聚焦超聲治療宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變的研究進(jìn)展

彭雁,常淑芳

宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(squamous intraepithelial lesion,SIL)是一組與宮頸癌密切相關(guān)的宮頸病變,包括低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)和高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL),常發(fā)生于25～35歲婦女[1]。主要是通過行宮頸癌篩查或婦科檢查發(fā)現(xiàn)病變,經(jīng)過宮頸癌篩查的三階梯程序,最后經(jīng)組織病理學(xué)診斷為宮頸SIL,而根據(jù)組織病理學(xué)又分為L(zhǎng)SIL和HSIL,LSIL包括子宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)1級(jí),HSIL包括CIN2級(jí)和CIN3級(jí)[2]。宮頸SIL的自然轉(zhuǎn)歸有消退、持續(xù)和進(jìn)展三個(gè)方向,根據(jù)宮頸SIL患者的組織病理學(xué)結(jié)果、細(xì)胞學(xué)結(jié)果、轉(zhuǎn)化區(qū)類型、年齡和有無生育要求等進(jìn)行綜合評(píng)估,以采取不同的處理方式[3-4],常見的治療方法分為兩大類:消融治療和切除治療[5]。隨著三孩政策的全面開放,宮頸SIL患者保留宮頸的完整性成為一種趨勢(shì)。而聚焦超聲(focused ultrasound,FUS)作為一種治療宮頸SIL的新型消融方法,因其有效性及安全性成為大家關(guān)注的焦點(diǎn),本文就FUS治療宮頸SIL的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 FUS治療宮頸LSIL的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

關(guān)于FUS 治療宮頸SIL的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)鮮有報(bào)道。2016年,付貞花等[6]采用原位埋線法建立昆明小鼠子宮頸LSIL模型,隨機(jī)分為FUS治療組及對(duì)照組(各20只),對(duì)照組采用假照處理。治療2周后對(duì)小鼠宮頸組織進(jìn)行蘇木素伊紅染色(hematoxylin-eosin staining,HE染色)和免疫組織化學(xué)檢測(cè),并計(jì)算FUS治療的有效率,發(fā)現(xiàn)FUS治療組的治療有效率為75%,小鼠宮頸組織中的p16和Ki-67的表達(dá)顯著低于對(duì)照組,且對(duì)照組的病變消退率為0%,提示FUS可有效治療宮頸LSIL,防止病變進(jìn)一步進(jìn)展,促進(jìn)宮頸組織恢復(fù)正常,目前暫未見FUS治療宮頸HSIL的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道。

2 FUS治療宮頸SIL的臨床研究

2.1 FUS治療宮頸SIL的納入標(biāo)準(zhǔn)、治療過程和療效指標(biāo)

近年來,FUS在宮頸SIL治療上嶄露頭角,取得了較好的臨床療效。FUS作為一種治療宮頸SIL的新型消融方法,其治療的納入標(biāo)準(zhǔn)同其余幾種消融方法一樣,包括:① 轉(zhuǎn)化區(qū)為1型或2型;② 病變位于宮頸表面,全部可見,未延伸至宮頸管;③ 行宮頸管搔刮術(shù)組織病理學(xué)無異常;④ 無腺上皮病變及早期浸潤(rùn)癌;⑤ 細(xì)胞學(xué)結(jié)果與組織病理學(xué)結(jié)果無明顯差異[3]。當(dāng)宮頸治療區(qū)域出現(xiàn)白色或紅白相間,宮頸外口輕微內(nèi)陷時(shí)則停止FUS治療,FUS常用的治療功率為3.5～4.5 W,治療時(shí)間為3～5 min[7-8]。FUS治療宮頸SIL的臨床療效指標(biāo)主要有:組織病理學(xué)結(jié)果、細(xì)胞學(xué)結(jié)果、陰道鏡結(jié)果及人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染的轉(zhuǎn)陰率。當(dāng)治療3～6個(gè)月后組織病理學(xué)結(jié)果提示宮頸無SIL病變或細(xì)胞學(xué)結(jié)果提示正常,伴陰道鏡結(jié)果提示宮頸無病變時(shí),考慮為治愈;當(dāng)治療3～6個(gè)月后組織病理學(xué)結(jié)果提示宮頸SIL級(jí)別較前降低或細(xì)胞學(xué)結(jié)果提示正常或病變級(jí)別較前降低,伴陰道鏡結(jié)果提示宮頸SIL級(jí)別較前降低或無病變時(shí),考慮為治療有效[7]。

2.2 FUS治療宮頸SIL的有效性

自2009年首次報(bào)道至今,在所有FUS治療宮頸SIL相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道中,中文文獻(xiàn)共25篇,英文文獻(xiàn)共 7篇。已有超2 500例宮頸SIL女性接受了FUS治療,主要集中在重慶、四川,湖北、湖南、江西、新疆等地醫(yī)院也有零星的相關(guān)研究報(bào)告。

不同地區(qū)之間療效存在差異,湖北和新疆報(bào)道的FUS治療LSIL術(shù)后3～6個(gè)月的治愈率為50.0%～52.4%,有效率為91.7%～95.8%[9-10],而四川、重慶和江西報(bào)道的FUS治療LSIL術(shù)后3～6個(gè)月的治愈率為88.1%～95.2%,有效率為88.9%～96.8%[7,11-12]。雖然各地區(qū)之間有效率相差不大,但治愈率卻有著顯著差異,這可能與操作者經(jīng)驗(yàn)及FUS治療所采用的功率及輻照時(shí)間不同有關(guān)。因各患者之間存在異質(zhì)性,為了確保FUS治療的有效性及安全性,嚴(yán)格把控FUS治療的納入人群,掌握穩(wěn)定、規(guī)范的FUS消融技術(shù)是保證療效的關(guān)鍵。至于FUS治療HSIL的臨床療效,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少,只有大約300例左右的宮頸HSIL患者接受了FUS治療,重慶、湖北、江西報(bào)道的FUS治療HSIL術(shù)后3～6個(gè)月的治愈率為48.8%～89.7%,有效率為94.7%～100.0%[7,9,12]。各地之間的研究結(jié)果存在差異,可能與納入的宮頸HSIL研究對(duì)象過少有關(guān)。因此,FUS治療宮頸HSIL的療效還有待進(jìn)一步研究。

對(duì)于FUS治療與傳統(tǒng)消融治療(冷凍治療)宮頸LSIL術(shù)后3～6個(gè)月的治愈率相比,FUS治療明顯優(yōu)于冷凍治療(92.3% vs 80.2%,P<0.05),但在治療宮頸HSIL方面,兩種治療方法在術(shù)后3～6個(gè)月的治愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(88.9% vs 75.0%,P>0.05)[13]。同時(shí)FUS治療與子宮頸環(huán)形電切除術(shù)(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)治療宮頸LSIL術(shù)后3～6個(gè)月的治愈率相比,差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(88.9% vs 91.2%,P>0.05)[11]。但現(xiàn)暫無FUS治療與LEEP治療宮頸HSIL療效的對(duì)比研究。雖然FUS治療與LEEP治療宮頸LSIL相比,療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但由于兩種治療方法的納入對(duì)象不同,其對(duì)比有一定的局限性。LEEP在治療宮頸LSIL時(shí),主要針對(duì):① 細(xì)胞學(xué)≥非典型鱗狀上皮細(xì)胞不除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變(atypical squamous cells cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion,ASC-H)者,包括ASC-H、HSIL、非典型腺細(xì)胞傾向瘤變和原位腺癌;② 行宮頸管搔刮術(shù)組織病理學(xué)有異常者;③ 轉(zhuǎn)化區(qū)為3型者。而FUS在治療宮頸LSIL時(shí),主要針對(duì):① 細(xì)胞學(xué)≤LSIL者,包括無上皮內(nèi)病變、非典型鱗狀上皮細(xì)胞和LSIL;② 行宮頸管搔刮術(shù)組織病理學(xué)檢查無異常者;③ 轉(zhuǎn)化區(qū)為1型或2型者[4]。所以宮頸LSIL患者在進(jìn)行對(duì)比選擇這兩種治療方式時(shí)還需謹(jǐn)慎。

同時(shí)FUS治療宮頸SIL的復(fù)發(fā)率也是值得關(guān)注的重點(diǎn),術(shù)后3～6個(gè)月以內(nèi)宮頸SIL消退,考慮為治愈,但術(shù)后6個(gè)月再次發(fā)現(xiàn)宮頸SIL,考慮為復(fù)發(fā)[7]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道FUS治療宮頸LSIL術(shù)后6～12個(gè)月的復(fù)發(fā)率為2.5%～4.7%,HSIL為0%～12.0%[7,9,11]。Tan R等[13]將FUS治療和冷凍治療宮頸LSIL術(shù)后6～12月的復(fù)發(fā)率進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.0% vs 6.0%,P>0.05),同時(shí)兩種消融方法治療宮頸HSIL術(shù)后6～12個(gè)月的復(fù)發(fā)率均為0%。鑒于FUS治療和LEEP治療的納入對(duì)象不同,其復(fù)發(fā)率不具有可比性。

以上結(jié)果表明,FUS治療宮頸LSIL其療效不亞于冷凍治療和LEEP治療,且FUS治療與冷凍治療宮頸HSIL相比療效相當(dāng),但其遠(yuǎn)期療效還需要進(jìn)一步觀察研究。治療方法各有優(yōu)勢(shì)和不足,與切除治療(LEEP治療)相比,消融治療(冷凍治療、FUS治療)均有無創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì),但術(shù)后無病理標(biāo)本。LEEP治療術(shù)后有病理標(biāo)本,但治療需要麻醉,且標(biāo)本邊緣的熱損失可能會(huì)影響組織學(xué)診斷,其與FUS治療相比,FUS治療相對(duì)安全,且綠色環(huán)保,無煙霧污染[3]。而冷凍治療價(jià)格相對(duì)便宜,更易于在各級(jí)醫(yī)院推廣,但其治療時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng),且需要穩(wěn)定的制冷劑供應(yīng),與FUS治療相比,FUS治療操作更簡(jiǎn)單、方便[7,13]。

2.3 FUS治療宮頸SIL合并HPV感染的轉(zhuǎn)陰率

對(duì)于患者來說,更關(guān)注于FUS能否使HPV感染有效轉(zhuǎn)陰,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道FUS治療宮頸LSIL合并HPV感染,術(shù)后3～6個(gè)月HPV的轉(zhuǎn)陰率為70.5%～75.6%,宮頸HSIL合并HPV感染FUS治療3～6個(gè)月后HPV的轉(zhuǎn)陰率為78.6%～88.9%[7,13-14]。同時(shí)Wang WP等[8]報(bào)道了592例合并HPV感染的宮頸LSIL患者和慢性宮頸炎患者分別接受FUS治療(治療組)和干擾素藥物治療(對(duì)照組),根據(jù)Kaplan-Meier曲線分析發(fā)現(xiàn),任何時(shí)候FUS治療組的HPV轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對(duì)照組,這為患者選擇FUS治療提供了有力的證據(jù)。Tan R等[13]對(duì)接受了FUS治療或冷凍治療同時(shí)合并HPV感染的宮頸LSIL和宮頸HSIL患者分別進(jìn)行隨訪,發(fā)現(xiàn)兩種治療的宮頸LSIL患者術(shù)后3～6個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(73.2% vs 62.3%,P>0.05),同時(shí)在宮頸HSIL患者中兩種治療方法在術(shù)后3～6個(gè)月也產(chǎn)生了相似的HPV轉(zhuǎn)陰率(88.9% vs 73.7%,P>0.05)。Qin Y等[15]為了比較FUS治療和LEEP治療12個(gè)月后HSIL患者的HPV轉(zhuǎn)陰率,對(duì)321例小于30歲接受了FUS治療或LEEP治療且合并HPV感染的HSIL患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)FUS治療和LEEP治療是影響HPV感染轉(zhuǎn)陰的獨(dú)立因素,對(duì)于30歲以下的HPV陽(yáng)性的HSIL患者來說,FUS治療12個(gè)月后的HPV轉(zhuǎn)陰率顯著高于LEEP治療(94.1% vs 79.2%,P<0.05)。這表明FUS治療不僅可以使宮頸病變有效逆轉(zhuǎn),還能使HPV有效轉(zhuǎn)陰,對(duì)于隨訪依從性較差的宮頸SIL患者來說可能是一個(gè)比較好的選擇。

3 FUS治療宮頸SIL的安全性

3.1 并發(fā)癥

FUS治療宮頸SIL的安全性也值得關(guān)注,文獻(xiàn)報(bào)道的并發(fā)癥主要包括:下腹部輕微墜脹感和隱痛感、陰道分泌物增多等,大部分患者能夠自愈,沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)或并發(fā)癥發(fā)生[9,13,16-17]。Zeng HM等[7]報(bào)道了接受FUS治療的125例LSIL患者和29例HSIL患者,88.31%的患者在治療過程中出現(xiàn)下腹部不適,大多數(shù)無需止痛藥,治療后癥狀緩解。多數(shù)患者會(huì)持續(xù)大約2～3周的陰道流液,少許陰道流血。宮頸脫痂期大出血的發(fā)生率為3.2%,經(jīng)紗布?jí)浩群蟪晒χ寡?無貧血、感染或失血性休克發(fā)生。FUS治療與冷凍治療、LEEP治療相比,不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯較低,且目前暫未發(fā)現(xiàn)宮頸粘連、宮頸瘢痕、宮頸狹窄等不良反應(yīng)發(fā)生[11,13]。

3.2 對(duì)生育的影響

FUS作為一種治療宮頸SIL的新型消融手段,其對(duì)生育的影響一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)問題。段潔等[18]報(bào)道了254例有生育計(jì)劃的CIN 1～2級(jí)患者行FUS治療,術(shù)后對(duì)其生育及妊娠結(jié)局進(jìn)行隨訪,有1.18%發(fā)生異位妊娠,3.15%發(fā)生流產(chǎn),95.67%成功分娩,胎膜早破發(fā)生率、非社會(huì)因素剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率和足月低體重兒發(fā)生率與同期相比,無顯著差別。Liu MY等[17]報(bào)道了1例HSIL合并不孕的育齡期女性,在FUS治療8個(gè)月后成功妊娠雙胎,并足月分娩,無任何不良妊娠結(jié)局。目前暫未發(fā)現(xiàn)FUS治療宮頸SIL引起妊娠并發(fā)癥和宮頸機(jī)能不全的發(fā)生率增加,但FUS治療對(duì)卵巢功能、子宮內(nèi)膜和宮頸機(jī)能是否有影響尚不清楚,是否會(huì)引起月經(jīng)的改變目前也缺乏相關(guān)研究。FUS對(duì)生育的遠(yuǎn)期影響仍缺少大樣本的長(zhǎng)期研究,還需進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證。

4 FUS治療宮頸SIL的難點(diǎn)

4.1 治療的作用機(jī)制不詳

FUS作為一種新型的消融方法,在治療宮頸SIL和HPV轉(zhuǎn)陰中都取得了良好的治療效果[7-8,14]。然而,鮮有研究報(bào)道其具體的作用機(jī)制。

從物理效應(yīng)來看,FUS通過熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)等“由里向外”進(jìn)行消融,治療在陰道鏡的指導(dǎo)下進(jìn)行,從宮頸組織的深面向淺面進(jìn)行治療,治療區(qū)域超出病變邊緣的3～5 mm,產(chǎn)生的熱效應(yīng)可以使治療區(qū)域發(fā)生凝固性壞死,而周圍的未治療區(qū)域不會(huì)受到影響[7]。

從生物學(xué)效應(yīng)來看,FUS消融腫瘤組織,產(chǎn)生特異性的血管反應(yīng)和細(xì)胞免疫反應(yīng),調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境[19]。Zeng HM等[7]對(duì)宮頸SIL患者FUS治療前后的宮頸微環(huán)境進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)FUS治療后宮頸組織中的ERAP1表達(dá)顯著增加,宮頸陰道灌洗液中的IgA和 IL-10的水平明顯下降,這表明FUS可調(diào)節(jié)宮頸免疫微環(huán)境,進(jìn)一步提高療效。Fu ZH等[16]對(duì)FUS治療前后LSIL患者的宮頸組織進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)治療后p16和 Ki-67的表達(dá)顯著降低,表明FUS可調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)蛋白,促進(jìn)宮頸組織恢復(fù)正常。

然而,以上證據(jù)有限,FUS治療宮頸SIL的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。

4.2 實(shí)時(shí)監(jiān)控設(shè)備的缺乏

磁共振成像及超聲監(jiān)控的FUS技術(shù)治療良惡性疾病已廣泛應(yīng)用于臨床,并取得了良好的治療效果。但在FUS治療宮頸方面,由于磁共振成像及超聲等大型影像監(jiān)控不能滿足治療過程中實(shí)時(shí)監(jiān)控的需求,FUS治療宮頸病變過程缺乏實(shí)時(shí)監(jiān)控設(shè)備,導(dǎo)致病變殘留和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增大,并成為制約其臨床推廣的瓶頸,故研發(fā)FUS治療宮頸SIL的便攜式監(jiān)控設(shè)備十分必要。

近年來,有部分研究將宮頸病變的診斷和光譜成像技術(shù)相結(jié)合[20]。Canpolat M等[21]利用高光譜成像技術(shù)對(duì)45例接受陰道鏡檢查和宮頸活檢的患者進(jìn)行了對(duì)比研究,無論醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)如何,該技術(shù)都能夠通過分析宮頸血管圖像的變化來客觀地顯示病變的變化。在對(duì)宮頸HSIL的診斷中,高光譜成像技術(shù)的準(zhǔn)確率為97.8%,敏感性為80.0%,特異性為100.0%。Jing YY等[22]對(duì)36例正常宮頸組織、宮頸SIL組織和宮頸癌組織分別進(jìn)行了無標(biāo)記成像和熒光光譜研究,通過氧化還原比分析組織的熒光光譜,并與HE染色法進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)宮頸正常組織的光學(xué)氧化還原比始終高于宮頸SIL組織和宮頸癌組織。

鑒于宮頸組織光譜特征與組織血氧血流有關(guān),而FUS治療宮頸SIL必將引起靶區(qū)組織血氧血流的變化,從而引起靶區(qū)光譜特征變化。因此,術(shù)前通過宮頸組織光譜特征確定治療的靶區(qū),在治療過程中利用光譜的變化來實(shí)時(shí)判斷治療的療效。由此看來,光譜成像技術(shù)有望成為FUS治療宮頸SIL的實(shí)時(shí)監(jiān)控設(shè)備。

5 總結(jié)及展望

隨著科技不斷發(fā)展,FUS技術(shù)已經(jīng)演變成了集能量可控、定位準(zhǔn)確、成像清楚、療效顯著于一體的復(fù)雜系統(tǒng),也被稱為一把無形的手術(shù)刀,即“海扶刀”,在臨床上被婦科、肝膽外科、神經(jīng)外科等廣泛應(yīng)用。但在治療宮頸SIL方面,尚無合適的影像學(xué)監(jiān)控設(shè)備對(duì)宮頸病變治療過程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè),目前FUS治療宮頸SIL的即刻療效評(píng)估仍依賴于術(shù)者經(jīng)驗(yàn),故規(guī)范的技術(shù)培訓(xùn)及評(píng)估療效的實(shí)時(shí)便攜式影像設(shè)備的研發(fā)是未來的發(fā)展方向。

同時(shí)超聲輻照劑量與療效密切相關(guān),但其定量關(guān)系仍不清楚,這是FUS技術(shù)普遍存在的問題。在治療過程中保證療效的同時(shí),盡量減少并發(fā)癥的發(fā)生,是臨床醫(yī)生一直追求的目標(biāo)。

FUS是治療宮頸SIL的一種新型治療手段,現(xiàn)在雖有較多單中心、前瞻性的研究報(bào)道,但多中心、大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究仍然缺乏。同時(shí)FUS治療宮頸SIL的作用機(jī)制鮮有研究報(bào)道,FUS治療SIL是否會(huì)激發(fā)機(jī)體針對(duì)HPV的免疫反應(yīng)尚不清楚,仍需進(jìn)一步探索與研究以提供更多的數(shù)據(jù)全面系統(tǒng)地評(píng)估其療效。