慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)于2005年組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》,并分別于2010年、2015年和2019年[1]進(jìn)行了更新。近3年來,國內(nèi)外有關(guān)慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的基礎(chǔ)、臨床和新藥研究都取得了重要進(jìn)展。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)提出的“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生危害”的目標(biāo),屆時(shí)慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)新發(fā)感染率要減少90%、死亡率減少65%、診斷率達(dá)到90%和治療率達(dá)到80%[2]。為更好地規(guī)范CHB的預(yù)防、診斷和治療,并大幅度提高 CHB 的診斷率和治療率(目前我國僅分別為 22% 和15%[3]),從而減少相關(guān)的死亡率,再次更新本指南。

本指南的修改過程遵循國內(nèi)外權(quán)威學(xué)術(shù)組織制訂臨床指南的基本程序,主要依據(jù)已發(fā)表的臨床研究證據(jù)(診療方法的有效性和安全性等),并結(jié)合公共衛(wèi)生(疾病負(fù)擔(dān)和健康危害等)以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)(診療方法的價(jià)格及成本效果比等)等方面的考量。每條推薦意見所依據(jù)的證據(jù)級(jí)別和推薦強(qiáng)度并不完全相同,對(duì)于某些缺乏足夠臨床研究證據(jù)和尚未達(dá)成共識(shí)的問題,不做具體推薦。

本指南旨在幫助臨床醫(yī)師在CHB的預(yù)防、診斷和治療實(shí)踐中做出合理決策,但并非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn),也不可能包括或解決CHB診治中的所有問題。因此,臨床醫(yī)師在面對(duì)具體患者時(shí),應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床研究證據(jù)、仔細(xì)考量患者病情及其意愿的基礎(chǔ)上,根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源,制定全面合理的診療方案。

本指南中的證據(jù)等級(jí)分為A、B和C 3個(gè)級(jí)別,推薦強(qiáng)度分為1和2兩個(gè)級(jí)別,見表1 (根據(jù)GRADE分級(jí)修訂)。

本指南涉及的相關(guān)術(shù)語,見附錄表1。

|流行病學(xué)和預(yù)防|

1. 流行病學(xué):HBV 感染呈世界性流行。據(jù) WHO 報(bào)道,2019 年全球一般人群 HBsAg 流行率為 3.8%,約有150萬新發(fā)HBV感染者,2.96億慢性感染者,82萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭 、肝硬化或肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)等相關(guān)疾病[4]。受到HBV感染發(fā)生年齡等因素的影響,不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異較大。西太平洋地區(qū)為中流行區(qū),2019年一般人群 HBsAg 流行率為 5.9%,約有 14 萬新發(fā) HBV 感染者,1.16 億慢性感染者,47 萬人死于 HBV 感染相關(guān)并發(fā)癥[4]。

2014 年中國疾病預(yù)防控制中心(Center for Disease Control,CDC)調(diào)查結(jié)果顯示,我國1～29歲人群的HBsAg陽性率為2.94%,5歲以下兒童為0.32%[5]。根據(jù)Polaris國際流行病學(xué)合作組織推算,2016年我國一般人群HBsAg流行率為6.1%,慢性HBV感染者為8 600萬例[6]。

2. 傳播途徑:HBV經(jīng)母嬰、血液(包括皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷)和性接觸傳播。在我國以母嬰傳播為主,占新發(fā)感染的40%～50%[7],多發(fā)生在圍生期,通過HBV陽性母親的血液和/或體液傳播。母親的HBV DNA水平與新生兒感染HBV風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),母親HBeAg陽性、HBV DNA水平高者更易發(fā)生母嬰傳播[8]。成人主要經(jīng)血液和性接觸傳播,包括輸注未經(jīng)嚴(yán)格篩查和檢測(cè)的血液和血制品、不規(guī)范的血液凈化、不規(guī)范的有創(chuàng)操作(如注射、手術(shù)及口腔科診療操作等)和無防護(hù)的性行為等。HBV 也可經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播,如職業(yè)暴露、修足、文身、扎耳環(huán)孔、共用剃須刀和牙具等[9,10]。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播。因此,日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸,如在同一辦公室工作(包括共用計(jì)算機(jī)等)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸,不會(huì)傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(蚊和臭蟲等)傳播[10]。

3.預(yù)防

(1)保護(hù)易感人群:接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒,其次為嬰幼兒、15歲以下未免疫人群和成年高危人群[11]。

乙型肝炎疫苗全程需接種 3劑,按照 0、1、6個(gè)月的程序,即接種第1劑疫苗后,在第1個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)注射第2劑和第3劑。接種乙型肝炎疫苗越早越好。新生兒接種部位為上臂外側(cè)三角肌或大腿前外側(cè)中部肌內(nèi)注射;兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。新生兒乙型肝炎疫苗的接種劑量:重組酵母乙型肝炎疫苗每劑次10 μg,不論母親HBsAg陽性與否[12]。HBsAg陽性母親的新生兒,應(yīng)在出生后 12 h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIG),并在不同部位接種乙型肝炎疫苗[13]。即使進(jìn)行主動(dòng)和被動(dòng)免疫,仍有約 5%～10% HBeAg 陽性且 HBV DNA高水平母親所生嬰兒發(fā)生HBV感染,其危險(xiǎn)因素包括母親HBeAg陽性、HBV DNA高載量、準(zhǔn)種特征和HBx基因特征[14,15]。HBeAg陽性母親或 7月齡時(shí)低抗-HBs水平的兒童,應(yīng)在2歲前及時(shí)加強(qiáng)免疫注射,而不要等到其抗-HBs陰轉(zhuǎn)再加強(qiáng)免疫注射[16]。成人乙型肝炎疫苗的接種劑量:對(duì)成人建議接種3劑20 μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20 μg重組中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary, CHO)細(xì)胞乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答者,應(yīng)增加疫苗的接種劑量(如60 μg)或劑次;對(duì)0、1、6個(gè)月程序無應(yīng)答者可再接種1劑60 μg或3劑20 μg乙型肝炎疫苗,并于完成第2次接種程序后1～2個(gè)月時(shí)檢測(cè)血清抗-HBs。如仍無應(yīng)答,可再接種1劑60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。未感染過HBV的婦女在妊娠期間接種乙型肝炎疫苗是安全的[17]。除按常規(guī)程序接種外,加速疫苗接種程序(0、1、2個(gè)月程序)已被證明是可行和有效的[9]。(2)管理傳染源:對(duì)首次確定的HBsAg陽性者,如符合傳染病報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)的,應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)谻DC報(bào)告,并建議對(duì)其家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBs和抗-HBc檢測(cè),對(duì)易感者接種乙型肝炎疫苗。HBV 感染者的傳染性高低主要取決于血液中 HBV DNA水平,與血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)和膽紅素水平無關(guān)。應(yīng)該在不涉及入托、入學(xué)、入職的健康體格檢查和醫(yī)療活動(dòng)中,積極檢測(cè)HBV感染標(biāo)志物,以達(dá)到早期診斷、早期治療、降低疾病危害的目的。慢性HBV感染者應(yīng)避免與他人共用牙具、剃須刀、注射器及取血針等,禁止獻(xiàn)血、捐獻(xiàn)器官和捐獻(xiàn)精子等,并定期接受醫(yī)學(xué)隨訪;其家庭成員或性伴侶應(yīng)盡早接種乙型肝炎疫苗。(3)切斷傳播途徑:大力推廣安全注射(包括取血針和針灸針等針具),并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。若性伴侶為HBsAg陽性者,應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伴侶的健康狀況不明時(shí),應(yīng)使用安全套,以預(yù)防 HBV 和其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg陽性的孕婦,應(yīng)盡量避免羊膜腔穿刺,以保證胎盤的完整性,減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。

推薦意見1:對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒,應(yīng)在出生后12 h內(nèi)盡早接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗,在1、6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3劑乙型肝炎疫苗 (A1)。危重癥新生兒,如超低體質(zhì)量?jī)?<1 000 g)、嚴(yán)重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等,應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后,盡早接種第1劑乙型肝炎疫苗(A1)。

推薦意見2：對(duì)HBsAg陽性或不詳母親的新生兒,應(yīng)在出生后 12 h內(nèi)盡早注射一劑次 100 IU HBIG,同時(shí)在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。在1、6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3劑乙型肝炎疫苗(A1)。建議對(duì)HBsAg陽性或不詳母親所生兒童,于接種第3劑乙型肝炎疫苗后1～2個(gè)月時(shí)進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測(cè)。若HBsAg陰性、抗-HBs<10 mIU/ml,可按 0、1、6 個(gè)月免疫程序再接種3劑乙型肝炎疫苗;若HBsAg陽性,為免疫失敗,應(yīng)定期監(jiān)測(cè)(A1)。

推薦意見3:HBsAg陽性或不詳母親的早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量?jī)?<2 500 g)也應(yīng)在出生后12 h內(nèi)盡早接種HBIG和第1劑乙型肝炎疫苗。早產(chǎn)兒或低體質(zhì)量?jī)簼M1月齡后,再按0、1、6個(gè)月程序完成3劑次乙型肝炎疫苗免疫(A1)。

推薦意見4:新生兒在出生12 h內(nèi)接種了HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg陽性母親的哺乳(B1)。

推薦意見5:對(duì)于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗接種的兒童,應(yīng)及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)種。第1劑與第2劑間隔時(shí)間應(yīng)≥28 d,第2劑與第3劑間隔應(yīng)≥60 d (A1)。

推薦意見6:對(duì)3劑免疫程序無應(yīng)答者,可再接種1劑60 μg或3劑20 μg乙型肝炎疫苗,并于完成第2次接種程序后1～2個(gè)月時(shí)檢測(cè)血清抗-HBs,如仍無應(yīng)答,可再接種1劑60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗(A1)。

推薦意見7:意外暴露于HBV者可按照以下方法處理:

(1)在傷口周圍輕輕擠壓,排出傷口中的血液,再對(duì)傷口用等滲鹽水沖洗,然后用消毒液處理(A1)。

(2)應(yīng)立即檢測(cè) HBsAg、HBV DNA,3～6 個(gè)月后復(fù)查(A1)。

(3)如接種過乙型肝炎疫苗并有應(yīng)答者,且已知抗-HBs陽性(抗-HBs≥10 mIU/ml)者,可不再注射HBIG或乙型肝炎疫苗。如未接種過乙型肝炎疫苗,或雖接種過乙型肝炎疫苗,但抗-HBs<10 mIU/ml或抗-HBs水平不詳者,應(yīng)立即注射HBIG 200～400 IU,同時(shí)在不同部位接種1劑乙型肝炎疫苗(20 μg),于1個(gè)月和6個(gè)月后分別接種第2劑和第3劑乙型肝炎疫苗(20 μg) (A1)。

推薦意見8:在不涉及入托、入學(xué)和入職的健康體格檢查或就醫(yī)時(shí),應(yīng)進(jìn)行 HBsAg 篩查。對(duì)一般人群均應(yīng)進(jìn)行HBsAg 篩查 ,特別是人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者、男男性行為者、靜脈藥癮者、HBV感染者的性伴侶和家庭接觸者、接受免疫抑制劑或抗腫瘤藥物 、抗丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)藥物治療者等,以及孕婦和育齡期、備孕期女性(B1)。

|病原學(xué)|

HBV屬嗜肝DNA病毒科,其基因組為部分雙鏈環(huán)狀DNA,編碼 HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和 HBx蛋白。HBV的抵抗力較強(qiáng),但65 ℃中10 h、煮沸10 min或高壓蒸汽均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。HBV通過肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)作為受體進(jìn)入肝細(xì)胞[18]。在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板形成共價(jià)閉合環(huán)狀 DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)。cccDNA難以徹底清除,是導(dǎo)致慢性感染的重要機(jī)制之一。以cccDNA為模板轉(zhuǎn)錄而成的前基因組RNA(pregenome RNA,pgRNA)可釋放入外周血,血清HBV RNA被認(rèn)為與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)。HBV可整合至宿主肝細(xì)胞基因組中,HBV整合被認(rèn)為與HBsAg持續(xù)表達(dá)和HCC發(fā)生密切相關(guān)[19,20]。HBV至少有9種(A型至I型)基因型和1種未定基因型(J型)[21]。我國以B基因型和C基因型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素α治療應(yīng)答有關(guān)。HBV突變率較高,逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)的突變多與核苷(酸)類似物[nucleos (t)ideanalogues,NAs]耐藥有關(guān),前S/S區(qū)、基本核心啟動(dòng)子區(qū)、前C/C區(qū)的部分突變可能與發(fā)生急性肝功能衰竭和HCC有關(guān)[22]。

|自然史及發(fā)病機(jī)制|

1. 自然史:HBV感染的自然史主要取決于病毒和宿主相互作用,其中感染HBV時(shí)的年齡是影響慢性化的主要因素之一。新生兒及1歲以下嬰幼兒的HBV感染慢性化風(fēng)險(xiǎn)為90%[23],而成人HBV感染慢性化風(fēng)險(xiǎn)<5%[24]。慢性 HBV 感染自然史的劃分主要依據(jù)病毒學(xué)、生物化學(xué)及組織學(xué)特征等進(jìn)行綜合考慮。為便于理解,一般將慢性 HBV 感染劃分為 4 個(gè)期[25,26],即 HBeAg 陽性慢性HBV 感染( 也稱免疫耐受期 、慢性 HBV 攜帶狀態(tài))、HBeAg 陽性 CHB( 也稱免疫清除期 、免疫活動(dòng)期 )、HBeAg陰性慢性HBV感染(也稱非活動(dòng)期、免疫控制期、非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài))和HBeAg陰性CHB(也稱再活動(dòng)期),見表2。

但是,以下三點(diǎn)值得注意:一是盡管自然史分期曾采用免疫學(xué)概念來描述,但尚缺乏直接的免疫學(xué)證據(jù)支持和免疫學(xué)指標(biāo)界定,目前所采用的病毒學(xué)、生物化學(xué)及組織學(xué)指標(biāo)也難以對(duì)所有的感染者進(jìn)行明確分期。二是并非所有的HBV感染者都會(huì)序貫出現(xiàn)這4期。例如,青少年或成年時(shí)期感染HBV,多無既往所稱“免疫耐受期”,而直接進(jìn)入既往所稱“免疫清除期”;HBeAg陰性CHB可以從HBeAg陽性CHB直接發(fā)展而來,而并不一定經(jīng)過“非活動(dòng)期”。三是慢性HBV感染的自然史分期名稱與臨床診斷名稱、CHB抗病毒治療的適應(yīng)證并不完全一致。HBeAg陽性 CHB患者可出現(xiàn)自發(fā)性 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,年發(fā)生率約為 2%～15%。年齡<40 歲、ALT 升高、HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高[27]。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后,每年約有0.5%～1.0%發(fā)生HBsAg清除。研究顯示,HBsAg轉(zhuǎn)陰 10年后,約 17.8%的患者血清 HBV DNA 仍為陽性[28]。>50歲、或已有肝硬化、或合并HCV或丁型肝炎病毒(hepatitis D virus,HDV)感染者,即使HBsAg消失,仍有發(fā)生HCC的可能性[29,30]。未經(jīng)抗病毒治療CHB患者的肝硬化年發(fā)生率為2%～10%,危險(xiǎn)因素包括宿主(年齡較大、男性、發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)>40 歲、ALT 持續(xù)升高),病毒(HBV DNA>2 000 IU/ml、HBeAg 持續(xù)陽性、C 基因型),合并 HCV、HDV或HIV感染,以及合并其他肝損傷因素(如嗜酒或肥胖等)[31,32]。代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期的年發(fā)生率為3%～5%,失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%[31]。非肝硬化 HBV 感染者的 HCC 年發(fā)生率為 0.2%～1.0%[31-33]。肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～6%。年齡>40歲、男性、肝硬化、有HCC家族史、HBV高水平復(fù)制、飲酒、吸煙、合并糖尿病、肥胖、接觸黃曲霉毒素等均與HCC高發(fā)相關(guān)[31,34,35]。值得注意的是,部分未經(jīng)治療的慢性HBV感染者隨訪1年,按其HBV DNA、ALT水平及組織學(xué)均難以明確歸于以上4期,在文獻(xiàn)中被稱為“不確定期”慢性HBV感染者,約占28%～55%[36-38]。所謂“不確定期”患者,并不是指他們處于一個(gè)獨(dú)立的期,而是指他們難以被明確分期。主要包括不能明確區(qū)分HBeAg陽性慢性HBV感染者與HBeAg陽性CHB患者,以及不能明確區(qū)分HBeAg陰性HBV感染者與HBeAg陰性CHB患者。相較于真正的慢性HBeAg陽性感染者(也稱免疫耐受期)或HBeAg陰性的HBV感染者(也稱非活動(dòng)期),這部分患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高,因而可能也需要抗病毒治療[36]。本次指南修訂后,對(duì)自然史劃分標(biāo)準(zhǔn)更加明確,所謂“不確定期”患者的比例會(huì)大幅度減少,更有利于擴(kuò)大抗病毒治療人群。

2. 發(fā)病機(jī)制:慢性HBV感染的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,迄今尚未完全闡明。HBV不直接破壞肝細(xì)胞,病毒引起的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死的主要機(jī)制,而炎癥壞死持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)是慢性HBV感染者進(jìn)展為肝硬化甚至HCC的重要因素。非特異性(固有)免疫應(yīng)答在HBV感染初期發(fā)揮重要作用,并啟動(dòng)后續(xù)特異性(適應(yīng)性)免疫應(yīng)答[39,40]。HBV可依托自身HBeAg、HBx等多種蛋白質(zhì)成分,干擾多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,從而抑制非特異性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。CHB患者常表現(xiàn)為外周血中髓樣樹突狀細(xì)胞(myeloid dendritic cell, mDC)和漿樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cell,pDC)頻數(shù)降低,且mDC成熟障礙,pDC產(chǎn)生干擾素α能力明顯降低,從而導(dǎo)致機(jī)體直接清除病毒和誘生HBV特異性T淋巴細(xì)胞的能力下降,不利于病毒清除[41]。HBV特異性免疫應(yīng)答在清除HBV中起主要作用[42]。CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)受HBV感染的肝細(xì)胞凋亡,也可通過分泌干擾素γ抑制肝細(xì)胞內(nèi)的HBV基因表達(dá)和復(fù)制[43]。慢性感染時(shí),HBV特異性T淋巴細(xì)胞易凋亡,增殖能力和產(chǎn)生細(xì)胞因子能力均顯著降低,從而形成功能耗竭,這可能是導(dǎo)致HBV持續(xù)感染的機(jī)制之一[44]。目前認(rèn)為,HBsAg特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞數(shù)量缺乏和/或功能不足,是導(dǎo)致慢性HBV感染者發(fā)生免疫耐受或免疫應(yīng)答不充分的重要原因[45]。

|實(shí)驗(yàn)室檢查|

1.HBV 血清學(xué)檢測(cè):傳統(tǒng) HBV 血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM。血清 HBsAg 可由 cccDNA 轉(zhuǎn)錄的 mRNA 翻譯產(chǎn)生,也可由整合入宿主基因組的 HBV DNA 序列轉(zhuǎn)錄翻譯而來。HBsAg陽性表示HBV感染?？?HBs為保護(hù)性抗體,其陽性表示具備HBV免疫力,見于乙型肝炎康復(fù)期及接種乙型肝炎疫苗者;抗-HBc IgM陽性多見于急性乙型肝炎,而慢性HBV感染急性發(fā)作也可呈低水平陽性;抗-HBc總抗體主要是抗-HBc IgG,只要感染過HBV,不論病毒是否被清除,此抗體通常為陽性。HBsAg定量檢測(cè)已在臨床中被廣泛應(yīng)用,其水平可反映疾病分期與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),也可用于指導(dǎo)重組人干擾素和聚乙二醇干擾素α(peginterferon-α,Peg-IFN-α)治療。

2.HBV病毒學(xué)檢測(cè):(1)HBV DNA定量:主要用于評(píng)估HBV感染者病毒復(fù)制水平,是抗病毒治療適應(yīng)證選擇及療效判斷的重要指標(biāo)。HBV DNA 定量采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)法(polymerase chain reaction,PCR),隨著檢測(cè)試劑靈敏度的提高,目前定量下限可達(dá)10～20 IU/ml甚至更低。對(duì)篩查出的HBsAg陽性者,以及已經(jīng)開始抗病毒治療的CHB患者,采用高靈敏的實(shí)時(shí)定量PCR方法檢測(cè)HBV DNA,有助于檢出低病毒載量的患者,以便盡早開始抗病毒治療或及時(shí)調(diào)整治療方案。(2)HBV基因分型:目前,可鑒定出至少9種基因型和1種未定型,一些基因型可分?jǐn)?shù)種基因亞型。檢測(cè)HBV基因型有助于預(yù)測(cè)干擾素療效,判斷疾病預(yù)后[46]。(3)耐藥突變株檢測(cè):HBV可以在慢性持續(xù)性感染過程中發(fā)生自然變異,也可因抗病毒藥物治療誘導(dǎo)而產(chǎn)生病毒變異,均可導(dǎo)致對(duì)抗病毒藥物敏感性下降[47]。

推薦意見9:對(duì)HBsAg陽性者,包括正在接受抗病毒治療的CHB患者,應(yīng)盡可能采用高靈敏且檢測(cè)線性范圍大的HBV DNA檢測(cè)方法(定量下限為10～20 IU/ml) (A1)。

3.HBV新型標(biāo)志物檢測(cè)(1)HBV RNA定量:被認(rèn)為與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)。有研究探討了其與HBV DNA或乙型肝炎核心相關(guān)抗原(hepatitis B core-related antigen,HBcrAg)聯(lián)合在預(yù)測(cè)NAs停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)用;是否可以作為替代指標(biāo)反映NAs治療中(病毒學(xué)抑制)或HBsAg消失后肝內(nèi)病毒的轉(zhuǎn)錄活性仍有待探索[48-54]。(2)HBcrAg:是一種包含HBcAg、HBeAg、p22蛋白質(zhì)的復(fù)合標(biāo)志物,與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)。有研究探討了其在區(qū)分疾病分期及預(yù)測(cè) Peg-IFN-α 抗病毒療效、NAs停藥后復(fù)發(fā)和HBsAg消失、HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等方面的應(yīng)用[49,55-59]。(3)抗-HBc定量:有研究顯示,在未經(jīng)治療慢性HBV感染的患者中,ALT正?；?80 IU/L者肝組織炎癥程度和抗-HBc定量水平呈顯著正相關(guān);治療后抗-HBc定量水平的下降與肝組織炎癥程度減輕同步變化[60,61]?？?HBc定量水平和肝組織纖維化程度正相關(guān)[62]。此外,有研究討論了其在區(qū)分疾病分期、預(yù)測(cè)Peg-IFN-α和NAs抗病毒療效、停藥后復(fù)發(fā) 、預(yù)測(cè)慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)臨床預(yù)后等方面的應(yīng)用[63-69]。

4.血清生物化學(xué)檢測(cè)(1)ALT和AST:可在一定程度上反映肝細(xì)胞損傷程度。對(duì)于長(zhǎng)期病毒抑制但仍有ALT升高者,應(yīng)進(jìn)一步分析其原因。(2)總膽紅素:與膽紅素生成、攝取、代謝和排泄有關(guān),升高的主要原因包括肝細(xì)胞損傷、肝內(nèi)外膽管阻塞、膽紅素代謝異常和溶血。肝衰竭患者總膽紅素可>171 μmol/L,或每日上升>17.1 μmol/L。應(yīng)注意鑒別其他原因所致膽紅素異常,特別是Gilbert綜合征引起的非結(jié)合膽紅素升高和Dubin-Johnson綜合征引起的結(jié)合膽紅素升高。

(3)血清白蛋白:反映肝臟合成功能,肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同時(shí)也受到營養(yǎng)狀況等因素的影響。此外,還應(yīng)注意鑒別蛋白丟失所致的白蛋白水平降低,如腎病綜合征和蛋白丟失性腸病。(4)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin activity,PTA)及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR):反映肝臟凝血因子合成功能,對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有重要價(jià)值。(5)血清 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyl transferase,GGT):正常人血清中GGT主要來自肝臟,酒精性肝病、藥物性肝病、膽管炎并肝內(nèi)外膽汁淤積時(shí)可顯著升高。(6)血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP):缺乏肝臟特異性,膽汁淤積刺激ALP合成,其升高是否為肝源性需參考GGT或ALP同工酶水平升高加以確認(rèn)。(7)甲胎蛋白及其異質(zhì)體 L3:是診斷 HCC 的重要指標(biāo)。應(yīng)注意甲胎蛋白升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化,以及其與ALT和AST的消長(zhǎng)關(guān)系,并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析[70]。(8)維生素 K 缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ ,PIVKA-Ⅱ ):又名脫 γ 羧基凝血酶原(des-γcarboxy prothrombin,DCP),是診斷 HCC 的另一個(gè)重要指標(biāo),可與甲胎蛋白互為補(bǔ)充[71,72]。

|肝纖維化無創(chuàng)檢查技術(shù)|

1.血清學(xué)標(biāo)志物(1)AST和血小板比率指數(shù)(aspartate aminotransferaseto platelet ratio index,APRI)評(píng)分:APRI 是基于慢性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的用于評(píng)估HCV相關(guān)肝纖維化程度的指標(biāo)。計(jì)算公式:APRI=[AST 水平/AST 正常值上限(upper limit of normal,ULN)×100]/血小板計(jì)數(shù)(×109/L),成人APRI≥2提示存在肝硬化,APRI<1則排除肝硬化。APRI臨床較易獲取,具有簡(jiǎn)單、實(shí)用等優(yōu)點(diǎn),但研究提示,該指數(shù)用于評(píng)估HBV相關(guān)肝纖維化程度的準(zhǔn)確性較低[73,74]。APRI結(jié)果的動(dòng)態(tài)變化尚不能準(zhǔn)確反應(yīng)CHB患者抗病毒治療后的肝纖維化逆轉(zhuǎn)以及臨床結(jié)局[74]。(2)肝纖維化 4 因子指數(shù)(fibrosis 4 score,FIB-4):FIB-4是基于慢性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的,用于評(píng)估HCV相關(guān)肝纖維化程度的指標(biāo)。計(jì)算公式:FIB-4=年齡(歲)×AST(U/L)/[血小板計(jì)數(shù)(×109/L)×ALT(U/L)1/2],FIB-4≥3.25 可診斷肝纖維化和 Metavir 評(píng)分≥F3,FIB-4<1.45排除Metavir評(píng)分≥F3[75]。FIB-4同樣具有簡(jiǎn)單、實(shí)用等優(yōu)點(diǎn),但其動(dòng)態(tài)變化不能準(zhǔn)確反應(yīng)CHB患者抗病毒治療后的肝纖維化逆轉(zhuǎn)情況以及臨床結(jié)局[73]。(3)其他指標(biāo):細(xì)胞外基質(zhì)成分如透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白等均可反映肝纖維化發(fā)生情況;GGT-血小板比值、紅細(xì)胞體積分布寬度-血小板比值均由常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)組成[76,77];血清高爾基體蛋白 73(golgi glycoprotein,GP73)聯(lián)合AST及GGT可反映中、重度肝臟炎癥[78]。血清殼多糖酶 3 樣蛋白 1(chitinase 3-like 1,CHI3L1 或 YKL-40)可預(yù)測(cè) ALT 正常或輕度升高患者的中、重度肝臟纖維化[79-81],但以上指標(biāo)均缺乏可供臨床應(yīng)用的統(tǒng)一診斷界值。

2. 肝臟硬度值測(cè)定(liver stiffness measurements,LSM):LSM 主要包括基于超聲技術(shù)的瞬時(shí)彈性成像(transient elastography,TE)、點(diǎn)剪切波彈性成像(point shear wave elastography,p-SWE)和二維剪切波彈性成像(2D shear wave elastography,2D-SWE),以及磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE)。MRE可更全面地評(píng)估肝纖維化程度,但由于其需要特殊人員、設(shè)備,價(jià)格較高,臨床未常規(guī)開展。TE應(yīng)用最為廣泛,能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別進(jìn)展期肝纖維化和早期肝硬化,但測(cè)定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積和重度脂肪變等多種因素影響,TE結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT及膽紅素水平等指標(biāo)。TE用于CHB肝纖維化分期診斷可參考《瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識(shí)(2018年更新版)》[82]。我國多項(xiàng)臨床研究表明,CHB患者抗病毒治療 26周TE顯著下降,可能是由纖維化逆轉(zhuǎn)和炎癥消退的共同作用,TE結(jié)果的動(dòng)態(tài)變化能否反映CHB患者抗病毒治療后的纖維化逆轉(zhuǎn)和臨床結(jié)局仍需更多研究證實(shí)[83-85]。此外,抗病毒治療后TE的診斷界值與治療前有所不同,目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

近年來 ,TE 測(cè)定的脾臟硬度值(spleen stiffnessmeasurements,SSM)被認(rèn)為可以用來除外(<21 kPa)或診斷(>50 kPa)臨床顯著門靜脈高壓[86],還可作為輔助手段進(jìn)一步識(shí)別有高風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張的患者。有研究發(fā)現(xiàn),在達(dá)到病毒學(xué)抑制的乙型肝炎肝硬化患者中,LSM<20 kPa、血小板計(jì)數(shù)>150×109/L且SSM≤46 kPa可除外高風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張,免去胃鏡篩查[87]。

|影像學(xué)檢查|

影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)慢性HBV感染的臨床疾病進(jìn)展,包括了解有無肝硬化及門靜脈高壓征象,發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì),通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和診斷 HCC[88,89]。

1.腹部超聲檢查:腹部超聲檢查的特點(diǎn)是無創(chuàng)、價(jià)廉、實(shí)時(shí)顯像,便于反復(fù)進(jìn)行,為最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法。可以觀察肝臟和脾臟的大小、外形、實(shí)質(zhì)回聲,并能測(cè)定門靜脈、脾靜脈和肝靜脈內(nèi)徑及血流情況,以及有無腹水及其嚴(yán)重程度,從而判斷有無肝硬化及門靜脈高壓;能有效發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位性病變,對(duì)于監(jiān)測(cè)和發(fā)現(xiàn)早期 HCC至關(guān)重要。超聲造影能更好地鑒別占位病變的性質(zhì)。其局限性是圖像質(zhì)量和檢查結(jié)果易受設(shè)備性能、患者胃腸道內(nèi)氣體和操作者技術(shù)水平等因素影響。

2. 電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT):CT主要用于觀察肝臟形態(tài),了解有無肝硬化,發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì);動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期CT掃描對(duì)HCC的診斷具有較高的靈敏度和特異度。

3. 磁共振成像(magnetic resonance image,MRI):MRI無放射性輻射,組織分辨率高,多方位、多序列成像,是非常有效的肝臟影像學(xué)檢查。一般認(rèn)為,動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期MRI掃描及肝臟細(xì)胞特異性增強(qiáng)劑顯像對(duì)鑒別良、惡性肝內(nèi)占位性病變的能力優(yōu)于增強(qiáng)CT。

|病理學(xué)檢查|

慢性HBV感染者肝組織檢查的主要目的是評(píng)價(jià)肝臟炎癥壞死及纖維化程度,明確有無肝硬化并排除其他肝臟疾病,從而為確定診斷、判斷預(yù)后、啟動(dòng)治療和監(jiān)測(cè)療效提供客觀依據(jù)。CHB的主要病理學(xué)特點(diǎn)是肝臟匯管區(qū)及其周圍不同程度的炎癥壞死和纖維化。匯管區(qū)浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主,也可有少數(shù)漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等;炎癥細(xì)胞聚集常引起界板破壞而形成界面炎(舊稱碎屑樣壞死)。小葉內(nèi)有肝細(xì)胞變性、壞死(點(diǎn)灶狀、橋接、融合性壞死)和凋亡,可見磨玻璃樣肝細(xì)胞及凋亡小體,且隨炎癥病變活動(dòng)而愈加顯著。慢性肝臟炎癥壞死可引起彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積即纖維化,表現(xiàn)為不同程度的匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成,Masson染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于判斷肝纖維化程度及肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂。在肝纖維化的基礎(chǔ)上,出現(xiàn)肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生(假小葉結(jié)構(gòu)),伴不同程度血管改建,即肝硬化形成。免疫組織化學(xué)染色可檢測(cè)肝組織內(nèi) HBsAg 和HBcAg的表達(dá);核酸原位雜交法或PCR法可檢測(cè)組織內(nèi)HBV DNA或cccDNA。

對(duì)于慢性HBV感染者的肝組織炎癥壞死分級(jí)和纖維化分期,國際上常采用基于Knodell、Scheuer評(píng)分系統(tǒng)基礎(chǔ)上細(xì)化的Metavir或Ishak評(píng)分系統(tǒng)[90-93],見附錄表2和附錄表3。其中≥F2為顯著(significant)肝纖維化,≥F3為進(jìn)展期(advanced)肝纖維化;我國沿用的評(píng)分系統(tǒng)為慢性肝炎分級(jí)(G 0～4)、分期(S 0～4)系統(tǒng)[94]。Laennec肝硬化分期根據(jù)再生結(jié)節(jié)大小和纖維間隔寬度及疏密情況,將肝硬化(Metavir F4)細(xì)分為4A、4B和4C三期[95]。

用計(jì)算機(jī)圖像分析可以測(cè)定肝組織膠原染色切片的膠原面積比(collagen proportional area,CPA)?；陔p光子二次諧波技術(shù)的纖維化定量技術(shù)(qFibrosis)可以在未經(jīng)染色的肝組織切片中對(duì)膠原面積及其形態(tài)特征進(jìn)行自動(dòng)化定量分析[96]。我國學(xué)者提出的肝纖維化 P-I-R 分類,將Ishak F3期以上肝纖維化分為進(jìn)展為主型(P)、中間型(I)和逆轉(zhuǎn)為主型(R),有助于判斷肝纖維化的組織學(xué)變化趨勢(shì)[97]。

|臨床診斷|

1.慢性HBV攜帶狀態(tài):患者多處于免疫耐受期,年齡較輕,HBV DNA定量水平(通常>2×107IU/ml)較高,血清HBsAg水平(通常>1×104IU/ml)較高、HBeAg陽性,但血清ALT和AST持續(xù)正常(1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次,每次至少間隔3個(gè)月),肝臟組織病理學(xué)檢查無明顯炎癥壞死或纖維化。在未行組織病理學(xué)檢查的情況下,應(yīng)結(jié)合年齡、病毒水平、HBsAg水平、肝纖維化無創(chuàng)檢查和影像學(xué)檢查等綜合判定。

2. HBeAg陽性CHB:患者血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBV DNA陽性,伴有ALT持續(xù)或反復(fù)異常或肝組織學(xué)檢查有明顯炎癥壞死,或肝組織學(xué)/無創(chuàng)指標(biāo)提示有明顯纖維化(≥F2)。

3. 非活動(dòng)性 HBsAg 攜帶狀態(tài):患者血清 HBsAg 陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性,HBV DNA陰性(未檢出),HBsAg<1 000 IU/ml,ALT和AST持續(xù)正常(1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上,每次至少間隔3個(gè)月);影像學(xué)檢查無肝硬化征象 ,肝組織學(xué)檢查顯示組織活動(dòng)指數(shù)(histological activity index,HAI)評(píng)分<4或根據(jù)其他半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。

4. HBeAg陰性CHB:患者血清HBsAg陽性、HBeAg持續(xù)陰性,多同時(shí)伴有抗-HBe陽性,HBV DNA陽性,伴有ALT持續(xù)或反復(fù)異常或肝組織學(xué)檢查有明顯炎癥壞死,或肝組織學(xué)/無創(chuàng)指標(biāo)提示有明顯纖維化(≥F2)。

5. 隱匿性 HBV 感染(occult hepatitis B virusinfection,OBI):患者血清HBsAg陰性,但血清和/或肝組織中 HBV DNA 陽性。在 OBI 患者中,80% 可有血清抗-HBs、抗-HBe和/或抗-HBc陽性,稱為血清陽性O(shè)BI;但有1%～20%的OBI患者所有HBV血清學(xué)標(biāo)志物均為陰性,故稱為血清陰性O(shè)BI。

6. 乙型肝炎肝硬化:乙型肝炎肝硬化的診斷應(yīng)符合下列(1)和(2) (病理學(xué)診斷),或(1)和(3) (臨床診斷)。(1)目前HBsAg陽性,或HBsAg陰性、抗-HBc陽性且有明確的慢性HBV感染史(既往HBsAg陽性>6個(gè)月),并除外其他病因者。(2)肝臟活組織檢查病理學(xué)符合肝硬化表現(xiàn)者。(3)符合以下5項(xiàng)中的2項(xiàng)及以上,并除外非肝硬化性門靜脈高壓者:1)影像學(xué)檢查顯示肝硬化和/或門靜脈高壓征象;2)內(nèi)鏡檢查顯示食管胃靜脈曲張;3)LSM 符 合 肝 硬 化(ALT<1×ULN時(shí) ,LSM≥12.0 kPa;1×ULN3 s);5)血常規(guī)檢查顯示血小板計(jì)數(shù)<100×109/L等。臨床上常根據(jù)是否曾出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥,將肝硬化分為代償期及失代償期。(1)代償期肝硬化:病理學(xué)或臨床診斷為肝硬化,但從未出現(xiàn)腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者 ,可診斷為代償期肝硬化 ;其肝功能多為Child-Pugh A級(jí)。

(2)失代償期肝硬化:肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水、食管胃底曲張靜脈破裂出血或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥,即診斷為失代償期肝硬化[98];其肝功能多屬于Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)。為更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)肝硬化患者的疾病進(jìn)展、死亡風(fēng)險(xiǎn)或治療效果,有學(xué)者建議將肝硬化分為5期[99],其中1～2期為代償期肝硬化,3～5期為失代償期肝硬化。1期:無靜脈曲張、無腹水;2期:有靜脈曲張,無出血或腹水;3期:有腹水,無出血,伴或不伴靜脈曲張;4期:有出血,伴或不伴腹水;5期:出現(xiàn)膿毒癥。

7.再代償(re-compensation):部分失代償期乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)過抗病毒治療可以逆轉(zhuǎn)為代償期肝硬化,即肝硬化的再代償,其定義為在病因消除或控制的基礎(chǔ)上,至少1年內(nèi)不再出現(xiàn)腹水(不用利尿劑)、肝性腦病(不用乳果糖或利福昔明)、食管胃靜脈曲張出血等嚴(yán)重并發(fā)癥,伴穩(wěn)定的肝功能改善[1, 100]。我國學(xué)者近期對(duì)乙型肝炎失代償期肝硬化進(jìn)行了為期120周的隨訪,提出終末期肝病模型評(píng)分<10 和/或 Child-Pugh A 級(jí)(白蛋白>35 g/L、INR<1.5及總膽紅素<34 μmol/L)可作為判斷再代償時(shí)肝功能穩(wěn)定改善的標(biāo)準(zhǔn)[101]。

|治療目標(biāo)|

最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制,減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生,延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC和其他并發(fā)癥的發(fā)生,改善患者生活質(zhì)量,延長(zhǎng)其生存時(shí)間。對(duì)于部分適合條件的患者,應(yīng)追求臨床治愈(又稱功能性治愈)[1,9,102]。

|抗病毒治療的適應(yīng)證|

依據(jù)血清HBV DNA(推薦使用高靈敏度檢測(cè)技術(shù))、ALT水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度,同時(shí)結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素,綜合評(píng)估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),決定是否需啟動(dòng)抗病毒治療[103],見圖1。

圖1 慢性HBV感染抗病毒治療適應(yīng)證的選擇流程圖

既往多以 ALT ULN 的倍數(shù)作為啟動(dòng)抗病毒治療的ALT治療閾值。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示,即使在ALT30歲,分別是疾病進(jìn)展與HCC發(fā)生的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9,110-114]。在一項(xiàng)大型CHB患者的隊(duì)列研究中,有家族史的非肝硬化患者發(fā)生 HCC的比值比(odds ratio,OR)為32.9倍[115]。一項(xiàng)基于中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒資料的研究提示,年齡>30歲人群的病毒性肝炎、HCC及慢性肝病患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[116]。應(yīng)強(qiáng)化對(duì)肝硬化患者的抗病毒治療。有研究提示,即使是HBV DNA陰性的代償期肝硬化患者,如果不抗病毒治療,HCC累積發(fā)生率顯著高于接受抗病毒治療的其他患者[117]。國際多部指南和共識(shí)也因這些患者存在較高疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)而建議積極抗病毒治療[110,118,119]。因此,只要發(fā)現(xiàn)存在乙型肝炎肝硬化的客觀依據(jù),無論代償期和失代償期,無論ALT和HBV DNA水平及HBeAg狀態(tài),均可考慮抗病毒治療,但同時(shí)應(yīng)注意尋找并治療肝硬化的其他病因。

推薦意見10:對(duì)于血清HBV DNA陽性,ALT持續(xù)異常(>ULN),且排除其他原因所致者,建議抗病毒治療(B1)。

推薦意見11:對(duì)于血清HBV DNA陽性者,無論ALT水平高低,只要符合下列情況之一,建議抗病毒治療:(1)有乙型肝炎肝硬化家族史或 HCC 家族史(B1);(2)年齡>30歲(B1);(3)無創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查,提示肝臟存在明顯炎癥(G≥2)或纖維化(F≥2) (B1);(4)HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)(如 HBV相關(guān)性腎小球腎炎等) (B1)。

推薦意見12:臨床確診為代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者,無論其ALT和HBV DNA水平及HBeAg陽性與否,均建議抗病毒治療。同時(shí)應(yīng)注意尋找并治療肝硬化的其他病因(如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫或遺傳代謝性肝病等) (B1)。

|NAs 治療|

(一)NAs藥物的療效和安全性

1.恩替卡韋(entecavir,ETV):ETV可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制、改善肝臟炎癥,長(zhǎng)期治療可改善肝硬化患者組織學(xué)病變,顯著降低肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生率,降低肝臟相關(guān)和全因病死率[116,120,121]。在初治CHB患者中,ETV 5年累積耐藥發(fā)生率為 1.2%[122]。ETV 安全性較好,在隨訪10年的全球多中心隊(duì)列研究中,僅0.2%應(yīng)用ETV的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[120]。

2.富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF):TDF可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制,長(zhǎng)期治療顯著改善肝臟組織學(xué),降低HCC發(fā)生率[123-125]。TDF耐藥率極低,在臨床研究中8年累積耐藥發(fā)生率為0。TDF安全性較好,在臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)低。但觀察性研究提示,使用 TDF 的患者,尤其對(duì)高齡或絕經(jīng)期患者,有新發(fā)或加重腎功能損傷及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)[124]。在拉米夫定耐藥 、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil,ADV)耐藥、ETV耐藥或多藥耐藥患者中,TDF的病毒學(xué)應(yīng)答率仍高達(dá)70%～98%,且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),病毒學(xué)應(yīng)答率逐漸升高[126,127]。來自韓國和中國香港地區(qū)的兩項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,長(zhǎng)期應(yīng)用 TDF 治療 CHB 在降低 HCC 風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于 ETV[128,129]。但國內(nèi)外其他大型隊(duì)列研究卻顯示,TDF 與 ETV 降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效果相似[130-133]?；谝陨涎芯康亩鄠€(gè)薈萃分析也未能得出一致的明確結(jié)論,而研究間地域、既往NAs用藥史、基線時(shí)疾病分期的差異,以及不同用藥組間隊(duì)列建立年代和隨訪時(shí)間長(zhǎng)短的差異,可能都是影響薈萃分析結(jié)果和結(jié)論的混雜因素[134,135]。

3. 富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamidefumarate,TAF):TAF 可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制,長(zhǎng)期應(yīng)用TAF治療的療效與TDF相比:病毒學(xué)應(yīng)答率相似,生物化學(xué)應(yīng)答率更優(yōu)[136-138]。TAF安全性較好,在骨代謝和腎臟安全性方面優(yōu)于 TDF,但可能有影響脂質(zhì)代謝的風(fēng)險(xiǎn)[137]。TAF可在ETV部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者中應(yīng)用[139,140],我國一項(xiàng)前瞻性研究顯示,換用TAF治療24周后完全病毒學(xué)應(yīng)答率和ALT復(fù)常率較繼續(xù)ETV治療顯著升高[139]。

4.艾米替諾福韋(tenofovir amibufenamide, TMF):TMF肝細(xì)胞靶向性較高,Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示,經(jīng)96周治療后,TMF的病毒學(xué)應(yīng)答率與TDF相似,ALT復(fù)常率略優(yōu)于TDF(分別為74.4%與64.9%,P=0.002)。TMF安全性較好,治療96周后脊柱、髖關(guān)節(jié)和股骨頸密度下降值明顯低于TDF,腎小球?yàn)V過率下降幅度明顯小于TDF。TMF治療48周后血脂異常發(fā)生率高于TDF(分別為11.4%與3.0%,P<0.001),但 96 周持續(xù)治療顯示血脂在 48 周已趨于穩(wěn)定[141,142]。

(二)NAs耐藥的預(yù)防和處理

1.初始治療患者:首選強(qiáng)效低耐藥藥物。

2.治療中患者:定期檢測(cè)HBV DNA定量,以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破、低病毒血癥及應(yīng)答不佳者,并盡早給予挽救治療,見附錄表4。NAs耐藥者改用Peg-IFN-α聯(lián)合治療的應(yīng)答率較低。

(三)NAs療程

大部分患者需要長(zhǎng)期NAs治療,停藥后病毒學(xué)復(fù)發(fā)率高[143]。對(duì) HBeAg 陽性 CHB, HBV DNA 檢測(cè)不到 、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后,如果達(dá)到HBsAg<100 IU/ml可以降低停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[144,145]。對(duì)HBeAg陰性CHB,一般需要更長(zhǎng)期治療,HBV DNA檢測(cè)不到,HBsAg消失和/或出現(xiàn)抗-HBs,并且經(jīng)過鞏固治療至少6個(gè)月后才可考慮停藥。

|干擾素α治療|

我國已批準(zhǔn)Peg-IFN-α和干擾素α用于CHB治療。

(一)Peg-IFN-α治療的方案及療效1.Peg-IFN-α單藥治療

對(duì)于初治CHB患者,Peg-IFN-α治療可使部分患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答(HBeAg陽性、陰性患者均<50%)和 HBsAg 清除(治療 3 年后 HBsAg 清除率達(dá)8.7%～11.0%)。治療前 HBV DNA<2×108IU/ml、ALT高水平(2～10×ULN)或肝組織炎癥壞死G2及以上、A或B基因型、基線低HBsAg水平(<25 000 IU/ml)[102]、基線抗-HBc定量高水平[65],提示干擾素療效較好。2.Peg-IFN-α與NAs聯(lián)合治療:對(duì)NAs經(jīng)治CHB患者中符合條件的優(yōu)勢(shì)人群,聯(lián)合Peg-IFN-α可使部分患者獲得臨床治愈[146-150]。多項(xiàng)研究顯示,干擾素治療前 HBsAg低水平(<1 500 IU/ml)且 HBeAg陰性的優(yōu)勢(shì)患者接受序貫Peg-IFN-α治療更有可能實(shí)現(xiàn)臨床治愈[147-149]。治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況(治療24周時(shí)HBsAg<200 IU/ml或下降>1 log10IU/ml)可以幫助預(yù)測(cè)聯(lián)合治療48～96周后可能獲益的患者[102,150,151]。治療結(jié)束時(shí)低水平 HBcrAg和高水平抗-HBs可預(yù)測(cè)Peg-IFN-α停藥后能獲得持久的臨床治愈[152]。3. Peg-IFN-α可能降低HBV相關(guān)HCC發(fā)生率:有研究顯示,應(yīng)用Peg-IFN-α治療可降低CHB患者長(zhǎng)期隨訪中HCC的發(fā)生率[102,146,153],但仍需進(jìn)一步證實(shí)。

(二)Peg-IFN-α的不良反應(yīng)及禁忌證[9, 102]

Peg-IFN-α的主要不良反應(yīng)包括:1. 流感樣癥候群:發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等,可在注射干擾素α前或用藥時(shí)服用非甾體抗炎藥。2. 骨髓抑制:中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.75×109/L和/或血小板計(jì)數(shù)<50×109/L,應(yīng)降低干擾素劑量;1～2周后復(fù)查,如恢復(fù)則增加至原量。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.5×109/L和/或血小板計(jì)數(shù)<25×109/L,則應(yīng)暫停使用干擾素。對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低者,可試用粒細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療。3. 其他:自身免疫病(出現(xiàn)自身抗體、少數(shù)出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板計(jì)數(shù)減少、銀屑病、白斑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等),精神異常(抑郁、妄想、重度焦慮等),及其他少見不良反應(yīng)(視網(wǎng)膜病變、間質(zhì)性肺炎、聽力下降、腎臟損傷、心血管并發(fā)癥等),應(yīng)立刻停止干擾素治療,必要時(shí)至?？七M(jìn)一步診治。

Peg-IFN-α治療的禁忌證包括:

1.絕對(duì)禁忌證：妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃、精神病史(具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史)、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫病,及嚴(yán)重感染、視網(wǎng)膜疾病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾病。

2. 相對(duì)禁忌證：甲狀腺疾病,既往抑郁癥史,未控制的糖尿病、高血壓、心臟病。

推薦意見13:HBeAg陽性CHB患者首選NAs (ETV、TDF、TAF 或 TMF)治療(A1)。大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期用藥,最好至HBsAg消失再停藥。如因各種原因希望停藥,治療 1 年 HBV DNA 低于檢測(cè)下限、ALT 復(fù)常和 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,再鞏固治療至少3年(每隔6個(gè)月復(fù)查1次)仍保持不變,且HBsAg<100 IU/ml,可嘗試停藥,但應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè),延長(zhǎng)療程可減少復(fù)發(fā)(B2)。

推薦意見14:HBeAg 陽性CHB患者也可采用Peg-IFN-α 治療。治療 24 周時(shí),若 HBV DNA 下降<2 log10IU/ml 且 HBsAg 定量仍>2×104IU/ml,建議停用Peg-IFN-α治療,改為NAs治療(A1)。Peg-IFN-α有效患者療程為48周,可以根據(jù)病情需要延長(zhǎng)療程,但不宜超過96周(B1)。

推薦意見15:HBeAg陰性CHB患者首選NAs (ETV、TDF、TAF或TMF)治療(A1)。建議HBsAg消失和/或出現(xiàn)抗-HBs,且HBV DNA檢測(cè)不到,鞏固治療6個(gè)月仍檢測(cè)不到者,可停藥隨訪(B1)。

推薦意見16:HBeAg 陰性 CHB 患者也可采用Peg-IFN-α 治療。治療 12 周時(shí),若 HBV DNA 下降<2 log10IU/ml,或HBsAg定量下降<1 log10IU/ml,建議停用Peg-IFN-α治療,改為NAs治療(B1)。有效者療程為48周,可以根據(jù)病情需要延長(zhǎng)療程,但不宜超過96周(B1)。

推薦意見17:在一些符合條件的患者中,如:NAs治療后HBV DNA定量<檢測(cè)下限、HBeAg陰轉(zhuǎn),且HBsAg<1 500 IU/ml時(shí),結(jié)合患者意愿可考慮加用Peg-IFN-α治療,以追求臨床治愈。治療24周后,若HBsAg<200 IU/ml或下降>1 log10IU/ml,建議繼續(xù)NAs聯(lián)合Peg-IFN-α治療至48～96周;治療24周后,若HBsAg仍≥200 IU/ml,可考慮停用Peg-IFN-α,繼續(xù)NAs治療(B2)。

推薦意見18:代償期乙型肝炎肝硬化患者,推薦采用ETV、TDF、TAF 進(jìn)行長(zhǎng)期抗病毒治療;如果采用Peg-IFN-α治療,需密切監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)(A1)。

推薦意見19:失代償期乙型肝炎肝硬化患者,推薦采用ETV或TDF長(zhǎng)期治療,禁用Peg-IFN-α治療(A1),若必要可以應(yīng)用TAF治療(B1)。

|其他治療|

抗HBV治療可降低CHB相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率,降低HBV相關(guān)HCC的發(fā)生率,提高患者生存率,是慢性HBV感染者最重要的治療措施。此外,還有抗炎、抗氧化、保肝、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫等治療。

1. 抗炎、抗氧化、保肝治療:HBV感染后導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥壞死是疾病進(jìn)展的重要病理生理過程。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑和雙環(huán)醇等具有抗炎、抗氧化和保護(hù)肝細(xì)胞等作用,有望減輕肝臟炎癥損傷。對(duì)肝組織炎癥明顯或ALT水平明顯升高的患者,可以酌情使用,但不宜多種聯(lián)合。

2. 抗纖維化治療:多個(gè)抗纖維化中藥方劑如安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、扶正化瘀片,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均顯示一定的抗纖維化作用[154-157],對(duì)明顯纖維化或肝硬化患者可以酌情選用。

|慢性HBV感染者的監(jiān)測(cè)和隨訪管理|

(一)慢性HBV攜帶狀態(tài)和非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)患者的管理

建議每 6～12 個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)和LSM等檢查,必要時(shí)進(jìn)行肝活組織檢查。每6個(gè)月檢測(cè)甲胎蛋白及腹部超聲篩查HCC。若符合抗病毒治療指征,及時(shí)啟動(dòng)治療。

(二)抗病毒治療過程中的監(jiān)測(cè)

抗病毒治療過程中的定期監(jiān)測(cè)是為了監(jiān)測(cè)抗病毒治療的療效、用藥依從性、耐藥情況和不良反應(yīng),以及 HCC發(fā)生。

1. 治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測(cè):(1)生物化學(xué)指標(biāo):ALT、AST、膽紅素、白蛋白等;(2)病毒學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志物:HBV DNA 定量、HBsAg、HBeAg、抗-HBe;(3)根據(jù)病情需要,檢測(cè)血常規(guī)、血肌酐水平、血磷水平、腎小管功能指標(biāo)等;(4)肝臟無創(chuàng)纖維化檢測(cè),如 LSM;(5)當(dāng) ETV和 TDF用于肌酐清除率<50 ml/min患者時(shí)均需調(diào)整劑量;TAF用于肌酐清除率<15 ml/min且未接受透析的患者時(shí)尚無推薦劑量;其余情況均無需調(diào)整劑量。

2.密切關(guān)注患者治療依從性問題:包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況,確保患者已經(jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn),提高患者依從性。

3.NAs 類藥物:血常規(guī)檢查、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、HBV DNA定量和乙型肝炎血清病毒學(xué)標(biāo)志物、LSM等,每3～6個(gè)月檢測(cè)1次;腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測(cè)等,無肝硬化者每6個(gè)月1次,肝硬化者每3個(gè)月1次,必要時(shí)做增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI以早期發(fā)現(xiàn)HCC。應(yīng)用可能影響腎功能或骨代謝的藥物者,每6～12個(gè)月檢測(cè)1次血磷水平、腎功能指標(biāo),有條件者可監(jiān)測(cè)腎小管早期損傷指標(biāo)。

4.應(yīng)用Peg-IFN-α的患者:治療第一個(gè)月血常規(guī)檢查每1～2周1次,穩(wěn)定后血常規(guī)、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)檢查每個(gè)月 1 次;甲狀腺功能指標(biāo)和血糖、HBV DNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe檢測(cè)每3個(gè)月1次;LSM每6個(gè)月1次;腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測(cè)等,無肝硬化者每6個(gè)月1次,肝硬化者每3個(gè)月1次,必要時(shí)做增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI以早期發(fā)現(xiàn)HCC。

5.少見或罕見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理:NAs總體安全性和耐受性良好,但在臨床應(yīng)用中仍有少見、罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生,如腎功能不全(尤其是服用TDF、ADV)、低磷性骨病(尤其是服用TDF、ADV)、肌炎/橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等(尤其是服用ETV)。用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問相關(guān)病史,以降低風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、肌酸激酶或乳酸脫氫酶水平明顯升高,并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)的患者,應(yīng)密切觀察。一旦確診為上述不良反應(yīng)者,及時(shí)停藥并換用其他藥物,同時(shí)積極給予相應(yīng)治療。

6.如果在治療過程中出現(xiàn)HBV DNA定量較治療中最低值升高>1 log10IU/ml,復(fù)查確認(rèn)并排除依從性問題后,需及時(shí)給予挽救治療,并進(jìn)行耐藥檢測(cè)。

(三)抗病毒治療結(jié)束后的隨訪

治療結(jié)束后對(duì)停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的:評(píng)估抗病毒治療的長(zhǎng)期療效,監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展以及HCC的發(fā)生。因此,不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應(yīng)答,在停藥后前3個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月檢測(cè)1次肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、乙型肝炎血清病毒學(xué)標(biāo)志物和 HBV DNA 定量;之后每 3 個(gè)月檢測(cè)1次,1年后每6個(gè)月檢測(cè)1次。無肝硬化的患者需每6個(gè)月行1次腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測(cè)等;肝硬化患者需每3個(gè)月檢測(cè)1次,必要時(shí)做增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI以早期發(fā)現(xiàn)HCC。

(四)HCC的篩查與監(jiān)測(cè)

慢性HBV感染是我國HCC的最主要病因,定期篩查和監(jiān)測(cè)有助于提高HCC早診率,降低病死率[158]。為準(zhǔn)確識(shí)別HCC高風(fēng)險(xiǎn)患者,現(xiàn)有多個(gè)HCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型發(fā)表。其中我國學(xué)者研發(fā)的 aMAP 評(píng)分(age-Male-ALBI-Platelets score),可便捷、準(zhǔn)確地將慢性HBV感染者分為HCC 低、中、高風(fēng)險(xiǎn)組,HCC 年發(fā)生率分別為 0～0.2%、0.4%～1.0% 和 1.6%～4.0%[159]。所有慢性 HBV 感染者(不論是否正在接受治療)均應(yīng)每6個(gè)月通過甲胎蛋白和腹部超聲檢查以進(jìn)行HCC篩查;對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群,建議應(yīng)至少每3～6個(gè)月篩查1次,必要時(shí)行增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI。

|特殊人群抗病毒治療|

1.應(yīng)答不佳及低病毒血癥患者:盡管強(qiáng)效低耐藥口服抗病毒治療能使HBV復(fù)制受到強(qiáng)力抑制,但部分患者仍存在應(yīng)答不佳及低病毒血癥。接受ETV、TDF、TAF或TMF且依從性好的 CHB 患者,治療 48 周及以上,若 HBVDNA>2 000 IU/ml 者定義為應(yīng)答不佳,若仍可檢測(cè)到HBV DNA,但<2 000 IU/ml者定義為低病毒血癥[160]。

國內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果提示,抗病毒治療后低病毒血癥與CHB肝纖維化進(jìn)展、發(fā)生失代償期肝硬化及HCC風(fēng)險(xiǎn),以及長(zhǎng)期生存率降低密切相關(guān)[161-163]。

推薦意見 20:CHB患者應(yīng)用ETV、TDF、TAF或TMF治療48周,HBV DNA可檢出者(HBV DNA>20 IU/ml),排除依從性和檢測(cè)誤差后,可調(diào)整NAs治療(應(yīng)用ETV者換用 TDF或 TAF,應(yīng)用 TDF或 TAF者換用 ETV,或兩種藥物聯(lián)合使用) (B1)。也可以聯(lián)合Peg-IFN-α治療(B1)。

推薦意見 21:乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用ETV、TDF或TAF 治療 24 周,若 HBV DNA 仍可檢出(HBV DNA>20 IU/ml),排除依從性和檢測(cè)誤差后,建議調(diào)整NAs治療(應(yīng)用ETV者換用TDF或TAF,應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV,或兩種藥物聯(lián)合使用) (C2)。

2.應(yīng)用化學(xué)治療、靶向治療和免疫抑制劑治療的患者:慢性HBV感染者接受化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療有可能導(dǎo)致HBV再激活,重者可發(fā)生肝衰竭。HBsAg陽性患者 HBV 再激活風(fēng)險(xiǎn)為 HBsAg 陰性患者的5～8倍[164]。

抗-HBs血清水平與HBV再激活有關(guān),抗-HBs陽性和陰性患者HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)分別為5%和14%[165]。預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低HBV再激活發(fā)生率[164]。

所有接受化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療的患者,起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查 HBsAg、抗-HBs 及抗-HBc;HBsAg陽性和/或抗-HBc陽性患者,應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè) HBV DNA。HBsAg和/或HBV DNA陽性者應(yīng)在開始接受化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑前應(yīng)用NAs抗病毒治療至少1周以上,急需治療者可同時(shí)應(yīng)用NAs抗病毒治療[166]。如果 HBV DNA 陰性,可每 1～3 個(gè)月監(jiān)測(cè) HBV DNA、HBsAg 和 ALT 水平,一旦 HBV DNA 或 HBsAg 轉(zhuǎn)為陽性,應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療。接受B淋巴細(xì)胞單克隆抗體、進(jìn)行造血干細(xì)胞移植或伴進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化的HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者,也應(yīng)預(yù)防性抗病毒治療。

抗病毒治療藥物建議選用ETV、TDF或TAF[141,167,168],其療程、隨訪監(jiān)測(cè)和停藥原則與普通CHB或肝硬化患者相同。對(duì)于慢性 HBV 攜帶狀態(tài)和非活動(dòng)性 HBsAg 攜帶狀態(tài),或HBsAg陰性、抗-HBc陽性且采用NAs預(yù)防治療者,在化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療結(jié)束后,應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療6～12個(gè)月。對(duì)于應(yīng)用B淋巴細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植患者,前述治療結(jié)束至少18個(gè)月后方可考慮停用NAs。NAs停用后有可能會(huì)出現(xiàn)HBV復(fù)制反彈,甚至病情惡化,應(yīng)隨訪 12個(gè)月,其間每 1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)HBV DNA及肝臟生物化學(xué)指標(biāo)[169,170]。

推薦意見22:所有接受化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療的患者,開始治療前均應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和/或 HBV DNA(A1)。對(duì)于 HBsAg 和/或 HBV DNA陽性者,在開始化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療前至少1周、特殊情況可同時(shí)應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療(A1)。對(duì)于HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者,若使用B淋巴細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植,或伴進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化,建議應(yīng)用 ETV、TDF 或 TAF 抗病毒治療(B1)。

3. 妊娠相關(guān)情況處理:育齡期及備孕期女性均應(yīng)篩查HBsAg,對(duì)于HBsAg陽性者需要檢測(cè)HBV DNA[171]。對(duì)于妊娠期間首次診斷 CHB的患者,其治療適應(yīng)證同普通CHB患者,可使用TDF抗病毒治療。妊娠前或妊娠期間開始服用抗病毒藥物的 CHB孕產(chǎn)婦,產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療,并根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答情況,決定是繼續(xù)原治療方案,還是換用其他NAs或Peg-IFN-α繼續(xù)治療。

血清HBV DNA高水平是母嬰傳播的高危因素,妊娠中晚期如果HBV DNA定量>2×105IU/ml[171],建議在與患者充分溝通,在其知情同意的基礎(chǔ)上,于妊娠第 24～28周開始抗病毒干預(yù),應(yīng)用TDF[139-141, 172,173]。應(yīng)用TDF時(shí),母乳喂養(yǎng)不是禁忌證[174,175]。HBeAg陽性孕婦中,HBV DNA水平和HBsAg水平以及HBeAg水平均呈正相關(guān),而且約85%未經(jīng)抗病毒治療的 HBeAg 陽性孕婦 HBV DNA 水平>2×105IU/ml,因此,在沒有條件常規(guī)開展HBV DNA定量檢測(cè)的地區(qū),母親HBeAg陽性可作為抗病毒治療預(yù)防HBV母嬰傳播的替代指標(biāo)[176,177]?，F(xiàn)有小樣本臨床研究顯示,妊娠早、中、晚期應(yīng)用TAF的預(yù)防母嬰傳播效果與 TDF 相似 ,且母親安全性良好[178,179]。但TAF對(duì)新生兒出生缺陷的影響以及對(duì)母乳喂養(yǎng)的安全性,均有待進(jìn)一步評(píng)估。如在服用TAF過程中意外妊娠,是否需要換用TDF還需更多證據(jù)。TMF對(duì)胎兒及新生兒安全性尚無證據(jù)。免疫耐受期口服 NAs 的孕婦,可于產(chǎn)后即刻或服用1～3個(gè)月后停藥。停藥后17.2%～62.0%的患者可能發(fā)生肝炎活動(dòng),且多發(fā)生在24周內(nèi)[180,181],應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)后監(jiān)測(cè)。可于產(chǎn)后4～6周時(shí)復(fù)查肝臟生物化學(xué)指標(biāo)及HBV DNA,如肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常,則每 3 個(gè)月復(fù)查 1 次,直至產(chǎn)后6個(gè)月;如果乙型肝炎活動(dòng),建議抗病毒治療。男性患者抗病毒治療相關(guān)生育問題:應(yīng)用干擾素α治療的男性患者,應(yīng)在停藥后 6 個(gè)月方可考慮生育;應(yīng)用NAs 抗病毒治療的男性患者,目前尚無證據(jù)表明 NAs 治療對(duì)精子的不良影響,可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。

推薦意見23:慢性HBV感染者準(zhǔn)備近期妊娠,或妊娠期間有抗病毒指征時(shí),在充分溝通并知情同意后,可以使用TDF治療(B1)。如合并腎功能不全,可考慮使用TAF治療(B2)。

推薦意見24:抗病毒治療期間意外妊娠的患者,若使用TDF治療,建議繼續(xù)妊娠;若使用ETV,可不終止妊娠,建議換用TDF治療(B1)。若應(yīng)用干擾素治療,建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險(xiǎn),由其決定是否繼續(xù)妊娠。若繼續(xù)妊娠,應(yīng)停用干擾素,換用TDF治療(C2)。

推薦意見25:妊娠中晚期 HBV DNA 定量 >2×105IU/ml,在充分溝通并知情同意的基礎(chǔ)上,于妊娠第24～28 周開始應(yīng)用 TDF 抗病毒治療(A1)。建議 HBeAg陽性慢性HBV感染者(免疫耐受期)母親于產(chǎn)后可考慮即刻或1～3個(gè)月時(shí)停藥,停藥后應(yīng)至少每3個(gè)月檢測(cè)肝臟生物化學(xué)和HBV DNA等指標(biāo),直至產(chǎn)后6個(gè)月,發(fā)生肝炎活動(dòng)者應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療(A2);HBeAg 陽性或陰性CHB母親,在充分溝通和知情同意的基礎(chǔ)上,產(chǎn)后可繼續(xù)治療。應(yīng)用TDF治療者,母乳喂養(yǎng)不是禁忌證(C2)。

4.兒童患者:對(duì)于活動(dòng)性CHB或肝硬化患兒,應(yīng)及時(shí)抗病毒治療。ALT升高的 HBeAg陽性 CHB兒童患者可選用有限療程的普通干擾素α或Peg-IFN-α-2a治療,以實(shí)現(xiàn)臨床治愈(HBsAg陰轉(zhuǎn)伴或不伴抗-HBs出現(xiàn))[111,182];也可選用ETV、TDF或TAF治療。普通干擾素α用于兒童患者的推薦劑量為每周3次、每次300萬～600萬U/m2體表面積,最大劑量不超過1 000萬U/m2體表面積,推薦療程為24～48周;Peg-IFN-α-2a每次劑量180 μg/1.73 m2體表面積,療程為48周[183]。ETV、TDF或TAF劑量參照美國食品藥品監(jiān)督管理局、WHO 推薦意見和相關(guān)藥物說明書[117],見附錄表5。對(duì)于普通干擾素α或Peg-IFN-α-2a治療未實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBeAg陰性的CHB患兒及肝硬化患兒,可應(yīng)用NAs治療[182]。

對(duì)于處于免疫耐受期的兒童,是否需要治療尚有不同意見。有研究顯示,臨床診斷為免疫耐受期的患兒中,經(jīng)過肝穿刺組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)90%的患兒在肝組織上有一定程度的炎癥活動(dòng)和/或纖維化,其中重度肝纖維化和肝硬化可達(dá)10.9%[184]。有數(shù)據(jù)顯示兒童HBV感染抗病毒治療安全、有效,且1～7歲的“所謂免疫耐受期”患兒接受治療后可顯著提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率[185,186]。此外,還需考慮長(zhǎng)期治療的安全性及耐藥性問題[187,188]。因此,針對(duì)免疫耐受期患兒的臨床治療決策需經(jīng)過全面評(píng)估,包括組織學(xué)檢查、無創(chuàng)肝纖維化檢查、動(dòng)態(tài)肝功能評(píng)價(jià)等。尤其應(yīng)注意,ALT≤ULN但組織學(xué)檢查顯示存在肝臟炎癥的患兒,應(yīng)及時(shí)接受抗病毒治療。

推薦意見26:對(duì)于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒,無論年齡大小,均應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療,但需考慮長(zhǎng)期治療的安全性及耐藥問題。1歲及以上兒童可考慮普通干擾素α治療;2歲及以上兒童可選用ETV或TDF治療;5歲及以上兒童可選用 Peg-IFN-α-2a;12 歲及以上兒童可選用 TAF 治療(A1)。

推薦意見27:對(duì)于HBV DNA陽性,ALT

5.腎功能損傷患者:腎臟損傷的高危風(fēng)險(xiǎn)包括:失代償期肝硬化、控制不良的高血壓、未控制的糖尿病、伴隨使用腎毒性藥物或接受實(shí)體器官移植等。當(dāng)存在腎損傷高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí),應(yīng)用任何NAs抗病毒過程中均需監(jiān)測(cè)腎功能變化。若應(yīng)用 ADV 或 TDF 治療,均需定期監(jiān)測(cè)血肌酐、血磷水平[189]。慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者,推薦ETV或TAF作為一線抗HBV治療藥物,不建議應(yīng)用ADV或TDF[136,190]。TAF用于不合并HIV感染的患者,估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)≥15 ml/min 時(shí)不需調(diào)整劑量,其他 NAs 在eGFR<50 ml/min 時(shí)則需調(diào)整劑量,具體可參考藥品說明書。對(duì)于HBsAg陽性的腎移植患者,可選用ETV或TAF作為預(yù)防或治療藥物。腎移植患者應(yīng)避免使用普通干擾素α或Peg-IFN-α治療。HBV相關(guān)腎小球腎炎可應(yīng)用NAs抗病毒治療,推薦使用 ETV 或 TAF[1]。已應(yīng)用 ADV 或 TDF 抗病毒治療的患者,當(dāng)發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在其他高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí),建議改用ETV或TAF[190]。

推薦意見28:慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的CHB患者,推薦ETV或TAF抗HBV治療,不建議應(yīng)用ADV或TDF(B1)。對(duì)于存在腎臟損傷高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者,應(yīng)用任何NAs抗病毒過程中均需監(jiān)測(cè)腎功能變化。已應(yīng)用ADV或TDF的患者發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí),建議改用ETV或TAF(B1)。

6. HBV和 HCV合并感染者:所有 HBsAg陽性者都應(yīng)篩查抗-HCV,如為陽性,則需進(jìn)一步檢測(cè)HCV RNA定量。HCV RNA 定量陽性者均需應(yīng)用直接抗病毒藥物(direct acting agents,DAA)治療。此類患者有發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn),因此,在進(jìn)行抗 HCV 治療期間和停藥后3個(gè)月內(nèi),建議聯(lián)合ETV、TDF或TAF抗病毒治療并密切監(jiān)測(cè)[191]。

HBsAg陰性、抗-HBc陽性者應(yīng)用DAA治療丙型肝炎過程中也有HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn),建議每月監(jiān)測(cè)血清HBV DNA 定量和 HBsAg,若 HBsAg出現(xiàn)陽轉(zhuǎn),建議應(yīng)用 NAs抗病毒治療[191]。

推薦意見29:HCV和HBV合并感染者應(yīng)用DAA治療HCV時(shí),若HBsAg陽性,需給予NAs治療以預(yù)防HBV再激活,DAA治療結(jié)束12周后,可考慮停止NAs治療(B2);HBsAg陰性、抗-HBc陽性者應(yīng)用DAA期間,需密切監(jiān)測(cè)HBV DNA和HBsAg定量,如HBsAg陽轉(zhuǎn),建議應(yīng)用NAs治療(B2)。

7. HBV和HIV合并感染者:不論CD4+T淋巴細(xì)胞水平如何,只要無抗HIV暫緩治療的指征,均建議盡早啟動(dòng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(anti-retroviral therapy,ART)。HIV和HBV合并感染者應(yīng)同時(shí)治療2種病毒,包括2種抗HBV活性的藥物 ,高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active anti-retroviral therapy,HAART)方案 NAs 選擇推薦TDF 或 TAF+拉米夫定或依曲西他濱(emtricitabine,FTC) (其中TDF+FTC及TAF+FTC有合劑劑型)。治療過程中需對(duì)HBV相關(guān)指標(biāo),如HBV DNA、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、肝臟影像學(xué)指標(biāo)等進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)于HIV和HBV合并感染者,不建議選擇僅含有 1 種對(duì) HBV 有活性的 NAs(TDF、拉米夫定、ETV、替比夫定、ADV)方案治療乙型肝炎,以避免誘導(dǎo)HBV對(duì)NAs耐藥性的產(chǎn)生[192,193]。

需要注意,腎功能不全患者:(1)如肌酐清除率<60 ml/min,不能選擇TDF或調(diào)整TDF劑量。(2)30 ml/min<肌酐清除率<50 ml/min,可考慮選擇包含TAF+(FTC或拉米夫定)的方案。TAF尚未被批準(zhǔn)應(yīng)用于肌酐清除率<30 ml/min患者。

(3)不能使用TDF/TAF時(shí),在HAART方案的基礎(chǔ)上應(yīng)加用ETV。妊娠期婦女:如HIV和HBV合并感染,建議使用包含拉米夫定(或FTC)+TDF在內(nèi)的用藥方案[194]。

推薦意見30:HBV 和 HIV 合并感染者,建議選擇對(duì)HIV 和 HBV 均有效的抗病毒藥物組合,同時(shí)選擇 2 種抗HBV活性的藥物(A1)。

8. HBV相關(guān)肝衰竭患者:HBV相關(guān)急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者的病死率高,若HBsAg陽性建議應(yīng)用抗病毒治療。

抗 HBV 治療可改善 HBV 相關(guān) ACLF的長(zhǎng)期預(yù)后[195,196]。多項(xiàng)臨床研究顯示,ETV、TDF或TAF可用于治療HBV相關(guān)的ACLF[197-199]。與TDF相比,TAF在保持抗病毒療效的同時(shí)可減輕腎臟毒性[136]。早期快速降低HBV DNA 定量水平是治療的關(guān)鍵,若 HBV DNA 定量水平在2～4周內(nèi)能下降2 log10IU/ml,患者生存率可提高[196,198]?？共《舅幬飸?yīng)選擇快速、強(qiáng)效、低耐藥的 NAs (ETV、TDF或TAF)[200]。肝衰竭患者恢復(fù)后,抗病毒治療應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持。

推薦意見31:HBV相關(guān)急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者,若HBsAg陽性建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療(A1)。

9.HBV相關(guān)HCC患者:HBV DNA陽性的HCC患者接受抗HBV治療可減少HCC術(shù)后的復(fù)發(fā),提高總體生存率[201]?？共《舅幬飸?yīng)選擇快速、強(qiáng)效的NAs (ETV、TDF或TAF)。無禁忌證患者也可應(yīng)用干擾素α。

HBsAg陽性而HBV DNA陰性的HCC患者接受肝臟切除、肝動(dòng)脈化學(xué)治療栓塞術(shù)、放射治療或全身化學(xué)治療時(shí),都可能出現(xiàn)HBV再激活,建議使用ETV、TDF或TAF進(jìn)行抗病毒治療。

推薦意見32:HBV相關(guān)HCC患者,若HBsAg陽性,建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF進(jìn)行抗病毒治療(A1)。

10.肝移植患者:患者因HBV相關(guān)疾病(包括肝衰竭、HCC)進(jìn)行肝移植時(shí),應(yīng)合理選用抗HBV方案,減少移植肝再感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)。其具體方案主要取決于再感染的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,即移植前的HBV DNA定量水平。如移植前HBV DNA定量陰性,則意味著再感染風(fēng)險(xiǎn)低,可在術(shù)前盡早使用強(qiáng)效低耐藥的NAs,即ETV、TDF或TAF,預(yù)防HBV再激活,術(shù)后無需加用HBIG[202]。如移植前HBV DNA陽性,則意味著再感染風(fēng)險(xiǎn)高。術(shù)前盡早使用強(qiáng)效低耐藥的NAs以降低HBV DNA水平;術(shù)中無肝期應(yīng)靜脈注射HBIG;術(shù)后除了長(zhǎng)期應(yīng)用NAs,還應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用低劑量HBIG持續(xù)0.5～1.0年,此后再繼續(xù)單用NAs[203]。近年來,有研究發(fā)現(xiàn),在應(yīng)用ETV治療的患者中縮短HBIG療程仍然有效[204]。如果患者已經(jīng)應(yīng)用了其他NAs藥物,需密切監(jiān)測(cè)HBV DNA,警惕耐藥,及時(shí)調(diào)整方案。此外,也有肝移植術(shù)后接種乙型肝炎疫苗預(yù)防復(fù)發(fā)的報(bào)道,但其臨床應(yīng)用尚有爭(zhēng)議[202]。

推薦意見33:因 HBV 相關(guān)感染進(jìn)行肝移植患者,若HBsAg陽性,建議在肝移植前開始應(yīng)用ETV、TDF或TAF進(jìn)行抗病毒治療(A1)。

|尚待研究和解決的臨床問題|

1.探索和研發(fā)能準(zhǔn)確反映慢性HBV感染自然史或疾病進(jìn)展階段的新型標(biāo)志物。

2.探索合并其他疾病如脂肪肝、糖尿病等對(duì)HBV感染者抗病毒治療效果及HCC發(fā)生的影響。

3.探索在人群中開展大規(guī)模HBV檢測(cè)的宣傳動(dòng)員和組織實(shí)施模式,以發(fā)現(xiàn)并治療盡可能多的現(xiàn)存HBV感染者。

4.探索大規(guī)模治療甚至“全部治療”HBV感染者的可行性及成本效益比,為公共衛(wèi)生決策提供科學(xué)依據(jù)。

5.探索在各級(jí)醫(yī)療體系中利用現(xiàn)代技術(shù)進(jìn)行疾病全程管理的新模式,以提高治療規(guī)范性和依從性,并密切監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展、早期發(fā)現(xiàn)HCC。

6.探索如何有效利用真實(shí)世界臨床醫(yī)療和管理數(shù)據(jù),以評(píng)價(jià)已上市藥物的長(zhǎng)期安全性、療效及成本效益比。

7.探索采用現(xiàn)有藥物在優(yōu)勢(shì)人群(特別是經(jīng)治人群)中實(shí)現(xiàn)臨床治愈的效果和成本效果比。

8.探索HBV感染的病毒學(xué)及免疫學(xué)新機(jī)制,發(fā)現(xiàn)有助于實(shí)現(xiàn)臨床治愈的新靶點(diǎn)。

9.探索采用新型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和組織管理模式,優(yōu)質(zhì)、高效地開展HBV新藥臨床試驗(yàn),助力臨床治愈新藥的盡快批準(zhǔn)和上市。

執(zhí)筆專家:尤紅(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院);王福生(中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心);李太生(北京協(xié)和醫(yī)院);孫亞朦(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院);徐小元(北京大學(xué)第一醫(yī)院);賈繼東(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院);南月敏(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院);王貴強(qiáng)(北京大學(xué)第一醫(yī)院);侯金林(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院);魏來(清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院);段鐘平(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院);莊輝(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部)

編寫組專家(按姓氏筆畫排序):于巖巖(北京大學(xué)第一醫(yī)院);王明貴(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院);王暉(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院);王磊(山東大學(xué)第二醫(yī)院);毛青(陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院);孔媛媛(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院);石荔(西藏自治區(qū)人民醫(yī)院);寧琴(華中科技大 學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院);任萬華(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院);劉正印(北京協(xié)和醫(yī)院);劉曉清(北京協(xié)和 醫(yī)院);劉景豐(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院);李蘭娟(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院);李軍(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(江蘇省人民醫(yī)院));李杰(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部);李家斌(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院);李智偉(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院);楊東亮(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院);肖永紅(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院);張文宏(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院);張欣欣(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院);張躍新(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院);張黎(北京協(xié)和醫(yī)院);陸倫根(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院);陳紅松(北京大學(xué)人民醫(yī)院);陳煜(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院);尚佳(河南省人民醫(yī)院);羅新華(貴州省人民醫(yī) 院);宓余強(qiáng)(天津市第二人民醫(yī)院);孟慶華(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院);趙英仁(西安交通大學(xué)第一 附屬醫(yī)院);趙彩彥(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院);趙鴻(北京大學(xué)第一醫(yī)院);趙景民(中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心);胡必杰(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院);胡鵬(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院);俞云松(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院);饒慧瑛(北京大學(xué)人民醫(yī)院);黨雙鎖(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院);唐小平(廣州市第八人民醫(yī)院);唐紅(四川大學(xué)華西醫(yī)院);黃燕(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院);曹瑋(北京協(xié)和醫(yī)院);崔富強(qiáng)(北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院);彭劫(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院);韓英(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院);韓濤(天津市第三中心醫(yī)院);竇曉光(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)的全體委員完成了函審 并對(duì)本版指南提出了富有建設(shè)性的意見和建議,多位同仁也對(duì)本版指南提出了寶貴的建議,在此特別致謝