產(chǎn)前超聲診斷美人魚綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鄭玉蘭,唐中鋒,徐生芳,楊磊,宋佳偉

美人魚綜合征,又稱人體魚序列綜合征或并腿畸形,是一種以不同程度的下肢融合為特征,并伴有腎發(fā)育不全、肛門直腸閉鎖、外生殖器發(fā)育不全等,且多數(shù)為單臍動(dòng)脈的罕見致死性畸形。本文產(chǎn)前超聲診斷1例美人魚綜合征合并多發(fā)畸形,通過其產(chǎn)前超聲及全外顯子基因測(cè)序分析美人魚綜合征特征,并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)簡述如下,以提高對(duì)該病的產(chǎn)前診斷準(zhǔn)確率。

1 病例資料

孕婦,22歲,G1P0,孕19周,因“外院超聲提示胎兒畸形,羊水過少,頸項(xiàng)透明層厚度顯示不清”入甘肅省婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心會(huì)診。既往月經(jīng)規(guī)律,孕早期無服藥史、放射性接觸史,否認(rèn)腎病、糖尿病等慢性病史,無家族性遺傳病史。孕早期未行唐篩檢查,此次入院行常規(guī)產(chǎn)科超聲檢查提示羊水極少,羊水指數(shù)8 mm,羊水最大深度6 mm,因肢體遮擋,腹腔臟器顯示不清。告知患者風(fēng)險(xiǎn)并知情同意后,行羊水灌注于次日行針對(duì)性超聲檢查提示:雙側(cè)腎區(qū)未探及腎臟回聲,動(dòng)態(tài)掃查腹主動(dòng)脈未探及腎血流分支(圖1,見彩插1),雙下肢融合不分開(如圖2),胎動(dòng)時(shí)雙下肢同步運(yùn)動(dòng),處于一種恒定的、固定不變的并列姿勢(shì),融合大腿軟組織內(nèi)可見兩根股骨回聲,融合小腿軟組織內(nèi)4根骨骼回聲,雙足存在,呈側(cè)融合狀。超聲診斷:宮內(nèi)單胎妊娠,胎兒存活,孕19+1周;胎兒下肢聲像圖所示,考慮為美人魚綜合征;胎兒腹腔聲像圖所示,多考慮雙腎缺如,不排外盆腔異位可能。后孕婦及家屬要求終止妊娠,大體標(biāo)本外觀檢查顯示:引產(chǎn)胎兒外觀呈典型的 Potter面容(鼻子扁平、小下頜、內(nèi)眥贅皮皺褶突出等)(如下頁圖3);雙下肢似“V”型魚尾(如下頁圖4);未見外生殖器、肛門及尿道。同時(shí),為明確病因,經(jīng)家屬知情同意后獲取胎兒臍帶部分組織樣本及父母雙方外周血樣本,送至甘肅省遺傳中心行全外顯子基因測(cè)序,結(jié)果提示:染色體核型、染色體拷貝數(shù)變異及一家三系全外顯子測(cè)序結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)性較高的變異。但發(fā)現(xiàn)存在其他可能致病性基因GPRN,其表型為遺傳性過度驚嚇癥I型。

圖2 二維連續(xù)動(dòng)態(tài)觀察雙下肢融合不分開,胎動(dòng)時(shí)雙下肢同步運(yùn)動(dòng)

圖3 胎兒外觀呈典型的Potter面容(鼻子扁平、小下頜、內(nèi)眥贅皮皺褶突出等)

圖4 雙下肢似“V”型魚尾

2 討論

美人魚綜合征是一種累及多器官并以下肢融合為特征的綜合征,其發(fā)生率約六萬分之一[1],男女比例約2.7∶1,發(fā)生機(jī)制尚不明確,多認(rèn)為與血管盜血、胚芽缺陷兩種胚胎發(fā)育異常有關(guān)[2],而本例胎兒臍血管未見異常,與盜血機(jī)制不完全相符。有學(xué)者提出美人魚綜合征發(fā)病與母親糖尿病、吸煙、暴露于重金屬如鉛、鎘或某些致畸藥物如苯巴比妥、米索前列醇、卡馬西平等因素相關(guān)[3]。在遺傳方面,也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)雖然大多美人魚綜合征染色體或基因是正常的,但也有部分異常報(bào)道。有文獻(xiàn)提示美人魚綜合征存在16號(hào)染色體平衡易位[4]及三倍體嵌合69,XXX/46,XX[5]。Gerard M等[6]對(duì)兩個(gè)家庭長達(dá)6年的研究中發(fā)現(xiàn)與美人魚綜合征相關(guān)的基因有HLXB9、Sonic Hedgehog、Patched、Brachyury、receptor of retinoic acid、Cyp26A1、BMP-7、Twisted gastrulation(tsg)。目前相關(guān)基礎(chǔ)研究也在開展,主要的研究基因除Cyp、Tsg、BMP-7、Brachyury、RA外,還有 EMT、Srn和 Axin-1 等[7-8]。有研究也提出RA、BMP-7及兩者之間的相互影響可能與本病發(fā)生有關(guān)[5]。也有在美人魚綜合征患兒經(jīng)高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)基因FAT4、HSPG2[9]。直至最新研究發(fā)現(xiàn)人類第一個(gè)可能的致病基因CDX2,以及幾個(gè)候選基因NKD1、MN1、ZFR、DISP1、FBXO7、TTC30A[10]。且同卵雙胎的發(fā)生率是異卵雙胎或單胎的近100～150倍[11]。但至今,美人魚綜合征的具體病因和相關(guān)機(jī)制尚未清楚,仍待深入研究。

美人魚綜合征因泌尿、生殖等重要器官缺如,屬于致死性多發(fā)畸形,故胎兒染色體及基因相關(guān)異常備受關(guān)注。全外顯子測(cè)序具有高測(cè)序深度、高精確度等優(yōu)勢(shì),可發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)遺傳學(xué)檢測(cè)為陰性的先天異常胎兒與表型相關(guān)的致病性或可能致病性基因變異[12]。對(duì)本例胎兒行此檢查,發(fā)現(xiàn)染色體核型及微缺失微重復(fù)正常,全外顯子基因檢測(cè)也未發(fā)現(xiàn)與該病相關(guān)性較高的基因變異,這與目前大多數(shù)報(bào)道一致,但發(fā)現(xiàn)一其他可能致病的GPHN基因變異。該基因位于14號(hào)染色體,相關(guān)的臨床表型遺傳性過度驚嚇癥I型為常染色體遺傳病,該雜合變異來自父親的GPHN基因第11號(hào)外顯子第1 049位堿基G突變?yōu)锳,即c.1049G>A致p.R350H錯(cuò)義突變,可能的臨床表現(xiàn)有腹股溝疝,肌陣攣,肌張力高,臍疝,呼吸暫停,過度驚跳反射,頻繁跌倒,少動(dòng),髖關(guān)節(jié)脫位,誤吸,夜間癲癇發(fā)作,對(duì)美人魚綜合征的臨床意義尚未明確。

產(chǎn)前超聲是胎兒結(jié)構(gòu)畸形的首選檢查方法,可以高分辨率顯示胎兒四肢,對(duì)四肢畸形具有較高敏感性,可作為篩查此病的首選,并可明確其分型。依據(jù)Stocker和Heifetz分類方法,按照下肢骨、雙足的存在與否將美人魚綜合征分為七型(I-VII):Ⅰ型,成對(duì)的股骨、脛腓骨及雙足均存在;Ⅱ、Ⅲ型較Ⅰ型不同之處在于Ⅱ型單根腓骨,Ⅲ型無腓骨,為雙足并腿畸形;Ⅳ、Ⅴ型雙側(cè)部分股骨上段融合、單足,不同之處在于Ⅳ型單根腓骨,Ⅴ型無腓骨,為單足并腿畸形;Ⅵ、Ⅶ型一根股骨、無足,不同之處在于Ⅵ型有一根小腿骨,Ⅶ型無小腿骨,為無足并腿畸形[2,13]。本例患兒有兩根股骨,4根小腿骨,雙足,屬于Ⅰ型。

美人魚綜合征鑒別診斷包括尾退化綜合征(caudal regression syndrome,CRS)、VACTERL綜合征,因臨床表現(xiàn)相似,易發(fā)生誤診。國內(nèi)外許多學(xué)者認(rèn)為美人魚綜合征是CRS最嚴(yán)重表現(xiàn)形式,但也有很多學(xué)者持不同意見,認(rèn)為美人魚綜合征不同于CRS,原因有:① CRS的特征主要包括雙臍動(dòng)脈、非致命性腎臟異常,未融合的下肢、腹部缺損、非致死性的心臟異常、肛門閉鎖或正常、神經(jīng)管和氣管食管等的異常表現(xiàn)[14];② CRS病例中22%的母親患有妊娠期糖尿病,而美人魚綜合征病例中僅2%。兩者主要區(qū)別點(diǎn)在于美人魚綜合征腎臟缺如,下肢融合,無肛門[15]。據(jù)報(bào)道美人魚綜合征是VACTERL綜合征的一部分,而VACTERL綜合征包括脊椎、肛門、心臟、氣管食管、腎和四肢的異常,一般至少出現(xiàn)3種及以上異常即可診斷。另大約10%美人魚綜合征患兒存在腦積水、無腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常[16]。

本例胎兒早孕期發(fā)現(xiàn)畸形,避免了中晚孕期因羊水過少漏診風(fēng)險(xiǎn)及大孕周流產(chǎn)對(duì)孕婦造成的影響。如若美人魚綜合征患兒出生,多在出生后幾小時(shí)或數(shù)天內(nèi)死亡,所以產(chǎn)前明確診斷顯得尤為重要。該病的最佳檢查時(shí)間是在早孕期羊水適中時(shí),一旦后期發(fā)現(xiàn)羊水極少并懷疑畸形時(shí),可以行羊水灌注后再行超聲檢查以明確診斷。另羊水極少時(shí),除篩查泌尿系統(tǒng)畸形外,應(yīng)遵循順序追蹤法觀察胎兒肢體,提高產(chǎn)前診斷準(zhǔn)確率。且當(dāng)胎兒存在畸形時(shí),全外顯子基因測(cè)序可為進(jìn)一步明確其病因提供理論依據(jù)。