直接抗病毒藥物治療基因1b型慢性丙型肝炎合并2型糖尿病患者療效及對(duì)血糖控制的影響*

王云云,吳萬鋒,李 黎

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染是慢性肝炎、肝硬化和肝癌的重要原因之一。世界衛(wèi)生組織報(bào)告稱,全球范圍內(nèi)共計(jì)約有1.7億人為慢性HCV感染者[1,2]。研究報(bào)道稱慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者合并存在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)病例的患病率呈逐年增加的趨勢(shì)[3,4]。T2DM是CHC患者常見的合并癥,約占1/3[5]。與健康人或乙型肝炎病毒感染者相比,CHC患者T2DM患病率顯著增加,且與肝病程度無關(guān)。然而,HCV感染者糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚不清楚。HCV感染者T2DM是一種常見的共患疾病,可能是由于病毒感染直接或間接地影響了對(duì)胰島素的敏感性。研究表明,HCV通過病毒蛋白直接損害葡萄糖代謝,并通過改變促炎細(xì)胞因子水平間接損害葡萄糖代謝。由于HCV核心蛋白通過上調(diào)絲氨酸/蘇氨酸磷酸化或增加細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3的活性增加胰島素受體底物-1的降解,從而阻止胰島素受體底物-1與其胰島素受體結(jié)合[6,7]。這些對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑的直接作用損害了下游信號(hào)傳導(dǎo)和葡萄糖代謝的適當(dāng)調(diào)節(jié)。HCV對(duì)胰島素敏感性的間接影響也被認(rèn)為是由于肝竇細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α增加,干擾胰島素信號(hào)通路并導(dǎo)致胰島素抵抗(IR)。轉(zhuǎn)向無α-干擾素療法會(huì)避免α-干擾素自身免疫介導(dǎo)的高血糖效應(yīng)。直接抗病毒藥物(direct acting antivirals,DAAs)提供了一種口服的、耐受性良好的短期抗HCV治療方案,有助于在12周后獲得更持久的病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response,SVR),并可能有助于減少IR的發(fā)展[8-10]。本研究旨在評(píng)價(jià)DAAs治療基因1b型CHC合并T2DM患者的療效及其對(duì)血糖控制的影響。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2018年5月～2022年1月我院接受治療的基因1b型CHC合并T2DM患者62例,男性45例,女性17例;年齡為46～63歲,平均年齡為53.2±8.4歲。符合2015年發(fā)布的《丙型肝炎防治指南》[11]和《中國2型糖尿病防治指南》[12]的診斷標(biāo)準(zhǔn),其中初治CHC患者42 例,經(jīng)治20例。HCV感染超過6個(gè)月,血清抗-HCV和HCV RNA陽性;空腹血糖>7.0 mmol/L,或餐后2小時(shí)血糖/隨機(jī)血糖>11.1mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn):其他嗜肝病毒感染、藥物性、酒精性和自身免疫性肝炎;6個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過α-干擾素者;明顯的肝硬化,尤其處于失代償期患者;合并腫瘤、血液病、心臟病、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)、妊娠或精神疾病;其他臟器嚴(yán)重病變、應(yīng)該糖皮質(zhì)激素、慢性胰腺炎、胰腺腫瘤等其他原因所引起的高血糖?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺?本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組,各31例。給予兩組患者常規(guī)口服或注射胰島素降血糖治療。給予觀察組索磷布韋維帕他韋片(索磷布韋400 mg/維帕他韋100 mg,美國吉利德科學(xué)公司)口服,1次/ d;給予對(duì)照組聚乙二醇干擾素-α(廈門特寶生物工程公司)180μg皮下注射,1次/ w,利巴韋林片(江西藥都仁和制藥有限公司)300～400 mg口服,3次/ d。兩組均連續(xù)治療24 w,隨訪24 w。

1.3 療效判定 根據(jù)防治指南,分為早期病毒學(xué)應(yīng)答(early virological response,EVR):在治療12 w時(shí),血清HCV RNA載量為陰性;治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(end-of-treatment response,ETVR):治療24 w結(jié)束時(shí),血清HCV RNA陰性;SVR:治療結(jié)束后隨訪24 w,血清HCV RNA陰性。

1.4 檢測(cè)方法 抽取清晨空腹外周靜脈血10 ml,以3000 r/m離心10 min,收集血清,于4℃保存。使用日本奧林巴斯公司生產(chǎn)的AU5400型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo),包括空腹血糖(fasting blood glucose,FBG);使用日本東曹株式會(huì)社生產(chǎn)的HLC-723型全自動(dòng)糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,)分析儀檢測(cè)HbA1c;采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹血清胰島素水平,計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR),HOMA-IR =(FPG×血清空腹胰島素)/22.5;采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清空腹C肽(鄭州人福博賽生物技術(shù)有限公司)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用IBM SPSS Statistics 24.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,對(duì)偏態(tài)分布的計(jì)量資料以【M(P25,P75)】表示,采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 觀察組EVR、ETVR和SVR均顯著高于對(duì)照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組療效(%)比較

2.2 兩組肝功能比較 在治療24 w末,觀察組血清肝功能指標(biāo)顯著低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

表2 兩組肝功能指標(biāo)【M(P25,P75)】比較

2.3 兩組血糖指標(biāo)比較 在治療24 w末,觀察組FPG、HbA1c、HOMA-IR和空腹C肽水平均顯著低于對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表3)。

表3 兩組血糖指標(biāo)【M(P25,P75)】比較

3 討論

應(yīng)用DAAs治療方案治療CHC合并T2DM患者的療效比較肯定,但對(duì)血糖的影響還需要研究。一項(xiàng)研究表明,應(yīng)用Danoprevir抗病毒的治療作用可能降低基因1型CHC患者的胰島素抵抗[13]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),無論感染病毒基因型如何,應(yīng)用DAAs療法抑制HCV都能顯著改善血糖控制[14]。此外,還有研究表明應(yīng)用索磷布韋和雷迪帕韋的DAAs治療可能導(dǎo)致新發(fā)T2DM病例的產(chǎn)生[15]。雖然磺脲類藥物,如格列齊特的主要副作用是低血糖,但對(duì)照組和觀察組僅1例出現(xiàn)輕度低血糖反應(yīng),因?yàn)榉酶窳旋R特的患者在抗病毒治療開始時(shí)HbA1c較高(> 7%),所以血糖下降不會(huì)導(dǎo)致低血糖。此外,格列齊特在肝臟中代謝,因此改善肝臟狀況可能會(huì)改善格列齊特的代謝和清除。納入患者在DAAs治療過程中并未減少二甲雙胍或DPP4抑制劑的使用劑量,這是因?yàn)槎纂p胍和DPP4抑制劑在使用過程中很少發(fā)生低血糖。

本研究在DAAs治療24 w末,觀察組FPG、HbA1c、HOMA-IR和空腹C肽水平均顯著低于對(duì)照組。此外,兩組患者治療后各項(xiàng)血糖指標(biāo)也均得到有效改善,表明無論是索磷布韋/維帕他韋方案,還是聚乙二醇干擾素-α聯(lián)合利巴韋林治療均可以有效緩解病情。在本研究中,部分獲得SVR的患者并沒有獲得血糖滿意改善的效果,可能與以下因素有關(guān)。首先,肝臟疾病的嚴(yán)重程度可能起著重要的作用。丙型肝炎病毒感染個(gè)體T2DM的病因?qū)W被假定為由晚期肝病引起的肝源性T2DM或由病毒介導(dǎo)的胰島素抵抗引起的典型T2DM[16],因?yàn)檫@項(xiàng)研究中的所有患者都有基因1b型HCV感染的證據(jù),我們不能確定本研究應(yīng)用的DAAs方案帶來的血糖改善是否與感染病毒基因型有關(guān)。大多數(shù)基因型HCV感染均增加胰島素抵抗,并可誘發(fā)T2DM[17]。無論是否合并存在T2DM,發(fā)現(xiàn)基因1型或4型HCV與IR之間存在顯著相關(guān)性[18]。同樣,有人報(bào)道了各基因型HCV與胰島素抵抗之間的關(guān)系,揭示在基因型1型HCV患者SVR誘導(dǎo)的胰島素抵抗降低[19]。

先前研究報(bào)道稱FDA發(fā)布的索磷布韋藥品說明書提示與其治療有關(guān)的不良反應(yīng)常常包括疲勞、頭痛、惡心等[20,21]。本研究納入31例患者接受DAAs治療,部分患者出現(xiàn)了輕度的低血糖反應(yīng)、暫時(shí)性血壓升高等不良反應(yīng)。經(jīng)過全程觀察,我們認(rèn)為應(yīng)用DAAs類藥物治療CHC合并T2DM患者是安全有效的。

綜上所述,應(yīng)用包括索磷布韋聯(lián)合維帕他韋的DAAs治療方案治療基因1b型CHC合并T2DM患者抗病毒療效確切,安全,同時(shí)血糖控制也更為理想。本研究未對(duì)降血糖治療方法進(jìn)行分層分析,不知道口服降糖藥或注射胰島素是否會(huì)出現(xiàn)不同的血糖控制結(jié)果。由于CHC患者基礎(chǔ)疾病和身體狀況不同,可能會(huì)影響對(duì)抗病毒療效和血糖控制的不同應(yīng)答,因而出現(xiàn)不同的研究結(jié)果。這些都需要增加病例數(shù)和延長(zhǎng)觀察時(shí)間,予以闡明。