托伐普坦聯(lián)合腹水超濾濃縮回輸術(shù)治療肝硬化并發(fā)頑固性腹水患者療效初步研究*

劉 坤,徐 菁,馬竹芳

腹水是終末期肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一。據(jù)報道,肝硬化并發(fā)腹水患者1 a病死率約為15%,5 a病死率可達44%。因此,防治腹水一直是臨床研究的熱點問題[1,2]。隨著肝硬化病程的延長,約有11.4%患者可發(fā)展為頑固性腹水(refractory ascites,RA),易引起低鈉血癥、腹腔感染甚至膿毒癥等多種并發(fā)癥,嚴重威脅患者的生命健康[3]。目前,臨床常采用腹水濃縮回輸術(shù)緩解肝硬化并發(fā)RA患者的臨床癥狀,輔以限制鈉鹽攝入、應(yīng)用利尿藥物、補充白蛋白和護肝等措施[4]。利尿治療可能導(dǎo)致或加重肝硬化腹水患者低鈉血癥的發(fā)生,不利于改善預(yù)后[5]。托伐普坦屬于選擇性血管加壓素Ⅱ型受體拮抗劑,能夠抑制環(huán)磷酸腺苷形成和聚集,提高血漿鈉離子濃度,是治療低鈉血癥的常用藥物[6]。為提高臨床療效、改善患者預(yù)后,本研究應(yīng)用托伐普坦聯(lián)合腹水超濾濃縮回輸術(shù)治療肝硬化并發(fā)RA患者,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019年9月～2022年9月我院收治的肝硬化并發(fā)RA患者93例,男性56例,女性37例;年齡為38～65歲,平均年齡為(50.42±7.63)歲。符合《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[7]的診斷標準,其中乙型肝炎肝硬化69例,丙型肝炎肝硬化8例,酒精性肝硬化16例;均為Child-Pugh C級。納入患者經(jīng)常規(guī)治療2周后腹水無治療應(yīng)答反應(yīng)(4 d內(nèi)體質(zhì)量平均下降<0.8 kg/d,尿鈉排泄少于50 mEq/d或已控制的腹水4周內(nèi)復(fù)發(fā))。排除標準:(1)因惡性腫瘤、結(jié)核性腹膜炎、心力衰竭、腎病綜合征等引起的腹水;(2)伴有消化道出血、肝性腦病;(3)布加綜合征;(4)對研究藥物過敏者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組47例和對照組46例,兩組性別、年齡、病因和病情等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》及其附錄準則中規(guī)定的倫理學(xué)要求,患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予所有患者常規(guī)低鹽、高蛋白飲食,給予利尿、抗感染、護肝、補充血漿或白蛋白等支持治療。給予對照組腹水超濾濃縮回輸術(shù)治療:使用北京偉力WLFHY-500型腹水超濾濃縮機,囑患者取仰臥位,排空膀胱,在超聲定位后取左下腹腹水最深處為輸出穿刺點,取右側(cè)鎖骨中線與右側(cè)腹中線連線交界處為回輸穿刺點,常規(guī)消毒后局部麻醉、穿刺、置管,于左下腹引入正壓泵導(dǎo)管,將其速度控制在50～150 ml/min,于右中腹引入負壓泵導(dǎo)管,將其速度控制在正壓的2/3,通過過濾器時在負壓泵作用下產(chǎn)生超濾,濾出水和中小分子,產(chǎn)生的濃縮腹腔積液經(jīng)正壓導(dǎo)管回輸至腹腔內(nèi),每次治療時間為2～3 h;觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上,接受托伐普坦片(浙江大冢制藥有限公司,國藥準字H20110115)15 mg口服,1次/d。兩組均連續(xù)治療7 d。

1.3 檢測與檢查 常規(guī)使用全自動生化分析儀檢測血生化指標(南京貝登醫(yī)療股份有限公司);使用德國西門子公司生產(chǎn)的Acuson S2000超聲診斷儀測定門靜脈內(nèi)徑(diameter of main portal vein,DPV)、脾靜脈內(nèi)徑(diameter of main splenic vein,DSV)、門靜脈血流量(portal venous flow,PVF)、脾靜脈血流量(splenic venous flow,SVF)和腹水暗區(qū)深度。

2 結(jié)果

2.1 兩組體質(zhì)量、24 h尿量和腹水指標比較 在治療7 d末,觀察組24 h尿量顯著多于對照組,而體質(zhì)量、腹圍和腹水深度均顯著低于對照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組體質(zhì)量、24 h尿量及腹水指標比較

2.2 兩組肝腎功能指標比較 在治療7 d末,觀察組血清腎功能指標均顯著低于對照組(P<0.05),而兩組肝功能指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表2)。

表2 兩組肝腎功能指標比較

2.3 兩組血清電解質(zhì)指標比較 在治療7 d末,觀察組血鈉顯著高于對照組(P<0.05),而兩組血氯和血鉀水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表3)。

表3 兩組血清電解質(zhì)指標比較

2.4 兩組門靜脈血流動力學(xué)指標比較 在治療7 d末,觀察組PVF顯著低于對照組(P<0.05),而兩組DPV、DSV和SVF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表4)。

表4 兩組門靜脈血流動力學(xué)指標比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 在治療過程中,觀察組出現(xiàn)口干2例、尿頻1例、便秘1例、腹腔感染1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為10.6%(5/47);對照組出現(xiàn)尿頻1例、腹腔感染2例,不良反應(yīng)發(fā)生率為6.5%(3/46,P>0.05)。

3 討論

RA形成機制較為復(fù)雜。一般認為肝硬化引起患者門靜脈高壓、低蛋白血癥、淋巴回流受阻,造成腹腔內(nèi)臟血管床靜水壓增高、血漿膠體滲透壓降低、肝淋巴液生成增多,導(dǎo)致組織液、毛細血管內(nèi)液體、淋巴液等漏入腹腔形成腹腔積液。腹腔積液無法進入血液循環(huán),患者有效循環(huán)血容量不足,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),降低腎小球濾過率,且患者肝功能減退,對醛固酮和抗利尿激素滅活作用減弱,導(dǎo)致水鈉潴留,形成腹水[8-10]。頑固性腹水形成的條件是肝功能失代償達到嚴重的階段。肝硬化并發(fā)RA患者易出現(xiàn)不同程度的繼發(fā)性感染,引起其他系統(tǒng)嚴重并發(fā)癥,進一步加重肝硬化的病情[11]。因此,及時有效治療腹水對改善肝硬化患者預(yù)后至關(guān)重要。

常規(guī)肝硬化腹水治療方案包括限鈉飲食、利尿、補充白蛋白等,但RA經(jīng)常規(guī)治療后效果并不顯著[12]。腹水超濾濃縮回輸術(shù)能快速解除腹腔積液對臟器的壓迫,清除腹水內(nèi)分子毒素,并將濃縮白蛋白、促肝細胞生長因子等活性物質(zhì)回輸人體,既可提高血漿白蛋白水平,也能夠抑制腎血管調(diào)節(jié)因子活性,實現(xiàn)改善肝腎功能的目的[13]。但有研究顯示,該手術(shù)屬于有創(chuàng)治療手段,可能增加腹腔感染的風(fēng)險,且反復(fù)放腹水會進一步加重肝硬化患者低鈉血癥發(fā)生風(fēng)險,不利于患者預(yù)后,因此需要輔助用藥[14]。托伐普坦的作用是促進游離水的排出,而不伴有電解質(zhì)喪失,故托伐普坦是治療低鈉血癥及腹水的有效藥物,可減輕利尿劑及反復(fù)放腹水導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂[15]。本研究結(jié)果顯示,經(jīng)7 d治療,觀察組24 h尿量顯著多于對照組,體質(zhì)量、腹圍、腹水深度均顯著低于對照組,說明托伐普坦片聯(lián)合腹水超濾濃縮回輸術(shù)能夠有效增加患者尿量,減輕腹水癥狀,可能與托伐普坦通過抑制腎臟集合管對水的重吸收從而發(fā)揮良好的利尿作用有關(guān)。血管加壓素是人體調(diào)節(jié)水平衡最主要的激素,其中位于腎集合管上的血管加壓素Ⅱ型受體是介導(dǎo)腎臟對水重吸收的關(guān)鍵物質(zhì)。托伐普坦能與該受體結(jié)合并阻斷其活性,使水通道蛋白2表達下降并從內(nèi)膜上脫落,從而有效抑制腎臟重吸收水分,促進自由水排出,減少水潴留[16]。本研究還顯示,治療后,觀察組BUN和sCr顯著低于對照組,提示托伐普坦片聯(lián)合腹水超濾濃縮回輸術(shù)治療還可改善肝硬化并發(fā)RA患者腎臟功能,原因可能在于托伐普坦促進了腎臟水分排泄,減輕了腹水壓迫對腎臟的影響,有利于腎小球功能的恢復(fù),腎功能得到改善[17]。

RA患者血鈉水平嚴重下降是肝硬化預(yù)后不良的指標。血鈉下降可降低利尿劑作用,使腹水消退效果減慢,甚至可能加重肝腎綜合征甚至誘發(fā)肝性腦病[18]。相關(guān)研究顯示,托伐普坦治療肝硬化腹水有顯著的效果,且托伐普坦治療1個月后血鈉水平升高可能對降低低鈉血癥肝硬化患者的死亡風(fēng)險有積極的影響[19]。國外研究表明,托伐普坦的給藥不僅降低肝硬化腹水患者腹圍,增加其24小時累積尿量,還顯著改善了其中低鈉血癥患者的血清鈉水平,經(jīng)托伐普坦治療后有63.8%患者血清鈉水平恢復(fù)正常[20]。本研究結(jié)果與之類似,治療7 d后觀察組患者血鈉顯著高于對照組,與托伐普坦只促進腎臟自由水排出,而不誘發(fā)尿鈉排泄、不影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化有關(guān)。托伐普坦能夠改善肝硬化腹水患者腎臟功能,促進腎血液灌注恢復(fù),降低門靜脈壓和腎動脈阻力,改善內(nèi)臟微循環(huán)[21-23]。