前瞻性研究洛鉑灌注治療膀胱癌的有效性和安全性

顧九零，楊 堃，李亞軍，管兆龍，林 峰

（貴州省安順市人民醫(yī)院泌尿外科，貴州 安順 561000）

膀胱癌可分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC) 和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(MIBC)。目前NMIBC 主要的治療方式有：?jiǎn)渭兘?jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT) 和膀胱灌注治療。TURBT 術(shù)后行膀胱灌注治療，可降低腫瘤復(fù)發(fā)率，阻止或延緩疾病進(jìn)展[1-2]。為消除TURBT術(shù)后切緣殘留的腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤細(xì)胞移植，臨床上在TURBT 術(shù)后常采用吡柔比星或洛鉑進(jìn)行相關(guān)灌注治療。本文對(duì)洛鉑與吡柔比星灌注治療NMIBC 的有效性、安全性進(jìn)行分析，旨在為NMIBC 的治療提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

將2021 年5 月至2022 年4 月貴州省安順市人民醫(yī)院收治的NMIBC 患者100 例作為本次研究的對(duì)象。將其隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組（50 例/ 組）。試驗(yàn)組：男性患者32 例，女性患者18 例；年齡均值、腫瘤直徑均值分別為（68.21±4.35）歲、（3.38±1.13）cm；腫瘤類型：?jiǎn)伟l(fā)15 例、多發(fā)35 例。對(duì)照組：男性患者33 例，女性患者17 例；年齡均值、腫瘤直徑均值分別為（67.57±5.05）歲、（3.41±1.05）cm；腫瘤類型：?jiǎn)伟l(fā)14 例、多發(fā)36 例。兩組的基線資料具有均衡可比性（P＞0.05）。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡18 ～80 歲；2）組織病理學(xué)檢查確診為膀胱癌；3）能耐受手術(shù)；4）ECOG PS 評(píng)分為0 ～2 分；5）預(yù)期生存時(shí)間≥3 個(gè)月；6）心電圖正常；7）中性粒細(xì)胞（ANC）絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，血小板（PLT）計(jì)數(shù)≥80×109/L，血紅蛋白（HB）≥90 g/L，血清總膽紅素（STB）、直接膽紅素（CB）≤正常值上限（ULN）×1.5，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）≤ULN×2.5（在沒有肝轉(zhuǎn)移的情況下）或≤ULN×5（有肝轉(zhuǎn)移時(shí)），肌酐（Cr）≤ULN，內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）≥55 mL/min ；8）自愿簽署知情同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：1）有鉑類化合物過(guò)敏史；2）骨髓機(jī)能減退者，凝血機(jī)制障礙者；3）灌注過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的化學(xué)性膀胱炎，膀胱刺激癥狀不能耐受，血尿加重，不適宜繼續(xù)接受灌注者；4）根據(jù)研究者的判斷，有嚴(yán)重的危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病的患者；5）入組前4 周內(nèi)接受過(guò)其他抗腫瘤治療；6）研究者認(rèn)為不適合參加本研究者。

1.2 方法

灌注化療的方法：TURBT 術(shù)后立即灌注，試驗(yàn)組用藥為洛鉑(LBP)50 mg+NS 40 mL，每周1 次，共8 次，然后每月1 次，維持1 年；對(duì)照組用藥為吡柔比星50 mg+NS 40 mL，每周1 次，共8 次，然后每月1 次，維持1 年。藥物經(jīng)尿管注入膀胱，注藥后患者每15 min變換1 次體位，在膀胱內(nèi)保留30 min 后排出。吡柔比星的批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H10930105，生產(chǎn)企業(yè)為深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，規(guī)格為10 mg(按C32H37N012計(jì))。洛鉑的批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字B20020169，生產(chǎn)廠家為海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司，規(guī)格為100 mL。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組NMIBC 患者的1 年、2 年生存率和復(fù)發(fā)率、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間、生活質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)（出血、骨髓抑制情況、感染以及尿痛等）發(fā)生率[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0 軟件分析試驗(yàn)組和對(duì)照組的有關(guān)資料，計(jì)數(shù)資料（1 年、2 年生存率和復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率）采用χ2 檢驗(yàn)，計(jì)量資料（無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間、生活質(zhì)量評(píng)分）采用t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比治療后兩組NMIBC 患者的生存率、復(fù)發(fā)率

治療后，試驗(yàn)組的1 年生存率、2 年生存率均高于對(duì)照組（P＜0.05），復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 對(duì)比治療后兩組NMIBC 患者的生存率、復(fù)發(fā)率[例(%)]

2.2 對(duì)比治療后兩組NMIBC 患者的不良反應(yīng)發(fā)生率

治療后，試驗(yàn)組NMIBC 患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 對(duì)比治療后兩組NMIBC 患者的不良反應(yīng)發(fā)生率[例(%)]

2.3 對(duì)比治療后兩組NMIBC 患者的臨床有關(guān)指標(biāo)

治療后，試驗(yàn)組NMIBC 患者的臨床有關(guān)指標(biāo)（無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間、各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分）均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 對(duì)比治療后兩組NMIBC 患者的臨床有關(guān)指標(biāo)（± s）

表3 對(duì)比治療后兩組NMIBC 患者的臨床有關(guān)指標(biāo)（± s）

組別 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（個(gè)月）中位生存時(shí)間（個(gè)月）軀體功能評(píng)分（分）角色功能評(píng)分（分）情緒功能評(píng)分（分）認(rèn)知功能評(píng)分（分）社會(huì)功能評(píng)分（分）試驗(yàn)組（n=50）33.56±2.02 35.84±1.26 88.65±10.24 87.54±20.12 94.94±8.32 87.87±20.84 88.28±18.66對(duì)照組（n=50）28.21±1.16 28.12±1.34 82.35±11.17 73.36±20.25 85.54±9.19 70.64±22.31 75.85±17.93 t 值 16.2404 29.6782 2.9397 3.5124 5.3617 3.9907 3.3964 P 值 0.0000 0.0000 0.0041 0.0000 0.0000 0.0001 0.0010

3 討論

膀胱癌的臨床發(fā)病率較高。此病多發(fā)生于老年人群，患者常合并有多種慢性疾病，因此進(jìn)行相關(guān)治療期間所面臨的壓力及風(fēng)險(xiǎn)均較大[4]。NMIBC 主要的治療方式有單純TURBT 和膀胱灌注治療。單純進(jìn)行TURBT 后，約45% 以上的患者會(huì)在1 年內(nèi)復(fù)發(fā)。TURBT 加灌注治療能夠有效降低膀胱癌患者的復(fù)發(fā)率。有研究指出，在對(duì)老年NMIBC 患者實(shí)施TURBT治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用灌注化療藥物可顯著提高其生活質(zhì)量[5]。臨床上常用的膀胱灌注化療藥物包括蒽環(huán)類抗生素和絲裂霉素抗腫瘤藥物。蒽環(huán)類抗生素包括阿霉素、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星等。除上述膀胱灌注化療藥物外，新的化療藥物也在不斷涌現(xiàn)，如吉西他濱（一種新型的脫氧胞苷類似物）、多西他賽（紫杉醇類抗癌藥物）等。有些藥物雖然能夠發(fā)揮出較好的治療作用，但是往往會(huì)引發(fā)諸多不良反應(yīng)，導(dǎo)致NMIBC 患者的術(shù)后恢復(fù)速度減慢。為了讓NMIBC 患者盡早恢復(fù)，必須選擇副作用少和臨床療效好的灌注化療藥物。吡柔比星因其局部刺激性大，在臨床使用過(guò)程中受到限制。洛鉑能明顯抑制膀胱癌細(xì)胞的體外生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞遷移和侵襲，其細(xì)胞毒性可誘導(dǎo)人膀胱癌細(xì)胞凋亡；同時(shí)洛鉑的藥物特性符合灌注藥物特點(diǎn)，目前其已廣泛應(yīng)用于胃腸癌、婦科惡性腫瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌等的術(shù)中化療中。洛鉑的藥物特性符合灌注藥物特點(diǎn)：1）對(duì)膀胱癌細(xì)胞敏感，無(wú)需活化，可直接抑制腫瘤細(xì)胞分裂；2）化學(xué)性刺激小，人體正常pH 7.35 ～7.45，洛鉑pH 6.0 ～8.0，更接近人體生理水平，不易引發(fā)粟粒樣結(jié)節(jié)；3）水溶性好，溶解度為26 mg/mL，分子量是所有鉑類藥物中最大的，在腔內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，可更好地與腫瘤細(xì)胞接觸，發(fā)揮抗腫瘤的作用。有研究表明，與單純采用TURBT 治療相比，用TURBT 聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注化療治療膀胱癌可顯著降低患者的復(fù)發(fā)率（降低44%），說(shuō)明用TURBT 聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注化療治療膀胱癌能有效降低患者的復(fù)發(fā)率。洛鉑能明顯抑制膀胱癌細(xì)胞的體外生長(zhǎng)，通過(guò)與線粒體相關(guān)Caspase-3、Bax 蛋白上調(diào)和Survivin、Bcl-2 蛋白下調(diào)的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞遷移和侵襲，其細(xì)胞毒性可誘導(dǎo)人膀胱癌細(xì)胞凋亡。洛鉑是德國(guó)ASTA公司創(chuàng)新原研的第三代鉑類抗腫瘤藥物，已被CFDA批準(zhǔn)用于治療乳腺癌、小細(xì)胞肺癌（SCLC）和慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）。除上述適應(yīng)癥外，洛鉑在卵巢癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、鼻咽癌、淋巴瘤及睪丸腫瘤等方面也顯示出較好的療效，其在誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞凋亡方面也有較好的效果。目前在我國(guó)上市的5 個(gè)鉑類藥物中，洛鉑是我國(guó)唯一擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、化合物專利的藥物。洛鉑在化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)等方面具有諸多特性，并由此構(gòu)成“高效、低毒、不交叉耐藥”優(yōu)勢(shì)，不良反應(yīng)更輕，應(yīng)用安全性和耐受性均更好，且上述特性均逐漸在臨床應(yīng)用中得以顯現(xiàn)。洛鉑因其優(yōu)越的理化性質(zhì)，廣泛應(yīng)用于胃腸癌、婦科惡性腫瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌等的術(shù)中化療中。本研究的結(jié)果顯示，治療后，試驗(yàn)組NMIBC 患者的1 年生存率、2 年生存率均高于對(duì)照組（P＜0.05），復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組NMIBC 患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組NMIBC 患者的臨床有關(guān)指標(biāo)（無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間、各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分）均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

綜上所述，相較于進(jìn)行TURBT 聯(lián)合吡柔比星灌注治療，對(duì)NMIBC 患者進(jìn)行TURBT 聯(lián)合洛鉑灌注治療的效果更為理想，具有較高的安全性和有效性。