16例婦科惡性腫瘤治療后患者的輔助生殖結(jié)局

張瑩瑩，趙 碩，劉 雯，鄧曉惠,*

（1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，山東 濟南 250012 ；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，山東 濟南 250012）

近年來婦科惡性腫瘤患者的發(fā)病年齡呈年輕化趨勢，在每年新增的婦科惡性腫瘤患者中，有15% ～20% 的患者年齡在40 歲以下[1]。宮頸癌是導(dǎo)致20 ～39 歲女性因癌癥死亡的第二位腫瘤性疾病[2]，育齡期女性占子宮內(nèi)膜癌患者總數(shù)的3% ～5%，卵巢癌患者占生殖系統(tǒng)癌癥患者總數(shù)的2.8%[3]。由于多數(shù)婦科惡性腫瘤治療后的女性尚有生育要求，因此保留生育能力治療后患者的生育情況是臨床研究者所共同關(guān)注的問題。因保留生育力患者年輕，腫瘤類型及既往治療情況復(fù)雜，因此及時有效地給予生育評估及指導(dǎo)對實現(xiàn)患者的生育愿望及腫瘤的綜合治療具有重要意義。本文通過回顧性分析16 例婦科惡性腫瘤治療后患者行輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）助孕的臨床資料，探討ART 助孕對婦科惡性腫瘤治療后患者的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年2 月至2022 年8 月在本生殖中心行輔助生殖助孕的16 例婦科惡性腫瘤患者的臨床資料，包括病歷資料及電話隨訪資料。

1.2 納入及排除標準

納入標準：由我院病理科確診（或會診）的婦科惡性腫瘤治療后首次行輔助生殖助孕患者。排除標準：僅有外院病理診斷為婦科惡性腫瘤患者及臨床資料不全患者。

1.3 方法

根據(jù)患者的年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、抗 繆 勒 管 激 素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平等采取不同的促排卵方案，包括高孕激素狀態(tài)下促排卵（progestin primed ovarian stimulation，PPOS）方案、超長方案、短方案、黃體期方案、拮抗劑方案、微刺激方案。使用外源性促性腺激素（gonadotrophin，Gn）進行超促排卵，超促排卵期間，根據(jù)陰道超聲監(jiān)測的卵泡發(fā)育情況及血性激素水平調(diào)整Gn 的使用天數(shù)及劑量。當有≥2 個平均直徑為18 mm 的卵泡時，結(jié)合血清性激素水平，給予人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）6000 ～10 000 IU 肌 內(nèi) 注 射，或促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）（達必佳）0.2 mg 皮下注射，注射后34 ～36 h 于超聲引導(dǎo)下行穿刺取卵術(shù)。取卵后4 ～6 h，根據(jù)男方精子質(zhì)量，實施體外受精（in vitro fertilization，IVF）或胞漿內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）。取卵后根據(jù)患者有無卵巢過度刺激風(fēng)險及血清孕酮數(shù)值行新鮮胚胎移植，或?qū)⑴咛ゲＡЩ鋬霰４?，后續(xù)再行凍融胚胎移植。

1.4 觀察指標

觀察16 例患者的一般情況及臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率。計算公式如下：臨床妊娠率=（臨床妊娠周期數(shù)/ 移植周期數(shù)）×100% ；流產(chǎn)率=（流產(chǎn)周期數(shù)/ 臨床妊娠周期數(shù)）×100% ；活產(chǎn)率=（活產(chǎn)周期數(shù)/ 移植周期數(shù)）×100%。記錄16 例患者的首次輔助生殖助孕至今時間及隨訪內(nèi)容。首次輔助生殖助孕至今時間指的是患者首次行控制性卵巢刺激的時間至2022 年8 月。隨訪內(nèi)容包括：電話隨訪獲得的輔助生殖后腫瘤復(fù)發(fā)及子代的年齡及健康情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

16 例患者中，有3 例患者（1 例卵巢惡性腫瘤患者，2 例子宮內(nèi)膜癌患者）AMH ＜1.1 ng/mL，行PPOS 方案、短方案和微刺激方案助孕，平均每個促排卵周期獲卵數(shù)為3.75 個；其余13 例患者卵巢功能大致正常，行拮抗劑、短方案、超長方案、黃體期、微刺激、PPOS 方案促排卵，平均每個促排周期獲卵數(shù)為12.67 個?；颊吣挲g26 ～43 歲，平均（32.06±3.714）歲，其中1 例 患者43 歲，其余15 例患者年齡均在35 歲以下（26 ～34 歲）；原發(fā)性不孕占比62.50%（10/16），繼發(fā)性不孕占比37.50%（6/16）；不孕時間0.17 ～7.83 年，平均（3.40±2.48）年；AMH 水平0.3 ～12.49 ng/mL，平均（4.54±3.77）ng/mL；BMI19 ～28.6 kg/m2，平均（23.52±3.03）kg/m2；FSH 水 平2.37 ～11.79 mIU/mL，平均（6.37±2.23）mIU/mL；Gn 使用總量600 ～4050 IU，平均（1838.46±740.85）IU ；Gn 使用天數(shù)4 ～14 d，平均（7.69±2.26）d；獲卵數(shù)0 ～42個，平均（9.92±10.17）個；獲卵率87.46%（258/295）。

2.2 妊娠結(jié)局

16 例患者的著床率為33.33%，臨床妊娠率為35.71%，流產(chǎn)率為50.00%，活產(chǎn)率為17.86%。詳見表1。16 例患者的移植胚胎數(shù)為1 ～2 個，平均（1.29±0.46）個；移植日子宮內(nèi)膜厚度為6 ～17 mm，平均（9.43±2.54）mm。新鮮周期移植占比21.43%（6/28），復(fù)蘇周期移植占比78.57%（22/28）；卵裂期移植周期占比28.57%（8/28），囊胚移植周期占比71.43%（20/28）。

表1 16 例患者的妊娠結(jié)局[%（例/例）]

2.3 既往治療及隨訪情況

16 例患者中包含3 例宮頸癌患者，9 例子宮內(nèi)膜腺癌患者，4 例卵巢惡性腫瘤患者。所有患者輔助生殖助孕前均行手術(shù)治療，其中2 例已行化療，1 例采用博來霉素+ 依托泊苷+ 順鉑方案化療，1 例采用多西他賽+ 卡鉑方案化療。16 例患者首次輔助生殖助孕至今9 ～102 個月，平均（35.56±25.55）個月。其中1 例失訪，3 例腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)者均為子宮內(nèi)膜癌患者。3 例腫瘤復(fù)發(fā)患者中，2 例繼續(xù)行保守治療，1 例行子宮切除術(shù)，術(shù)后病理為增殖期子宮內(nèi)膜，3例患者完全緩解至腫瘤復(fù)發(fā)時間分別為25 個月、6 個月、3 個月。1 例宮頸癌術(shù)后患者輔助生殖助孕后6年因?qū)m頸HPV58 感染行子宮切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為宮頸低級別上皮內(nèi)瘤變、陰道低級別上皮內(nèi)瘤變。16 例患者中，1 例新鮮周期移植2 枚8C Ⅱ胚胎的子宮內(nèi)膜癌患者雙胎妊娠足月活產(chǎn)。所有子代均通過剖宮產(chǎn)出生，且均體健，年齡最大子代現(xiàn)已7 歲10 個月。詳見表2。

表2 16 例患者輔助生殖前的治療情況及隨訪資料

3 討論

3.1 婦科惡性腫瘤治療后患者行ART 助孕的適應(yīng)證

孫梅等[4]指出，婦科惡性腫瘤治療后應(yīng)及時評估夫婦的生育功能，適當給予生育指導(dǎo)或ART 助孕。通過總結(jié)相關(guān)文獻，現(xiàn)按照婦科惡性腫瘤的類別分別闡述：（1）宮頸癌。在早期宮頸癌保留生育能力治療后妊娠的患者中，有20% 的患者通過ART 受孕，其中包含宮腔內(nèi)人工授精和IVF[5]。其適用于宮頸癌保留生育能力治療后，卵巢儲備功能異?；驀L試自然受孕失敗者[6]。2021 年我國的專家共識[7]進一步細化了該適應(yīng)證并提出行ART 助孕的時機：按患者是否存在不孕因素進行分類，若患者存在不孕因素，術(shù)后3 個月可行ART 助孕；若無不孕因素，術(shù)后≥6 個月未受孕或出現(xiàn)新的不孕因素者，給予積極糾正不孕因素或采用ART 助孕。（2）卵巢惡性腫瘤。卵巢惡性腫瘤治療后行輔助生殖的適應(yīng)證目前尚無統(tǒng)一共識。小樣本的數(shù)據(jù)表明卵巢惡性腫瘤治療后小部分不孕患者可以考慮行輔助生殖助孕[8]。也有文獻[9]報道Ⅲ期卵黃囊瘤患者術(shù)后采用順鉑+ 博來霉素+ 依托泊苷方案化療6 個周期后行ART 助孕實現(xiàn)單胎活產(chǎn)，術(shù)后隨訪4 年腫瘤無復(fù)發(fā)。該文獻雖為個案報道，但證明了ART 有應(yīng)用于卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者的可能。卵巢惡性腫瘤患者多需放療、化療。對于已行化療的患者，2020 年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）指南[10]建議化療完成后至少間隔1 年再嘗試懷孕。（3）子宮內(nèi)膜癌。我國專家共識[11]提出子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險高，對于子宮內(nèi)膜癌保守治療后的患者，每隔3 個月需通過宮腔鏡檢查子宮內(nèi)膜情況，病理學(xué)檢查正常后應(yīng)盡快受孕，選擇ART 助孕可縮短備孕時間。

3.2 ART 中卵巢刺激方案的選擇及其安全性

控制性卵巢刺激：卵巢刺激的目的是在減少并發(fā)癥的同時獲得盡可能多的卵子[11]。目前相關(guān)指南和共識多建議在抗腫瘤治療前進行卵巢刺激，我國專家共識[11]指出可以隨機啟動卵巢刺激?？刂菩月殉泊碳藴史桨笧檗卓箘┓桨?，其他方案有黃體期促排卵方案或PPOS 方案及雙重刺激。雖然卵巢刺激方案不同，但同樣有效。隨機啟動卵巢刺激（卵泡晚期和黃體期）與傳統(tǒng)的早期卵泡期刺激方案相比，總卵母細胞和成熟卵母細胞數(shù)量、卵母細胞成熟率、成熟卵母細胞產(chǎn)量和受精率相似[12]。黃體期啟動卵巢刺激雖然比卵泡期啟動刺激時間長、總Gn 劑量高，但不影響卵母細胞的數(shù)量和質(zhì)量，也是一種安全有效的方式[13]。一項前瞻性觀察性研究[14]也得出相似結(jié)論，該研究納入了140 名新輔助化療前的女性腫瘤患者，比較了卵泡期常規(guī)卵巢刺激方案和黃體期刺激方案，發(fā)現(xiàn)周期黃體期卵巢刺激開始時的FSH 水平低于卵泡期，但兩組受精卵母細胞的數(shù)量、囊胚的數(shù)量以及優(yōu)質(zhì)囊胚的數(shù)量無明顯差異。最新的一項回顧性研究[15]發(fā)現(xiàn)，對于保留生育能力的患者，隨機啟動的PPOS 方案不僅和GnRH 拮抗劑方案Gn 的使用總量、使用天數(shù)、卵子數(shù)量及卵子成熟率相似，還可以減少醫(yī)院就診次數(shù)，從而減輕患者的壓力。黃體期開始時的PPOS 還可以防止卵巢刺激期間月經(jīng)來潮。目前大多數(shù)研究和綜述指出促排卵對婦科惡性腫瘤患者是安全的[16-17]。值得注意的是，因促排卵期間增高的雌激素水平可能會引起雌激素敏感型腫瘤復(fù)發(fā)，因此對于雌激素敏感的腫瘤（如子宮內(nèi)膜癌）患者，可以在使用Gn 期間通過添加芳香化酶抑制劑（如來曲唑）來降低體內(nèi)雌激素水平[11]。

本研究中年輕女性患者占絕大多數(shù)，AMH和FSH 水平大致在正常范圍，提示35 歲以下婦科惡性腫瘤治療后的患者卵巢儲備功能大致正常。本研究中Gn 使用總量600 ～4050 IU，平均（1838.46±740.85）IU ；Gn 使用天數(shù)4 ～14 d，平均（7.69±2.26）d，可見促排卵過程中的Gn 使用總量較少，使用天數(shù)較短。本次研究中婦科惡性腫瘤治療后的患者行IVF 助孕的臨床妊娠率為35.71%，流產(chǎn)率為50.00%，活產(chǎn)率為17.86%，這與李穎等[18]的研究結(jié)果有較大差異。該研究中婦科惡性腫瘤治療后的患者行IVF 助孕的臨床妊娠率為66.7%（4/6），流產(chǎn)率為0（0/6），活產(chǎn)率為66.7%（4/6）。導(dǎo)致二者出現(xiàn)差異的原因可能是：（1）納入的婦科腫瘤類型不完全相同；（2）樣本量不同，導(dǎo)致兩個研究樣本異質(zhì)性較大。本研究與Alvarez 等[19]的報道結(jié)果相一致。該文獻中22 例婦科惡性腫瘤治療后的患者共完成32 個胚胎移植周期，臨床妊娠率為43.75%（14/32），流產(chǎn)率為57.1%（8/14），活產(chǎn)率為18.75%（6/32）。該研究中的流產(chǎn)率較高可能與緩慢冷凍技術(shù)有關(guān)。本研究中的流產(chǎn)率較高，達50.00%。本研究中所有患者均無子宮畸形，導(dǎo)致其流產(chǎn)的原因分析如下：1 例系宮頸癌患者孕22 周因胎盤早剝行剖宮取胎術(shù)，引起胎盤早剝的原因可能與女方染色體嵌合有關(guān)，該患者行輔助生殖助孕前已被告知妊娠后需行產(chǎn)前診斷；1 例系卵巢惡性腫瘤患者晚期流產(chǎn)，可能與雙胎妊娠有關(guān)；3 例系子宮內(nèi)膜癌患者，其中2 例與妊娠期并發(fā)癥有關(guān)（1 例重度子癇前期胎兒生長受限引產(chǎn)，1例宮頸機能不全自然晚期流產(chǎn)），1 例胚胎停育早期流產(chǎn)，可能與女方染色體核型有關(guān)。因此，婦科惡性腫瘤治療后行輔助生殖助孕前應(yīng)給予患者充分全面的評估，對于染色體嵌合體患者充分告知妊娠相關(guān)風(fēng)險，成功妊娠后應(yīng)密切監(jiān)測并及時處理產(chǎn)科并發(fā)癥。

本研究中，宮頸癌治療后患者的臨床妊娠率為40.00%（2/5），與Li 等[20]報道的27.3%（12/44）相近。研究指出，早期宮頸癌患者行保留生育功能手術(shù)后，可能會發(fā)生上行感染、宮頸機能不全，妊娠后可能出現(xiàn)晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)[7]。本研究中2 例患者均行孕前宮頸環(huán)扎術(shù)，1 例足月活產(chǎn)，提示行孕前宮頸環(huán)扎術(shù)可在一定程度上預(yù)防宮頸機能不全等并發(fā)癥的發(fā)生，有延長孕周至足月的可能。本研究中卵巢惡性腫瘤患者的臨床妊娠率為25.00%，活產(chǎn)率為12.50%，均偏低，妊娠結(jié)局不良。這可能與卵巢腫瘤類型及樣本量偏少有關(guān)。本研究中卵巢惡性腫瘤患者共移植8 個周期，其中上皮性卵巢癌患者共移植5 個周期，均未妊娠，其中1 個周期為1 枚14CII 胚胎復(fù)蘇移植，剩余4 個周期均為囊胚移植。Ghezzi 等[21]也曾報告2 例上皮性卵巢癌治療后患者行IVF 助孕失敗。上皮性卵巢癌治療后的輔助生殖結(jié)局如何仍需進一步研究。本研究中子宮內(nèi)膜癌患者的臨床妊娠率為40.00%，與文獻[22]報道的臨床妊娠率59.5% 存在差異。導(dǎo)致二者出現(xiàn)差異的原因可能是：（1）樣本量不同，本研究中樣本量較??；（2）樣本類型不同，本研究只納入子宮內(nèi)膜癌患者，而上述文獻納入了子宮內(nèi)膜非典型增生患者。有文獻指出，子宮內(nèi)膜癌患者的生育率低于子宮內(nèi)膜非典型增生患者[23]。除此之外還應(yīng)關(guān)注子宮內(nèi)膜癌患者的子宮內(nèi)膜厚度。雖然目前子宮內(nèi)膜厚度與輔助生殖妊娠結(jié)局的關(guān)系仍存在爭議，但最近的一項研究指出移植日當天子宮內(nèi)膜厚度＜9.5 mm 時，子宮內(nèi)膜厚度與臨床妊娠率呈正相關(guān)[24]，即移植日當天子宮內(nèi)膜厚度＜9.5 mm 時，子宮內(nèi)膜越薄，則臨床妊娠率越低。本研究16 例患者中，有3 例腫瘤復(fù)發(fā)，且均為子宮內(nèi)膜癌患者。早期子宮內(nèi)膜癌保守治療后的復(fù)發(fā)率為23.1% ～71.4%[25]。本研究中子宮內(nèi)膜癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)率為33.33%（3/9），與文獻報道[22]的腫瘤復(fù)發(fā)率37.5%（18/48）相似，且行ART 助孕并未增加子宮內(nèi)膜腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險[26]。本研究中，三種婦科惡性腫瘤（宮頸癌、子宮內(nèi)膜腺癌、卵巢惡性腫瘤）患者中均有通過輔助生殖助孕活產(chǎn)的子代，子代年齡最大者現(xiàn)已7 歲10 個月，且所有子代均體健，說明ART 助孕對婦科惡性腫瘤患者及其子代均有一定的安全性，但仍需進行長期密切隨訪。本研究中輔助生殖助孕失敗后有1 例自然受孕并足月分娩患者，說明ART 并不影響自然受孕者的子代健康，具有較高的安全性。目前婦科惡性腫瘤治療后行ART 助孕的數(shù)據(jù)較少，且部分數(shù)據(jù)僅存在于婦科惡性腫瘤治療后患者的妊娠結(jié)局分析中，同時無詳細的移植周期數(shù)等ART計算參數(shù)，參考意義有限。本研究的結(jié)果應(yīng)謹慎解釋，原因在于本研究具有一定的局限性，如樣本量小、隨訪時間短，未來還需進一步擴大樣本量及密切隨訪以探討其安全性。

總體來說，婦科惡性腫瘤患者治療后行ART 助孕是安全有效的。對婦科惡性腫瘤治療后患者行ART助孕時，不僅要考慮患者的卵巢儲備功能、不孕因素，還應(yīng)結(jié)合其腫瘤類型及分期、手術(shù)時間、手術(shù)方式、化療藥物等制定個性化的輔助生殖助孕指導(dǎo)方案。同時，對于子宮內(nèi)膜癌患者，應(yīng)告知其行ART 助孕后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險高，并定期監(jiān)測其子宮內(nèi)膜情況。