甘草酸二胺與復(fù)方甘草酸苷治療環(huán)磷酰胺所致的藥物性肝損傷患者療效研究*

衛(wèi)棟萍,韓黎黎,凌佳慧,顧曉琴,曹永峰

隨著生物免疫抑制劑和新型藥物的開發(fā)和應(yīng)用,靶向治療和大劑量藥物化療等逐漸應(yīng)用于臨床治療腫瘤患者,可提高患者生命質(zhì)量,提高生存率[1]。環(huán)磷酰胺是第一個(gè)所謂"潛伏化"廣譜抗腫瘤藥物,可用于治療乳腺癌、小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤,多與其他抗癌藥物組成聯(lián)合化療方案,但該藥在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí),難以避免地可能損傷肝細(xì)胞。環(huán)磷酰胺所致藥物性肝損傷(DILI)在逐年增加,由此引發(fā)的肝功能衰竭也時(shí)有發(fā)生,甚至導(dǎo)致死亡[2]。復(fù)方甘草酸苷的主要成分為甘草酸,還含有半胱氨酸和甘氨酸,可保護(hù)肝細(xì)胞膜。甘草酸可通過抑制補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑,阻斷花生四烯酸反應(yīng)而發(fā)揮抗炎作用,對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝細(xì)胞損傷具有一定的保護(hù)作用,常用于治療DILI患者[3]。甘草酸二銨為中藥中甘草有效成分的提取物,可保護(hù)肝細(xì)胞,改善肝功能[4]。相關(guān)研究[5,6]指出,復(fù)方甘草酸苷和甘草酸二銨治療慢性肝炎等肝臟疾病效果顯著。本研究觀察了應(yīng)用兩藥治療由環(huán)磷酰胺所致的DILI患者的臨床療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年7月～2021年1月南通市腫瘤醫(yī)院就診的DILI患者97例,男性56例,女性41例;年齡為33～75歲,平均年齡為(47.85±8.57)歲。診斷符合《藥物性肝損傷診治指南》[7]的標(biāo)準(zhǔn),基礎(chǔ)疾病為乳腺癌49例、結(jié)腸癌25例、肺癌23例。所有患者均接受環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇類聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療,持續(xù)治療6～8個(gè)周期,在應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療前肝功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有精神系統(tǒng)疾病;②合并病毒性、酒精性、脂肪性、自身免疫性或遺傳代謝性肝病;③血液系統(tǒng)疾病;④伴有心、腎、肺、腦功能障礙。將患者分為兩組,兩組基線資料比較無顯著性差異,具有可比性(P>0.05)。本研究方案已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 在對(duì)照組,給予復(fù)方甘草酸苷片(西安利君制藥有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20093006)3片口服,3次/d;在研究組,給予甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20040628)150 mg口服,3次/d。兩組治療數(shù)周至數(shù)月,直到肝功能正常、鞏固后停藥,最長(zhǎng)持續(xù)用藥觀察6個(gè)月。

1.3 指標(biāo)檢測(cè) 使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn)的Beckman Coulter AU5800型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo);采用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)血清丙二醛(MDA)、還原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、晚期蛋白氧化產(chǎn)物(APOPs,上海廣銳生物科技有限公司);采用ELISA法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平、一氧化氮(NO)和巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF,廣州博輝生物科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療后,研究組血清TBIL、ALT和GGT水平顯著低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.2 兩組血清細(xì)胞因子水平比較 治療后,研究組血清TNF-α、IL-6和MIF水平顯著低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

表2 兩組血清細(xì)胞因子水平比較

2.3 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 在治療后,研究組血清MDA和APOPs水平顯著低于對(duì)照組,而血清SOD和GSH水平顯著高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表3)。

表3 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.4 腫瘤患者預(yù)后情況 在隨訪1年結(jié)束時(shí),97例腫瘤患者死亡25例(25.8%)。

3 討論

多數(shù)抗腫瘤藥物均可造成DILI,給抗腫瘤治療的連續(xù)性造成嚴(yán)重影響。報(bào)道指出,DILI在全球所有的藥物不良反應(yīng)中占比為3%～9%。在造成肝損傷的各類藥物中,抗腫瘤藥物約占15.0%左右[8]。因此,對(duì)于臨床醫(yī)師而言,治療抗腫瘤藥物造成的肝損傷具有重要的臨床意義。目前,環(huán)磷酰胺所致急性肝損傷的發(fā)病機(jī)制尚無明確的定論。有研究[9-11]指出,發(fā)病原因可能為:①介導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)造成肝臟細(xì)胞損傷;②介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化造成肝細(xì)胞變性;③競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽汁排泄引起肝損傷。DILI可造成急性肝功能衰竭,甚至造成死亡。臨床上,常應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷或甘草酸二銨治療DILI患者。然而,國(guó)內(nèi)有關(guān)復(fù)方甘草酸苷與甘草酸二銨治療環(huán)磷酰胺所致急性肝損傷患者的臨床效果對(duì)比研究還較少,尚未達(dá)成共識(shí)[12,13]。為此,本研究臨床觀察了兩者的臨床應(yīng)用效果,期望為臨床選擇治療方案提供一定的經(jīng)驗(yàn)依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示,在經(jīng)過最長(zhǎng)6個(gè)月的治療,相比于對(duì)照組,研究組血清肝功能指標(biāo)恢復(fù)得更好,提示甘草酸二胺更有助于保護(hù)環(huán)磷酰胺所致的急性肝損傷患者的肝功能。在正常生理情況下,因細(xì)胞膜的包裹,ALT和GGT等釋放入血較少,血清水平特別低。當(dāng)應(yīng)用環(huán)磷酰胺進(jìn)入肝臟后,可能會(huì)損傷細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能,增加細(xì)胞膜的通透性,進(jìn)而造成可溶性酶滲出,因濃度梯度差,ALT和GGT等滲透入血,造成血清ALT和GGT水平升高[14,15]。甘草酸二銨治療各種急慢性肝炎效果顯著,可改善肝功能,保護(hù)肝細(xì)胞膜,具有抗炎作用,能夠用于護(hù)肝的綜合治療,且胃腸道反應(yīng)輕,水腫等不良反應(yīng)發(fā)生率低,能夠優(yōu)化腫瘤患者的治療方案[16,17]。本研究結(jié)果顯示,相比于對(duì)照組,研究組血清TNF-α、IL-6、NO和MIF水平更低,提示與復(fù)方甘草酸苷相比,甘草酸二胺可顯著降低環(huán)磷酰胺所致的DILI患者血清炎癥因子水平。TNF-α是細(xì)胞促炎因子,與肝臟的損傷程度存在一定的相關(guān)性,其水平增加可造成微循環(huán)障礙,進(jìn)而造成肝細(xì)胞壞死,或者直接造成肝細(xì)胞壞死。此外,TNF-α還可誘導(dǎo)IL-8和IL-6產(chǎn)生與釋放,從而加重肝損傷。NO可通過下游信號(hào)傳導(dǎo)激活機(jī)體炎癥反應(yīng)。血清MIF升高可促進(jìn)炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)擴(kuò)大。相關(guān)研究[18]指出,甘草酸二銨可抑制炎性因子的生成,抑制高遷移率蛋白族1表達(dá),能夠減輕肝組織炎癥反應(yīng),并且能夠拮抗氧化劑破壞肝細(xì)胞,可促進(jìn)TNF-α和IL-6等炎癥細(xì)胞因子水平下降。有研究發(fā)現(xiàn),甘草酸二胺注射液與丹參注射液用于干預(yù)急性肝損傷小鼠,結(jié)果顯示兩者對(duì)小鼠的保護(hù)存在協(xié)同增效作用,可能原因?yàn)楦什菟岫纷⑸湟嚎稍鰪?qiáng)炎癥因子的調(diào)控[19]。本研究結(jié)果顯示,治療后相比于對(duì)照組,研究組血清SOD和GSH水平升高,而血清MDA和APOPs水平降低甘草酸二銨的治療作用更明顯,可能與改善了氧化應(yīng)激指標(biāo)有關(guān)。SOD是一種體內(nèi)抗氧化體系中重要的酶,其活性的強(qiáng)弱與機(jī)體抗氧化能力密切相關(guān)。GSH升高可減少氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)肝細(xì)胞的損傷。MDA為脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的最終產(chǎn)物,肝組織MDA含量與氧化應(yīng)激程度密切相關(guān)。APOPs含量與機(jī)體抗氧化應(yīng)激程度一致。相關(guān)研究[20]表明,甘草酸二銨可減少SOD和谷胱甘肽過氧化物酶的消耗,可通過降低肝組織脂質(zhì)過氧化程度,從而發(fā)揮降低MOD水平的作用。

綜上所述,相比于復(fù)方甘草酸苷,應(yīng)用甘草酸二銨口服治療環(huán)磷酰胺所致的急性肝損傷患者更有助于改善肝功能,促進(jìn)其恢復(fù),可能與該藥能夠抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),降低血清細(xì)胞因子水平有關(guān)。該藥臨床應(yīng)用安全、可靠,口服給藥方便。本研究選擇乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌患者進(jìn)行了臨床觀察,由于包括的腫瘤類型較多,基礎(chǔ)疾病、腫瘤分期和分型可能存在差異,化療方案多,可能影響了治療結(jié)果觀察。護(hù)肝治療的介入時(shí)機(jī)、劑量和療程可能影響結(jié)果觀察。預(yù)防性給藥是否能防止DILI的發(fā)生,也是需要認(rèn)真研究的課題。由于DILI的發(fā)生,肯定給抗腫瘤方案的執(zhí)行帶來額外的困難,臨床醫(yī)生可與消化科、藥劑科等多學(xué)科會(huì)診,討論給出合適的解決方案,才能最大限度地減少或防止DILI的發(fā)生。