不同護(hù)肝藥物護(hù)佑抗癆治療防治藥物性肝損傷發(fā)生研究*

楊開寧,王夢(mèng)夢(mèng),陳秀秀,王占坤,董紫薇

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病。異煙肼等抗癆藥物是治療結(jié)核病的主要藥物,可對(duì)結(jié)核分枝桿菌起到較好的殺滅和抑制生長(zhǎng)作用[1]。相關(guān)報(bào)道指出,抗結(jié)核藥物在抗癆治療過程中可顯著提高藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)發(fā)生率,影響抗結(jié)核治療的進(jìn)行,嚴(yán)重時(shí)還可導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生,甚至造成死亡[2,3]。在抗結(jié)核治療的同時(shí),給予護(hù)肝藥物聯(lián)合治療十分必要。復(fù)方甘草酸和水飛薊賓是常用的護(hù)肝藥物,可增加肝臟解毒、調(diào)節(jié)免疫功能,抑制肝臟炎癥反應(yīng),修復(fù)肝損傷[4]。本研究旨在探究聯(lián)合不同護(hù)肝藥物護(hù)佑抗癆治療對(duì)降低DILI發(fā)生的作用,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 2015年3月～2022年3月我院診治的結(jié)核性胸膜炎或肺結(jié)核患者324例,男185例,女139例;年齡為(52.1±7.4)歲。符合《臨床診療指南. 結(jié)核病分冊(cè)》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn),其中結(jié)核性胸膜炎171例,肺結(jié)核153例。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并病毒性肝炎;(2)合并嚴(yán)重的高血壓或/和糖尿病;(3)合并心腎功能不全;(4)孕婦或哺乳期婦女。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核、通過,患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予所有結(jié)核病患者異煙肼片(山西云鵬制藥有限公司)0.3、利福平片(沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司)0.45～0.6、吡嗪酰胺片(沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司)1.5和乙胺丁醇片(沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司)0.75口服,1次/d,持續(xù)治療4個(gè)月,再異煙肼聯(lián)合利福平治療2個(gè)月。在抗癆治療前,將患者分成四組,給予A組水飛薊賓(天津天士力圣特制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20040299)3片口服,3次/d;給予B組復(fù)方甘草酸(日本秋山片劑株式會(huì)社,國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào):J20130077)100 mg口服,3次/d;給予C組多烯磷脂酰膽堿(賽諾菲(北京)制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字:H20059010)456 mg口服,3次/d;D組未給予護(hù)肝藥物治療。

1.3 血生化指標(biāo)檢測(cè) 使用日本HITACHI公司生產(chǎn)的7600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)(上海科華生物公司);使用日本Sysmex CA-i500型血凝儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT),并計(jì)算國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR);采用ELISA法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、IL-10和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-ɑ,上海卡努生物科技有限公司)水平。

1.4 肝損傷嚴(yán)重程度判斷 參考相關(guān)指南[6,7]評(píng)估肝損傷嚴(yán)重程度,0級(jí):無(wú)肝毒性反應(yīng);1級(jí)(輕度肝損傷):血清ALT和/或AST呈可恢復(fù)性升高,TBIL<34.2μmol/L,且INR<1.5;2級(jí)(中度肝損傷):血清ALT和/或AST升高,TBIL≥34.2μmol/L,或雖無(wú)TBIL升高但I(xiàn)NR≥1.5;3級(jí)(重度肝損傷):血清ALT和/或 AST升高,TBIL≥85.5μmol/L,伴或不伴INR≥1.5;4級(jí)(ALF):血清ALT和/或AST水平升高,TBIL≥171.1μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L,INR≥2.0或 PTA<40%,可同時(shí)出現(xiàn)腹水或肝性腦病,或發(fā)生與 DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭:5級(jí):因DILI死亡,或需行肝移植治療。

2 結(jié)果

2.1 四組DILI發(fā)生率比較 在抗癆治療3個(gè)月時(shí),A組、B組和C組DILI發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05),而A組、B組和C組DILI發(fā)生率比較,無(wú)顯著性差異(P>0.05,表1)。

表1 四組DILI發(fā)生率(%)比較

2.2 四組肝功能指標(biāo)比較 在抗癆過程中,DILI發(fā)生于治療后15日～60日,中位時(shí)間為24(18,32)日;各組肝功能指標(biāo)升高峰值無(wú)顯著性差異(P>0.05);在峰值出現(xiàn)時(shí),多加用護(hù)肝藥物靜脈滴注聯(lián)合口服藥物繼續(xù)治療。在6個(gè)月抗癆結(jié)束時(shí),A組、B組和C組血清ALT、AST和TBIL水平均顯著低于D組(P<0.05,表2)。

表2 四組肝功能指標(biāo)比較

2.3 四組血清細(xì)胞因子水平比較 四組血清細(xì)胞因子峰值水平比較,無(wú)顯著性差異(P>0.05),在抗癆結(jié)束時(shí),A組、B組和C組血清IL-2和IL-10水平顯著高于,而血清TNF-α水平顯著低于D組(P<0.05,表3)。

表3 四組血清細(xì)胞因子水平比較

3 討論

抗結(jié)核治療的周期較長(zhǎng),導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物性肝損傷的發(fā)生率較高。相關(guān)報(bào)道指出,在所有藥物性肝損傷中,抗結(jié)核藥物所引起的肝臟損傷位列第一位。故臨床上認(rèn)為,需對(duì)抗結(jié)核治療患者給予護(hù)肝藥物聯(lián)合治療,但目前對(duì)于護(hù)肝藥物治療的臨床價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。有研究指出,對(duì)肝損傷高?；颊呓o予護(hù)肝藥物治療,對(duì)預(yù)防肝損傷的發(fā)生作用不大,反而或會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān),最終影響抗結(jié)核治療效果[8]。但也有研究指出,在抗結(jié)核藥物治療的基礎(chǔ)上給予護(hù)肝藥物預(yù)防治療可有效降低肝損傷發(fā)生率[9]。應(yīng)用護(hù)肝藥物治療可預(yù)防肝酶異常升高,或?yàn)榭刂聘螕p傷發(fā)生的主要機(jī)制之一[10]。本研究發(fā)現(xiàn),對(duì)接受標(biāo)準(zhǔn)抗癆治療的結(jié)核病患者給予不同護(hù)肝藥物治療未影響治療結(jié)核病的療效,而能顯著降低肝損傷發(fā)生率。

大部分抗結(jié)核藥物是在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化或還原代謝,產(chǎn)生親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物,通過與還原型谷胱甘肽結(jié)合發(fā)揮解毒作用,但這個(gè)過程耗盡了肝內(nèi)的還原型谷胱甘肽,進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死而出現(xiàn)肝功能損傷[11,12]。目前,護(hù)肝治療的目的在于加速肝細(xì)胞抗炎解毒、清除自由基、抗氧化、促進(jìn)肝細(xì)胞功能恢復(fù)和再生[13,14]。復(fù)方甘草酸苷等常用的護(hù)肝藥物能通過抑制磷脂酶活性,抑制補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑,發(fā)揮抗炎作用,且能保護(hù)肝細(xì)胞膜。它們還能通過誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450加強(qiáng)肝臟對(duì)毒素的解毒功能,可降低有毒產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞膜的損害作用[15-17]。本研究進(jìn)一步分析三種藥物對(duì)抗癆藥物所致的DILI的防治效果,經(jīng)對(duì)治療前后肝功能指標(biāo)的分析發(fā)現(xiàn)三種藥物治療均可起到降低DILI發(fā)生和減輕肝功能損傷的作用,與有關(guān)報(bào)道結(jié)果相同[18]。

結(jié)核分枝桿菌入侵機(jī)體后可釋放內(nèi)毒素及其代謝產(chǎn)物,使中性粒細(xì)胞聚集。這些粒細(xì)胞可釋放出酶和過氧化物而損害毛細(xì)血管,同時(shí)攜帶結(jié)核分枝桿菌的氣溶膠微粒在進(jìn)入肺泡后,被吞噬細(xì)胞殺滅、降解入侵的結(jié)核分枝桿菌時(shí),會(huì)釋放多種生物活性分子,誘發(fā)機(jī)體變態(tài)反應(yīng),破壞凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)的平衡,增加機(jī)體的炎性反應(yīng)水平[19]。本研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)護(hù)肝藥物治療組血清有害的細(xì)胞因子TNF-α水平降低,而保護(hù)性細(xì)胞因子IL-2和IL-10水平升高,從而減輕了肝損傷程度。本研究結(jié)果顯示,經(jīng)護(hù)肝藥物治療的A組、B組和C組患者炎癥水平明顯降低,可能與護(hù)肝藥物治療改善了肝功能指標(biāo)有關(guān)[20,21]。肝組織含有大量的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞,可通過分泌細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)。一般來(lái)說,護(hù)肝藥物無(wú)明顯的不良反應(yīng),與抗癆藥物合并應(yīng)用不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述,對(duì)接受抗癆治療的結(jié)核性胸膜炎或/和肺結(jié)核患者,給予現(xiàn)有的護(hù)肝藥物治療能顯著降低肝損傷發(fā)生率,減輕肝功能異常程度,緩解機(jī)體的炎癥反應(yīng)。就目前的研究結(jié)果來(lái)看,幾種常用的護(hù)肝藥物治療效果類似,是否需要將幾種護(hù)肝藥物聯(lián)合應(yīng)用,還缺乏臨床長(zhǎng)期觀察的結(jié)果支持。我們堅(jiān)持治療簡(jiǎn)單、有效的原則,不建議沒有依據(jù)的聯(lián)合,而增加醫(yī)療花費(fèi)和不確定的結(jié)果。