惡病質(zhì)指數(shù)在宮頸癌手術(shù)治療患者中的預(yù)后價(jià)值分析

林潔,符浮,劉鈴鈴

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,嚴(yán)重危害女性健康[1-2]。目前,手術(shù)是早中期宮頸癌患者的主要治療方式,針對(duì)患者術(shù)后的預(yù)后評(píng)估主要依賴于臨床分期[3]。然而,即使是相同分期并且接受相同治療的患者,其生存結(jié)局仍可能具有較大差異[4-6],表明單獨(dú)的臨床分期無法提供充足的預(yù)后信息。因此,探索新的預(yù)后指標(biāo),以協(xié)助臨床預(yù)后評(píng)估并指導(dǎo)個(gè)體化治療勢(shì)在必行。惡病質(zhì)是一種以進(jìn)行性肌肉組織減少為主要特征的綜合征,是惡性腫瘤患者常見的臨床征象[7],也是其遠(yuǎn)期生存的重要預(yù)測(cè)因素之一[8-9]。惡病質(zhì)指數(shù)(cachexia index,CXI)是近年來興起的一種用于評(píng)估患者惡病質(zhì)狀態(tài)的指標(biāo)。該指標(biāo)的計(jì)算依賴于患者的肌肉指數(shù)(skeletal muscle index,SMI)、白蛋白(albumin,ALB)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)與淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)的比值(NLR),其預(yù)后價(jià)值已在多種惡性腫瘤中得到驗(yàn)證[10-11]。然而,CXI在接受根治性手術(shù)的宮頸癌患者中的預(yù)后價(jià)值尚不明確。本研究回顧性分析了我院收治的200例宮頸癌患者的臨床病理資料,旨在探討CXI在預(yù)測(cè)宮頸癌患者術(shù)后生存情況方面的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究系回顧性病例對(duì)照研究。選取2015年1月至2017年12月在萬寧市人民醫(yī)院婦科行宮頸癌根治術(shù)的宮頸癌患者200例為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn):① 年齡>18歲;② 病理確診為原發(fā)性宮頸癌,并經(jīng)受規(guī)范的根治性手術(shù);③ 臨床病理資料和隨訪數(shù)據(jù)完整;④ 患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):① 合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;② 合并其他臟器的惡性腫瘤;③ 合并免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病;④ 合并急性感染;⑤ 既往有盆腔手術(shù)或放療史。

全組患者年齡28～77歲,平均(49±14)歲。采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期標(biāo)準(zhǔn)[12]確定臨床分期,其中IA期41例,IB期89例,IIA期70例。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查,所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方案

所有患者均行宮頸癌根治術(shù)。手術(shù)切除范圍遵循中國抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《子宮頸癌診斷與質(zhì)量指南》[13],包括根治性子宮切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)采樣或清掃術(shù)。術(shù)后根據(jù)患者的一般情況以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、子宮旁或手術(shù)切緣受累情況等高危因素決定其是否接受輔助治療。

1.3 隨訪計(jì)劃

通過電話與門診隨訪。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、血液學(xué)檢查以及影像學(xué)檢查。術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次,3～5年每半年隨訪1次,5年后每年隨訪1次。末次隨訪時(shí)間為2022年5月5～15日,中位隨訪時(shí)間為55月,范圍(4～91)月。

1.4 觀察指標(biāo)

研究的首要終點(diǎn)為總體生存,總體生存時(shí)間定義為手術(shù)時(shí)間至末次隨訪時(shí)間或任何原因死亡時(shí)間。SMI定義為患者術(shù)前2周內(nèi)腹部增強(qiáng)CT的門脈期圖像中腰3椎體水平截面的肌肉面積(cm2)與身高平方(m2)的比值[14]。術(shù)前CT圖像中的肌肉區(qū)域采用SliceOmatic(5.0版本)軟件勾畫并計(jì)算其面積[15],見圖1(彩插2)。通過SMI(單位:cm2/m2)、術(shù)前ALB(單位:g/dL)、術(shù)前NLR計(jì)算CXI,如下所示:

CXI預(yù)測(cè)術(shù)后生存情況的最佳截點(diǎn)值采用X-Tile軟件(3.6.1版本)計(jì)算,取為45.4。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 CXI與宮頸癌患者臨床病理特征間的相關(guān)性

與高CXI組的患者相比,低CXI組的患者年齡較大、腫瘤分化程度較低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而兩組患者的病理類型、臨床分期、脈管瘤栓與術(shù)后輔助治療情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組宮頸癌患者間的臨床病理特征及術(shù)后輔助治療情況對(duì)比例(%)]

2.2 影響宮頸癌患者術(shù)后生存的因素

單因素分析顯示,年齡、組織學(xué)分級(jí)、臨床分期、脈管瘤栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CXI與患者術(shù)后的總體生存顯著相關(guān)(P<0.05),詳見表2。將年齡(≤60為0,>60為1)、組織學(xué)分級(jí)(高、中分化為0,低分化為1)、臨床分期(IA為0,IB為1,IIA為2)、脈管瘤栓(否為0,是為1)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(否為0,是為1)、CXI(>45.4為0,≤45.4為1)納入多因素分析,結(jié)果表明:臨床分期較晚(OR1.957,95%CI1.247-3.070)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR4.118,95%CI2.167-7.828)、脈管瘤栓(OR2.014,95%CI1.135-3.573)與低CXI(OR2.834,95%CI1.503-5.344)是術(shù)后總體生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),詳見下頁表3。亞組分析顯示,年齡、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、臨床分期、脈管癌栓和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與CXI間均不存在顯著的交互性作用(P>0.05),而輔助化療與CXI間存在顯著的交互性作用(P=0.015),其中CXI僅在接受輔助化療的亞組人群中與術(shù)后總體生存顯著相關(guān),詳見下頁圖2。

圖2 CXI影響宮頸癌患者術(shù)后生存的亞組分析

表2 影響宮頸癌患者術(shù)后生存的單因素分析

表3 影響宮頸癌患者術(shù)后生存的多因素分析

2.3 列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型的建立

選取臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管瘤栓與CXI以上4個(gè)預(yù)后指標(biāo),建立列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型,見下頁圖3。其中,IB期記5分,IIA期記10分,合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移記10分,合并脈管瘤栓記6分,CXI>45.4記6分,其余均不得分。累加上述四個(gè)指標(biāo)的分?jǐn)?shù)得到總分,根據(jù)總分即可預(yù)測(cè)1年、3年與5年生存。校正曲線表明,列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型所預(yù)測(cè)的5年生存與實(shí)際5年生存間一致性良好,見下頁圖4。

圖3 聯(lián)合CXI與臨床病理特征的列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型

圖4 列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)宮頸癌患者5年生存的校正曲線

2.4 列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型與臨床分期的比較

列線圖預(yù)測(cè)模型與臨床分期的C指數(shù)為0.770(95%CI0.709-0.831)、0.654(95%CI0.588-0.720),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。時(shí)間依賴性ROC曲線表明,列線圖預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力在術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)均優(yōu)于臨床分期,見圖5(彩插2)。決策曲線表明,列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型的臨床效益優(yōu)于臨床分期,見下頁圖6。

注:“全”“無”分別代表所有患者均接受干預(yù)與所有患者均不接受干預(yù)的凈效益。

3 討論

2018年,全球?qū)m頸癌的新發(fā)病例數(shù)約57萬例,其中死亡病例約31.1萬例,已經(jīng)成為第四大常見惡性腫瘤,位列女性腫瘤相關(guān)死因的第四位[1]。對(duì)于宮頸癌患者,臨床上評(píng)估其預(yù)后并指導(dǎo)后續(xù)治療的常用因素包括臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管瘤栓等[4-6]。然而,這些指標(biāo)大多需要在術(shù)中或術(shù)后評(píng)估,如何在術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估宮頸癌患者根治性手術(shù)后的腫瘤結(jié)局已成為一個(gè)熱點(diǎn)話題。

CXI是由Jafri SH等[10]在2015年提出的一個(gè)復(fù)合性指標(biāo),該指標(biāo)通過反映患者的惡病質(zhì)狀態(tài),進(jìn)而影響腫瘤結(jié)局。本研究結(jié)果同樣顯示,CXI是影響宮頸癌患者術(shù)后總體生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,在不同亞組人群中均具有重要的預(yù)后價(jià)值。肌少癥(低SMI)、營養(yǎng)不良(低白蛋白血癥)與系統(tǒng)性炎癥(高NLR)是組成CXI的三大要素,在既往研究中均被證實(shí)與患者預(yù)后相關(guān)。肌少癥是其中最重要的組成部分,其與腫瘤結(jié)局之間的相關(guān)性可以從以下幾個(gè)角度來解釋:首先,肌少癥可以反映患者的一般情況,包括術(shù)前的營養(yǎng)與炎癥狀態(tài)[21-22],這些已被證實(shí)與患者預(yù)后密切相關(guān);第二,肌少癥同樣可以反映腫瘤的惡性程度與侵襲性[23],惡性程度高、侵襲性強(qiáng)的腫瘤其代謝活動(dòng)明顯增加,可出現(xiàn)肌肉組織的快速損耗[24];第三,由腫瘤與腫瘤周圍細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子能夠促進(jìn)蛋白質(zhì)的分解、減少蛋白質(zhì)的合成并抑制骨骼肌細(xì)胞的分化,從而導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生[25]。另外,營養(yǎng)不良與系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)同樣與宮頸癌的增殖、浸潤與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[26-27]。例如,由血液淋巴細(xì)胞所分泌的腫瘤壞死因子α、干擾素γ等細(xì)胞因子可以抑制腫瘤的生長擴(kuò)散,因此低淋巴細(xì)胞血癥可能導(dǎo)致不良預(yù)后[28]。而低白蛋白血癥可能導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能下降,尤其是抗腫瘤免疫[27]。

本研究低CXI組患者具有年齡大、組織學(xué)分級(jí)差和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多的特點(diǎn),但其臨床分期和脈管癌栓卻與高CXI組患者相近。這一分歧現(xiàn)象同樣見于宮頸癌與肌少癥[29]、NLR[30-31]和ALB[32]的研究中,可能是各個(gè)研究納入的樣本量、臨床分期、病理類型等因素不同所致。因此,關(guān)于CXI和宮頸癌患者臨床病理特征間的聯(lián)系還需要更大規(guī)模的研究來進(jìn)一步證實(shí)。

本研究結(jié)合術(shù)前CXI與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管瘤栓,建立了一個(gè)列線圖預(yù)測(cè)模型,并發(fā)現(xiàn)該模型與傳統(tǒng)的臨床分期相比具有更優(yōu)的預(yù)測(cè)能力與臨床效益。列線圖預(yù)測(cè)模型是近年來用于評(píng)估惡性腫瘤患者遠(yuǎn)期預(yù)后的一種新型輔助工具[4-6],因其具有使用便捷、準(zhǔn)確性高等優(yōu)點(diǎn),已經(jīng)被越來越多的臨床醫(yī)生推廣使用。例如,Lin JX等[33]在1 167例胃癌患者中結(jié)合SMI和其他病理特征建立了一個(gè)列線圖預(yù)測(cè)模型,并證明該模型具有顯著高于傳統(tǒng)病理分期的預(yù)后價(jià)值。本研究所建立的列線圖預(yù)測(cè)模型有望作為未來宮頸癌患者的個(gè)體化治療與隨訪策略制定的重要依據(jù)。

綜上所述,CXI是宮頸癌患者行根治性術(shù)后預(yù)后不良的重要預(yù)測(cè)指標(biāo),有必要在臨床實(shí)踐中常規(guī)評(píng)估。針對(duì)肌肉組織的治療有望應(yīng)用于未來宮頸癌患者的綜合治療[34]。