1～圖3。

圖1 藥物四氣分布頻次統(tǒng)計圖

圖2 藥物五味分布頻次統(tǒng)計圖

圖3 藥物歸經(jīng)分布頻次統(tǒng)計圖

2.2.3 藥物關聯(lián)規(guī)則分析 使用SPSS Modeler的Apriori版塊進行中藥關聯(lián)規(guī)則分析,設置最低支持度為15%,最小置信度為80%,最大前項數(shù)2,結(jié)果顯示支持度最高的藥物組合是茯苓與白術。詳見表2。

表2 藥物關聯(lián)規(guī)則分析

2.2.4 高頻藥物聚類分析 使用SPSS Statistics 24.0軟件對使用頻數(shù)≥20次的藥物進行聚類分析,共獲得5類,分別為:①麥冬、黨參、五味子;②丹參、黃芪;③當歸、生地黃、川芎、赤芍、紅花;④葶藶子、澤瀉;⑤桂枝、炙甘草、茯苓、白術、附子。詳見圖4。

圖4 使用頻數(shù)≥20次的藥物聚類分析樹狀圖

2.3 癥-證-法-方-藥關聯(lián)網(wǎng)絡

2.3.1 癥狀網(wǎng)絡關系 有80項研究明確納入病人的癥狀,頻次排名前3位的癥狀依次為:心悸(76次)、氣短(60次)、乏力(55次)。數(shù)據(jù)挖掘獲得3 421項HFpEF癥狀組合,核心網(wǎng)絡見圖5,可見心悸、氣短、乏力出現(xiàn)頻次較高,且連線較多,是HFpEF的主要臨床表現(xiàn)。HFpEF病人的舌象以“瘀”為主,包括舌有瘀點瘀斑、舌質(zhì)紫暗、舌下脈絡青紫等。脈象以結(jié)代脈、澀脈和沉細脈為主。

圖5 中藥治療HFpEF的癥狀網(wǎng)絡圖(圓圈越大提示頻次越高;連線越多提示與HFpEF的關聯(lián)度越高;連線越粗提示兩者連接度越高)

2.3.2 證候網(wǎng)絡關系 有103項研究明確研究證候,頻次排名前3位的證候依次為:氣虛血瘀證(42次)、氣陰兩虛證(24次)和血瘀證(19次)。數(shù)據(jù)挖掘獲得42項HFpEF證候組合,核心網(wǎng)絡見圖6,可見氣陰兩虛證和血瘀證之間的連線較粗,表明這兩證同時出現(xiàn)的次數(shù)較多。

圖6 中藥治療HFpEF的證候網(wǎng)絡圖(圓圈越大提示頻次越高;連線越多提示與HFpEF的關聯(lián)度越高;連線越粗提示兩者連接度越高)

2.3.3 治法網(wǎng)絡關系 有135項研究明確治法,頻次排名前5位的治法依次為:活血利水(49次)、益氣活血(32次)、益氣溫陽(31次)、活血化瘀(28次)和益氣養(yǎng)陰(27次)。數(shù)據(jù)挖掘獲得68項治法組合,核心網(wǎng)絡見圖7,可見活血利水和益氣溫陽間的連線較粗,表明這兩種治法同時使用的次數(shù)較多。

圖7 中藥治療HFpEF的治法網(wǎng)絡圖(圓圈越大提示頻次越高;連線越多提示與HFpEF的關聯(lián)度越高;連線越粗提示兩者連接度越高)

2.3.4 方劑網(wǎng)絡關系 有41項研究明確研究使用方劑由中醫(yī)經(jīng)典方劑加減而成,對其進行歸納分析,頻次排名前3位的方劑依次為:苓桂術甘湯(10次)、生脈散(10次)和真武湯(9次)。數(shù)據(jù)挖掘獲得26項方劑組合,詳見圖8,可見血府逐瘀湯和苓桂術甘湯之間的連線較粗,說明這兩方劑聯(lián)用次數(shù)較高。

圖8 中藥治療HFpEF的方劑網(wǎng)絡圖(圓圈越大提示頻次越高;連線越多提示與HFpEF的關聯(lián)度越高;連線越粗提示兩者連接度越高)

2.3.5 中藥網(wǎng)絡關系 數(shù)據(jù)挖掘共獲得中藥組合2 260項,使用Cytoscape繪制核心網(wǎng)絡圖(見圖9)。由圖可見,丹參、黃芪、茯苓、川芎、人參等出現(xiàn)頻次和連線較多,是治療HFpEF的核心中藥。丹參和黃芪間的連線最粗,表明這對藥物組合出現(xiàn)次數(shù)最多。

圖9 中藥治療HFpEF的中藥網(wǎng)絡圖(圓圈越大提示頻次越高;連線越多提示與HFpEF的關聯(lián)度越高;連線越粗提示兩者連接度越高)

3 討 論

中醫(yī)對HFpEF的認識散見于各年代古籍中,根據(jù)病人的癥狀體征,可將其歸于“水腫”“喘證”“痰飲”等范疇。陳可冀院士認為心力衰竭的病機以“虛、瘀、水”為主,治療時當注重調(diào)和氣血,活血化瘀[12]。國醫(yī)大師鄧鐵濤提出了“五臟相關,以心為本,他臟為標”的HFpEF治療體系,注重三因制宜和辨證施治[13]。本研究基于文獻數(shù)據(jù)挖掘和可視化,分析了145項中藥治療HFpEF的臨床研究,構(gòu)建了中藥治療HFpEF的中藥藥性及癥-證-法-方-藥網(wǎng)絡研究,客觀展示了HFpEF“虛、瘀、痰、水”的病機特點,探索了中醫(yī)治療HFpEF的證藥規(guī)律。

3.1 用藥規(guī)律分析 中藥藥性是中藥理論和中醫(yī)治病機制的關鍵[14],四氣分析發(fā)現(xiàn)治療HFpEF的中藥以溫性、寒性和平性藥物為主,提示HFpEF在寒熱上并無明顯偏向。高頻用藥中補氣藥多屬溫性,活血化瘀藥和滋陰藥多屬于寒性,部分利水滲濕藥屬于平性。五味分析發(fā)現(xiàn)中藥治療HFpEF以甘、苦、辛三味為主。甘主緩,具有滋補、和中、緩急之效,對HFpEF病人具有補虛治本之功;苦可燥濕、下泄,多用于治療HFpEF病程中出現(xiàn)水腫等屬于“水飲”的標實癥狀;辛主散,具有行氣活血、行氣利水等功效,可調(diào)節(jié)肺之宣發(fā)肅降,心肺同治。歸經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)治療HFpEF的中藥以肺經(jīng)、脾經(jīng)和心經(jīng)藥物最為多用,這與HFpEF的病位和累及臟器相吻合。

藥物關聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)茯苓→白術、麥冬→五味子、黃芪→當歸的支持度較高,提示這3對藥物是治療HFpEF的核心藥對。茯苓、白術是常見的利水滲濕藥對,見于苓桂術甘湯、真武湯、五苓散等經(jīng)方,廣泛應用于HFpEF的治療中。麥冬、五味子藥對見于生脈散、天王補心丹等方中,具有養(yǎng)陰生津之效。黃芪、當歸藥對常見于當歸補血湯、歸脾湯等方劑,具有保護血管內(nèi)皮細胞、抗炎、抗氧化和抗纖維化等藥理作用[15]。

聚類分析得到5類藥物,類1包括麥冬、黨參和五味子,此配伍為生脈散去人參加黨參而成,陰虛既是HFpEF發(fā)病的始動環(huán)節(jié),又貫穿HFpEF的全過程,HFpEF多發(fā)于女性和老齡病人,此類病人更易傷陰,又久用利尿藥物傷陰津,同時因此治療當注重顧護陰津[16],此處以黨參替換人參,可能考慮到黨參較人參更兼養(yǎng)陰生津之功。類2包括丹參和黃芪,是常用的活血益氣藥對,這與HFpEF病人以氣虛血瘀證為主的中醫(yī)證型的治療相符合[17]。該藥對具有抗氧化應激、抗炎、改善心肌微循環(huán)和能量代謝的藥理作用[18-19]。類3包括當歸、生地黃、紅花、赤芍、川芎,此類藥物的配伍體現(xiàn)了血府逐瘀湯的主要組成,薈萃分析顯示血府逐瘀湯可改善心力衰竭病人的臨床癥狀和心功能[20],生物信息學分析發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可能通過改善血管內(nèi)皮細胞功能、調(diào)節(jié)缺氧應激反應和炎癥反應治療心力衰竭[21]。類4為葶藶子和澤瀉,藥理研究表明,葶藶子可有效改善痰飲停聚模型大鼠的心、腎功能,促進排尿[22];澤瀉具有調(diào)節(jié)體液和脂質(zhì)代謝的作用[23],兩藥合用共奏利水滲濕之功。類5包括茯苓、桂枝、白術、炙甘草和附子,體現(xiàn)了《傷寒論》苓桂劑的組方,研究表明,苓桂術甘湯具有抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、改善水液潴留的作用[24],并通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)和白細胞介素-1β(IL-1β)等細胞因子干預心力衰竭的病理過程,抑制炎癥反應[25];臨床試驗也表明苓桂術甘湯可有效改善HFpEF病人的臨床癥狀和生活質(zhì)量,平衡出入量[26]。

3.2 證-癥-法-方-藥關聯(lián)網(wǎng)絡分析 證候網(wǎng)絡關系表明,HFpEF的中醫(yī)證候以氣虛、血瘀、痰飲為核心,提示HFpEF為本虛標實之證。本虛為氣、血、陰、陽虧虛,標實為血瘀、痰濁、水飲。這與《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合治療專家共識》[27]對心力衰竭的認識有相似之處。癥狀網(wǎng)絡關系表明,HFpEF的癥狀以心悸、氣短、乏力和水腫等為常見臨床表現(xiàn),這與HFpEF“虛、瘀、痰、水”的病機相吻合。HFpEF多因年老體虛、久患心疾而致,疾病早期以虛為主,《醫(yī)林改錯》云:“元氣既虛,必不能達于血管,血管無氣,必停留而瘀?！睔馓摕o力推動血液運行可致血瘀,故見心悸、胸痛、唇甲青紫等“瘀”的臨床表現(xiàn)。疾病中期脾陽不足,復加肺氣虧虛,水道失調(diào)而見水停;久病腎陽虧虛,氣化不利可致水飲、痰濕內(nèi)盛,水濕泛溢則見水腫,水飲犯肺可見氣喘、咳嗽等癥狀。

治法網(wǎng)絡關系表明,HFpEF的治療以活血利水、益氣活血、益氣溫陽、活血化瘀等為核心。方劑網(wǎng)絡關系表明,治療該病的方劑以苓桂術甘湯、生脈散、血府逐瘀湯、丹參飲、真武湯等為主,與治法網(wǎng)絡中的核心治法相吻合。HFpEF病人常合并多種慢性疾病[28],久病邪氣傷正,故治療當補虛扶正,使用益氣、養(yǎng)陰、溫陽之法,以使機體“正氣存內(nèi),邪不可干”?！夺t(yī)方論》言:“肺主氣,心主血,生脈散養(yǎng)心肺之陰,使氣血得以榮養(yǎng)一身?！币虼?氣陰兩虛證當以益氣養(yǎng)陰為法心肺同治,方用生脈散。陽虛水飲內(nèi)停者,當以溫陽利水為法,方用苓桂術甘湯、真武湯和五苓散等?！秲?nèi)經(jīng)》云:“血實宜決之”“疏其血氣,令其調(diào)達”,故血瘀者可用血府逐瘀湯、丹參飲等方治療。

中藥網(wǎng)絡關系表明,中醫(yī)治療HFpEF以活血化瘀藥、補虛藥和利水滲濕藥最為多用?，F(xiàn)代藥理研究表明,中藥可從多種途徑發(fā)揮治療心力衰竭的作用[29]。中藥網(wǎng)絡關系圖中以丹參使用頻次最高,其有效成分丹參酮ⅡA可抑制心肌氧化應激,抗心肌纖維化[30]。高頻用藥中黃芪具有保護心肌、抗炎、改善心肌能量代謝、抑制心肌肥厚和纖維化的藥理作用[31-32]。茯苓可通過調(diào)節(jié)加壓素-加壓素受體2-水通道蛋白2(AVP-V2R-AQP2)發(fā)揮利尿作用,改善心功能[33]。茯苓的有效成分茯苓酸具有抗炎、抗氧化等多種藥理作用,茯苓多糖能抑制心肌肥厚,改善心臟舒張功能和心排血量[34]。川芎為血中之氣藥,其主要成分阿魏酸具有抗心肌肥厚作用[35],川芎嗪可保護缺氧所致心肌細胞損傷[36]。

綜上所述,HFpEF屬正虛邪實之證,“正虛”以氣虛為始動因素,隨疾病進展而不斷發(fā)展,可出現(xiàn)氣陽兩虛、氣陰兩虛、氣血虧虛等,但始終以氣虛為主。正虛者可因虛致實,而見血瘀、痰濁、水飲等證。臨床上常虛實夾雜,以氣虛血瘀證最為常見,因此常以益氣活血為法,攻補兼施,用活血化瘀藥和補虛藥治療,同時結(jié)合病人其他臨床表現(xiàn)隨癥加減。陽虛者當溫陽,加用附子、桂枝等藥。若久病陽損及陰,或久服利尿劑而致陰虛者,當加用滋陰之品,如麥冬、生地等。若為陰血不足者當加用滋陰養(yǎng)血之品,如白芍、熟地等。痰濁、水飲者當視疾病所處階段,分清緩急,氣虛致痰飲內(nèi)生者當以祛濕化痰為主,兼顧補虛;痰飲久留耗損陽氣者,當以溫化痰飲為主。本研究得出的證藥規(guī)律與HFpEF病機吻合,期望本研究結(jié)果可為HFpEF的治療提供參考。