尿L-FABP、IGFBP-7在2型糖尿病并發(fā)早期急性腎衰竭患者中的表達(dá)及臨床意義

郭洋洋

（河北省廊坊市第四人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 廊坊 065700）

2 型 糖 尿 ?。―iabetes mellitus type 2，T2DM）是因胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起血糖水平升高的一種慢性疾病，患者常表現(xiàn)為多尿、多飲等癥狀。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可損傷腎臟，造成急性腎衰竭，危及患者的生命[1]。急性腎衰竭若能早期診斷和治療，部分患者的腎功能可恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，因此早期診斷急性腎衰竭至關(guān)重要。尿量、血肌酐（serum creatinine，Scr）是臨床診斷急性腎衰竭的常用標(biāo)志物，但尿量易受到機(jī)體容量狀態(tài)、藥物等因素的影響，且Scr 常在腎功能下降50% 后才開始升高，不能及時(shí)、準(zhǔn)確地診斷早期急性腎衰竭，故還需探尋其他理想的腎損傷標(biāo)志物[2-3]。肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（liver fatty acid binding protein，L-FABP）是一種腎臟近端小管上皮表達(dá)蛋白，參與介導(dǎo)脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)與吸收[4]。有研究指出，L-FABP 在糖尿病腎病患者中呈高表達(dá)，與早期腎損傷有關(guān)[5]。尿胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7（insulin-like growth factor-binding protein-7，IGFBP-7）是一種小分子量的糖蛋白，可反映腎臟的早期損傷狀態(tài)[6]?；诖耍狙芯客ㄟ^(guò)觀察T2DM 患者的尿L-FABP、IGFBP-7 水平，分析尿L-FABP、IGFBP-7 與T2DM 患者早期急性腎衰竭的關(guān)系，旨在探討尿L-FABP、IGFBP-7 對(duì)T2DM 患者早期急性腎衰竭的診斷價(jià)值，為臨床提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)2020 年5 月至2022 年5 月期間我院收治的46 例T2DM 并發(fā)早期急性腎衰竭患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，將其納入發(fā)生組；另收集我院同期收治的46 例T2DM 無(wú)急性腎衰竭患者的臨床資料，將其納入未發(fā)生組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[7]中關(guān)于T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；短期內(nèi)體重減輕；心、肝功能正常；臨床資料完整；發(fā)生組患者的病情符合早期急性腎衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有腎毒性藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物使用史；合并胰腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤；既往有腎臟手術(shù)史或腎臟透析治療史；既往有精神病史；合并原發(fā)性腎小球疾病。

1.2 方法

1.2.1 急性腎衰竭判定方法 參照《內(nèi)科學(xué)（第9 版）》[8]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，若患者符合以下條件，則可以診斷為急性腎衰竭：（1）48 h 內(nèi)腎功能急速下降，Scr絕對(duì)值升高超過(guò)0.3 mg/dL；（2）7 d 內(nèi)Scr 較基礎(chǔ)值升高超過(guò)一半；（3）尿量減少低于0.5 mL/（kg·h），且持續(xù)時(shí)間超過(guò)6 h。

1.2.2 資料收集方法 查閱所有入選患者的相關(guān)基線資料并記錄研究所需資料，內(nèi)容主要包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、長(zhǎng)期飲酒史（有、無(wú)）、T2DM 病程、空腹血糖值、收縮壓、舒張壓。

1.2.3 尿L-FABP、IGFBP-7 及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 （1）收集T2DM 患者入院后的清晨尿液10 mL待檢，尿L-FABP、IGFBP-7 水平采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，檢測(cè)所用試劑盒由北京生研生物技術(shù)有限公司提供。（2）抽取T2DM 患者入院后的空腹靜脈血5 mL，以3000 r/min 離心速率離心處理10 min，離心半徑為10 cm，取上層血清，采用XC8001 型全自動(dòng)生化分析儀（四川新健康成生物股份有限公司）測(cè)定Scr、白蛋白（albumin，ALB）及總蛋白（total Protein，TP）水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將收集到的數(shù)據(jù)輸入SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件中進(jìn)行分析，計(jì)量資料均采用Shapiro-Wilk 法檢驗(yàn)正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic 回歸分析尿L-FABP、IGFBP-7與T2DM 患者早期急性腎衰竭的關(guān)系。繪制受試者工作特征（Receiver operating curve，ROC）曲線，并計(jì)算曲線下面積（Area under curve，AUC），檢驗(yàn)?zāi)騆-FABP、IGFBP-7 對(duì)T2DM 患者早期急性腎衰竭的診斷價(jià)值（AUC 值＞0.9 表示診斷價(jià)值較高，0.7 ＜AUC 值≤0.9 表示有一定診斷價(jià)值，0.5 ＜AUC值≤0.7 表示診斷價(jià)值較低，AUC 值≤0.5 表示無(wú)診斷價(jià)值）；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較

兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、長(zhǎng)期飲酒史、T2DM 病程、空腹血糖值、收縮壓及舒張壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 兩組患者尿L-FABP、IGFBP-7 及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

兩組患者的ALB、TP 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義（P＞0.05）；發(fā) 生 組 患 者 的 尿L-FABP、IGFBP-7 及Scr 水平均高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者尿L-FABP、IGFBP-7 及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較（± s）

表2 兩組患者尿L-FABP、IGFBP-7 及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較（± s）

組別 L-FABP[μg/（g·cr）] IGFBP-7（ng/mL）Scr（μmol/L）ALB（g/L）TP（g/L）發(fā)生組（n=46）6.32±1.06 20.53±3.15 91.35±10.24 36.83±3.56 63.51±5.61未發(fā)生組（n=46）5.41±0.83 17.84±2.21 83.67±9.01 38.11±4.13 64.09±5.78 t 值 4.561 4.760 3.819 1.590 0.480 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.115 0.632

2.3 尿L-FABP、IGFBP-7 及Scr 與T2DM 患者早期急性腎衰竭的關(guān)系

將上述比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的尿L-FABP、IGFBP-7 及Scr 作為自變量，以T2DM 患者早期急性腎衰竭的發(fā)生情況作為因變量（1= 發(fā)生，0= 未發(fā)生）進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，尿L-FABP、IGFBP-7 及Scr 高表達(dá)與T2DM 患者早期急性腎衰竭的發(fā)生有關(guān)（OR ＞1，P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 尿L-FABP、IGFBP-7 及Scr 與T2DM 患者早期急性腎衰竭關(guān)系的Logistic 回歸分析

2.4 尿L-FABP、IGFBP-7 單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)T2DM 患者早期急性腎衰竭的診斷價(jià)值

將T2DM 患者早期急性腎衰竭的發(fā)生情況作為狀態(tài)變量（1= 發(fā)生，0= 未發(fā)生），并將尿L-FABP、IGFBP-7 作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC 曲線（見(jiàn)圖1），結(jié)果顯示，尿L-FABP、IGFBP-7 單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)診斷T2DM 患者早期急性腎衰竭的AUC 均＞0.7，具有一定的診斷價(jià)值，且聯(lián)合診斷價(jià)值較高。相關(guān)參數(shù)見(jiàn)表4。

表4 尿L-FABP、IGFBP-7 單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)T2DM 患者早期急性腎衰竭的診斷價(jià)值

圖1 尿L-FABP、IGFBP-7 單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)T2DM 患者早期急性腎衰竭診斷價(jià)值的ROC 曲線

3 討論

T2DM 是由代謝、遺傳、血流動(dòng)力學(xué)及環(huán)境等因素導(dǎo)致的以高血糖為特征的慢性疾病，若血糖控制不佳，在高血糖狀態(tài)下，機(jī)體的微血管、神經(jīng)等會(huì)發(fā)生病變，危害人體的心臟、腎臟、眼睛等重要器官[9]。其中腎臟病變是比較常見(jiàn)的，長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可造成腎臟微血管病變，導(dǎo)致腎臟血管壓力增高，引起腎臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)以及功能的變化，最終可引發(fā)急性腎衰竭[10]。早期急性腎衰竭發(fā)病隱匿，且無(wú)特異性癥狀和體征，明確診斷時(shí)部分患者已發(fā)生不可逆性腎損傷，嚴(yán)重影響其預(yù)后。早期診斷并積極采取針對(duì)性措施干預(yù)是改善T2DM 并發(fā)早期急性腎衰竭患者預(yù)后的關(guān)鍵[11]。Scr 是目前臨床診斷急性腎衰竭常用的生物學(xué)標(biāo)志物，其水平升高表示機(jī)體發(fā)生腎功能損傷。但Scr 一般是在腎功能損傷嚴(yán)重或受損48 h 后才明顯升高，對(duì)早期急性腎衰竭的診斷具有一定的滯后性，不能及時(shí)、準(zhǔn)確地反映腎功能的狀況，且Scr 水平的變化還會(huì)受到性別、體質(zhì)指數(shù)、代謝等多種因素的影響，缺乏特異性，不能作為診斷早期急性腎衰竭的有效指標(biāo)[12-13]。因此，還需尋找其他具有早期診斷價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志物。

近年來(lái)，隨著相關(guān)標(biāo)志物研究的逐步深入，多種腎損傷標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，相關(guān)檢測(cè)手段以及評(píng)價(jià)方法不斷改進(jìn)，使早期急性腎衰竭實(shí)驗(yàn)診斷方法的選擇范圍更廣、效率更高。L-FABP 屬于脂肪酸結(jié)合蛋白家族中的一種蛋白，在胰腺及腎臟近端小管組織中廣泛表達(dá)，其表達(dá)水平在腎小管間質(zhì)疾病中成比例增高，能夠反映腎小管間質(zhì)損傷的嚴(yán)重程度[14]。有研究指出，L-FABP 與急性腎損傷的發(fā)生有關(guān)，可作為診斷急診冠脈介入術(shù)后急性腎損傷的理想標(biāo)志物[15]。IGFBP-7 是一種G1細(xì)胞周期阻滯的標(biāo)志物，參與了G1細(xì)胞周期阻滯早期階段的細(xì)胞損傷，當(dāng)腎臟受到炎癥、缺血等刺激后，能分泌G1細(xì)胞周期阻滯因子，并作用于腎小管上皮細(xì)胞，使其處于G1細(xì)胞周期阻滯階段，可反映腎臟損傷前的急性腎臟應(yīng)激狀態(tài)[16]。有研究指出，IGFBP-7 可與激素胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體結(jié)合并抑制信號(hào)傳導(dǎo)，在膿毒癥或缺血引起的腎臟損傷中表達(dá)升高[17]。由此，推測(cè)尿L-FABP、IGFBP-7 可能與T2DM 患者的早期急性腎衰竭存在一定關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生組的尿L-FABP、IGFBP-7 水平均高于未發(fā)生組。初步說(shuō)明尿L-FABP、IGFBP-7 與T2DM 患者的早期急性腎衰竭有關(guān)，且隨后經(jīng)Logistic 回歸分析進(jìn)一步證實(shí)。分析原因在于，作為存在于脂肪酸代謝組織中的胞質(zhì)蛋白，L-FABP可在近端小管中與游離脂肪酸結(jié)合，通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體，介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡，損傷腎小管[18]。同時(shí)，L-FABP 可誘導(dǎo)活性氧大量生成，激活核因子-kB，促使腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生、釋放更多的炎癥因子，加重腎小管間質(zhì)損傷[19]。作為細(xì)胞周期停滯的標(biāo)志蛋白，IGFBP-7 主要通過(guò)與胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合調(diào)控胰島素樣生長(zhǎng)因子的生物活性。IGFBP-7 既可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞阻滯細(xì)胞周期的G1期，從而減輕急性腎損傷，還能通過(guò)作用于激素胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體，抑制腎小管上皮細(xì)胞增殖，降低腎臟的血流灌注，加重腎臟的缺血性損傷[20]。因此，尿L-FABP、IGFBP-7 水平升高的T2DM 患者腎小管損傷更為嚴(yán)重，可能會(huì)增加急性腎衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

為了評(píng)估尿L-FABP、IGFBP-7 對(duì)T2DM 患者早期急性腎衰竭的診斷價(jià)值，本研究繪制了ROC 曲線圖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尿L-FABP、IGFBP-7 單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)診斷T2DM 患者早期急性腎衰竭的AUC 均＞0.7。說(shuō)明尿L-FABP、IGFBP-7 單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)T2DM患者的早期急性腎衰竭具有一定的診斷價(jià)值，且聯(lián)合診斷的價(jià)值更高。因此，臨床可考慮聯(lián)合檢測(cè)T2DM患者的尿L-FABP、IGFBP-7 水平，以便及早發(fā)現(xiàn)急性腎衰竭，及時(shí)識(shí)別并糾正導(dǎo)致急性腎衰竭的病因，以逆轉(zhuǎn)病情，改善預(yù)后。但本項(xiàng)研究為單中心、小樣本的研究，且尿液樣本資料未連續(xù)收集及檢測(cè)，不利于動(dòng)態(tài)觀察腎損傷標(biāo)志物的變化情況，后續(xù)有待開展多中心、大樣本的臨床研究，同時(shí)獲取更全的尿液樣本資料，以進(jìn)一步證實(shí)尿L-FABP、IGFBP-7 在T2DM 患者早期急性腎衰竭中的診斷價(jià)值。

綜上所述，尿L-FABP、IGFBP-7 水平與T2DM患者的早期急性腎衰竭有關(guān)，二者在T2DM 并發(fā)早期急性腎衰竭患者中的表達(dá)升高，可作為診斷T2DM 患者早期急性腎衰竭的重要參考指標(biāo)。