藥物通過調節(jié)神經(jīng)遞質治療創(chuàng)傷后應激障礙的研究進展

趙澤豐,年 夢,呂 紅,岳江鑫,楊曉航,喬海法*

1.陜西中醫(yī)藥大學針灸推拿學院,咸陽 712046;2.陜西省針藥結合重點實驗室,咸陽 712046;3.咸陽市神經(jīng)生物學(針灸)重點實驗室,咸陽 712046

創(chuàng)傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder, PTSD)是由于遭受非同尋常的威脅性或災難性心理創(chuàng)傷而誘發(fā)的長期持續(xù)的精神障礙。與普通的生活壓力不同,PTSD是一種慢性且致殘的疾病,其特征是再體驗、逃避和創(chuàng)傷經(jīng)歷[1]。PTSD是一種異質性障礙,其發(fā)生癥狀的出現(xiàn)是不可預測的,癥狀可能立即出現(xiàn),也可能在幾年后出現(xiàn)。目前對PTSD的治療主要有心理治療與藥物治療。心理治療主要為認知行為取向治療和眼動脫敏與再加工技術;藥物治療采取的代表藥物為5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRIs)類的抗抑郁藥,如舍曲林、帕羅西汀,部分研究表明,該類藥物對PTSD病人具有積極的治療作用。

1 PTSD的發(fā)病機制

食品藥品監(jiān)督管理局僅批準了2種治療PTSD的藥物:帕羅西汀和舍曲林。數(shù)據(jù)[2]表明,60%以下的患者產(chǎn)生了臨床反應,實現(xiàn)臨床緩解期的患者<30%。而近期PTSD的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)研究中甚至報道部分藥物的治療效果與安慰劑無顯著差別[3]。目前的主要觀點認為PTSD的發(fā)病與以下兩方面密切相關:(1)神經(jīng)-內分泌功能的改變:PTSD患者及造模動物均出現(xiàn)顯著的下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)軸功能紊亂。在正常狀態(tài)下,人面對危險時各種壓力激素暫時升高,而當危機結束后,激素回到正常水平,生理狀態(tài)也回歸正常。而對于創(chuàng)傷后的患者來說,則需要更長的時間才能讓激素回到基線水平,即使面對輕度的外界壓力也會引起激素釋放顯著增加。其中與PTSD發(fā)生、發(fā)展相關的腦組織以及血液中5-HT,去甲腎上腺素(neurobiology, NE),谷氨酸(glutamic acid, Glu),γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能以及大麻素等多種與應激相關的神經(jīng)遞質及其受體均可能與PTSD具有密切的關系[4]。(2)相關腦區(qū)結構及功能的改變:慢性PTSD患者會出現(xiàn)前額葉、海馬、杏仁核等多個腦區(qū)形態(tài)與功能的改變。影像學研究顯示[5],慢性PTSD患者大腦海馬組織體積明顯縮小,并伴有前額葉區(qū)域的大腦白質非特異性病變。PTSD患者在創(chuàng)傷性事件再現(xiàn)的同時接受腦部掃描,結果表明,患者的左側海馬、右側豆狀核、腦干、雙側島葉等部位的腦血流與閃回癥狀的強度呈正相關,雙側前額葉背外側皮質和顳葉中部皮質區(qū)域的腦血流則與閃回癥狀出現(xiàn)呈負相關,但丘腦、扣帶回前部和中央前回的活動明顯減弱,表明這些腦結構參與了PTSD的神經(jīng)元環(huán)形成路。正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)研究顯示[6],杏仁核、旁海馬結構前部的活動增強,而其他非邊緣皮質區(qū)發(fā)生明顯的去活動狀態(tài),且扣帶前部不能被激活,表明強烈的情緒讓邊緣系統(tǒng),特別是杏仁核變得非常活躍。而杏仁核負責向人體警告潛在的危險,激活身體在壓力下的反應。海馬區(qū)域的活性下降,則說明在閃回猝發(fā)時會影響語言和學習記憶相關的身體機能活動,進一步證實了當經(jīng)受創(chuàng)傷事件時,圖像就會以噩夢或閃回的方式在大腦中反復出現(xiàn)。PTSD患者海馬、杏仁核和部分皮質區(qū)存在結構損傷,而這些腦區(qū)直接影響腦認知功能,這些重要腦區(qū)的形態(tài)結構和功能變化有可能作為早期診斷PTSD的重要指標。

2)成本控制措施(D)：按照核電工程預算和執(zhí)行程序開展立項、采購、變更和支付等業(yè)務，實施立項對標、采購市場競標、嚴控緊急采購及變更等相應的控制措施，支付必須考慮重視資金時間價值，結合實際合理安排支付計劃，避免超前支付造成損失。

動物實驗研究表明,應激會對嚙齒類及靈長類動物的海馬產(chǎn)生影響[7-8]。反復應激刺激后,大鼠海馬CA3區(qū)錐體細胞胞質會發(fā)生溶解,伴隨線粒體腫脹及嵴結構消失,粗面內質網(wǎng)池樣擴張。細胞樹突萎縮或脫失,樹突棘縮小,突觸前膜突觸小泡蛋白的合成及釋放也相應減少。應激作用下海馬齒狀回顆粒細胞的增殖能力減弱。而海馬CA1區(qū)、杏仁核及額葉皮層神經(jīng)元細胞的樹突則主要表現(xiàn)為分支增加。此外,應激發(fā)生時,大鼠額葉皮層、藍斑核的去甲腎上腺素能神經(jīng)元細胞的胞體、軸突末端均出現(xiàn)變性改變,胞漿內細胞器集聚、粗面內質網(wǎng)脫顆粒改變,小膠質細胞內溶酶體數(shù)量增加[9]。研究還發(fā)現(xiàn),慢性應激障礙的大鼠海馬神經(jīng)元內鈉、鉀和鈣泵功能異常[10],并且有嚴重的神經(jīng)遞質失衡現(xiàn)象。

2 PTSD的相關神經(jīng)遞質介紹

2.1 5-HT

2.1.1神經(jīng)生物學特征 5-HT神經(jīng)遞質的胞體系統(tǒng)位于腦干正中和背側中縫核,在大腦中廣泛投射,包括與恐懼回路相關的腦區(qū)杏仁核、海馬體和腹內側前額葉皮層(PFC)等,主要投射向GABA能抑制性神經(jīng)元[11]。大量的臨床研究表明,急性應激反應會加快5-HT的合成、運轉及釋放,并增強中縫背核神經(jīng)元的活動[12]。5-HT2C受體激動劑間氯苯基哌嗪會導致急性焦慮與恐懼發(fā)作,使患有PTSD的退伍軍人產(chǎn)生PTSD樣行為,但沒有其他精神障礙,提示5-HT系統(tǒng)在PTSD病理生理學中的作用[13]。增強5-HT的藥理活性,如SSRIs阻斷5-HT轉運體,能治療PTSD部分癥狀[2]。SSRIs對PTSD的治療作用與改變5-HT的濃度有關,初始給予SSRIs后導致5-HT濃度升高并不會引起PTSD癥狀。

具體到5-HT受體分型而言,5-HT1A及5-HT1B受體的活動調控與PTSD具有較為緊密的關系。在發(fā)育過程中,前腦5-HT1A表達的中斷可能導致終生焦慮表型[11]。臨床證據(jù)已表明,5-HT1A受體敲除的小鼠會表現(xiàn)出焦慮和恐懼反應增加的傾向[14],提示5-HT1A激動劑可能對PTSD有治療意義。同樣,PET掃描發(fā)現(xiàn),除海馬腦區(qū)外,PTSD患者腦內5-HT1A結合率相較于健康對照患者普遍較高,結合最高的區(qū)域出現(xiàn)在中縫背核中[15]。5-HT經(jīng)過5-HT1B受體調節(jié)皮層抑制輸入到皮層下結構。在動物體內,壓力暴露降低了大腦多個區(qū)域的5-HT1B受體功能,致使慢性焦慮樣行為逐漸出現(xiàn)[16]。PET掃描結果顯示,PTSD患者的尾狀核、杏仁核和前扣帶回皮層(anterior cingulate cortex, ACC)都存在5-HT1B受體密度顯著降低的現(xiàn)象[17],提示其在調節(jié)恐懼與焦慮行為中起著關鍵作用。

越來越多的證據(jù)表明,Glu系統(tǒng)參與了PTSD的病理生理學過程[3],從PFC腦區(qū)或其他神經(jīng)遞質輸入杏仁核的過程本質上均與Glu能系統(tǒng)相關[32]。在大鼠模型中,急性應激暴露會導致Glu在不同腦區(qū)(如PFC、杏仁核和海馬)的傳遞增加。除PFC中的Glu水平異常變化外,海馬中NMDA受體的密度在PTSD動物模型中也被報道受到了Glu能系統(tǒng)的影響。Glu能系統(tǒng)的擾動也在人體研究中同樣被證實,一項磁共振波譜結果顯示[33],PTSD患者與創(chuàng)傷暴露對照組相比,在酒精使用障礙情況下,患者的外側顳葉皮質Glu水平升高,ACC腦區(qū)中Glu水平降低。另一項研究證實了創(chuàng)傷對于Glu水平的影響[33],創(chuàng)傷事故發(fā)生3個月后患有PTSD的患者與健康對照組相比,創(chuàng)傷后患者血清中Glu水平顯著升高。

王翔介紹，為了更好地滿足種植戶的需求，巴斯夫未來將推出一體化農(nóng)業(yè)解決方案，同時也對迫在眉睫的問題進行持續(xù)的應對。所謂一體化的農(nóng)業(yè)解決方案，就是從農(nóng)藥到種子，再到性狀產(chǎn)品以及數(shù)字方案的應用，從而全方位地幫助農(nóng)戶構建解決方案。真正能夠在全球層面上解決種植戶面臨的挑戰(zhàn)，最終幫助種植戶解決三大問題，即幫助種植戶提高種植效率，提高作物單產(chǎn)，最終提高種植戶的利潤率以及他們的收益。

2004—2008年，招平斷裂北段找礦主要目標一直鎖定為破頭青斷裂，澳大利亞澳華金田公司在該區(qū)開展金礦勘查工作。找礦工作重點圍繞破頭青斷裂地表出露附近開展，進行了大功率激電、原生暈等工作，并實施部分鉆探工作，鉆探深度至-600m。澳方經(jīng)數(shù)年勘查工作，沒發(fā)現(xiàn)有價值的找礦線索，從而放棄探礦權。

2.2 去甲腎上腺素

我開始研究如何去未來。無意間，我發(fā)明了一種藥水——時光藥水。喝了這種藥水，可以穿越到三千年后的某一天，還可以在那里待上一整天。

2.3.1神經(jīng)生物學特征 Glu作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質,參與皮層和皮層下結構之間及整個結構的信息快速加工[31]。兒茶酚胺系統(tǒng)以及局部抑制神經(jīng)元使用伽馬氨基丁酸聚集在錐體神經(jīng)元上,也就是Glu在皮質的主要來源。因此,Glu傳遞是許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)學習、記憶和可塑性必不可少的過程。Glu系統(tǒng)利用的受體一般分為兩類:電離層和電離層metabotropic。嗜離子Glu受體有離子通道并允許快速突觸傳遞,它們主要由N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體及紅藻氨酸受體組成。

2.2.1神經(jīng)生物學特征 PTSD中腎上腺素能亢進癥狀的表現(xiàn)(如過度興奮、焦慮和心動過速等)使NE成為該領域的研究重點[21]。PTSD患者體內NE能系統(tǒng)的過度活躍主要來自神經(jīng)內分泌和外周兒茶酚胺(腎上腺素、NE和多巴胺)的釋放[22]。研究顯示,PTSD患者的血漿及尿液中兒茶酚胺及其代謝物含量往往高于常人。NE參與PTSD的進一步證據(jù)來自誘導育亨賓激活交感神經(jīng)系統(tǒng)-2NE能自突觸和突觸后受體拮抗劑,通過阻斷自抑制反饋增加突觸NE[22]。給予育亨賓可降低前額皮質代謝活性,導致患有PTSD的退伍軍人的恐慌攻擊和閃回行為比例上升。而育亨賓對患有精神分裂癥、重度抑郁癥、全身性焦慮障礙或強迫癥的患者不會產(chǎn)生類似的效果。

應激誘導的神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y, NPY)減少抑制NE釋放的蛋白質,也被認為與罹患PTSD后NE釋放量增加相關[24]。NPY、喚醒度及情緒效價對刺激和記憶的分配有關[25],其濃度在下丘腦、中隔和導水管周圍最高。NPY具有抗焦慮作用,并且與抗壓能力相關[26]。特種部隊中經(jīng)受較大訓練壓力的士兵其NPY水平被證實高于非特種部隊士兵,并且在訓練中有更好的表現(xiàn)和更低的壓力誘導解離。與健康對照組相比,PTSD患者有較低的血漿NPY基線水平[27],而預給予鼻內NPY保護已被證明能減弱PTSD樣癥狀的發(fā)生。

2.2.2臨床應用研究 作用于NE系統(tǒng)的藥物同樣被認為具有治療PTSD的潛在作用。持續(xù)的腎上腺素亢進被認為會導致夜晚失眠多夢,突觸后去NE能受體抑制劑哌唑嗪能增加睡眠時間并減少PTSD患者的創(chuàng)傷相關噩夢的發(fā)生頻率[28]。一項針對22名PTSD退伍軍人的研究發(fā)現(xiàn),哌唑嗪對治療噩夢和非噩夢痛苦覺醒有效[29],該研究表明,哌唑嗪可能是一種有前途的針對PTSD患者的睡眠障礙的輔助藥物。NE再攝取抑制劑去甲丙咪嗪同樣有助于緩解PTSD癥狀,一項雙盲研究比較了去甲丙咪嗪與帕羅西汀聯(lián)用在伴有酒精使用障礙的PTSD患者中的治療效果[30],結果表明,去甲丙咪嗪被發(fā)現(xiàn)在研究保留和酒精使用結果中優(yōu)于帕羅西汀。

2.3 谷氨酸

大學生創(chuàng)業(yè)初衷可能只是有一個“金點子”或單純?yōu)閷崿F(xiàn)理想。國家為鼓勵大學生進行創(chuàng)業(yè)嘗試，投入了大量資金完善基礎設施條件，使創(chuàng)業(yè)項目在溫室里茁壯生長，從未體驗過社會的艱辛。創(chuàng)業(yè)項目想要脫離校園，就必然要與社會資金構建一個共擔風險的共同體。許多大學創(chuàng)業(yè)以失敗結束，常見問題主要是在“死亡谷”時期資金斷裂。創(chuàng)業(yè)道路十分坎坷，許多項目擁有良好前景但做不成功。在把創(chuàng)業(yè)企業(yè)做大做強的同時，要保持大學生的素質水平，不對困難輕言放棄，在創(chuàng)業(yè)過程中養(yǎng)成企業(yè)家風范。

2.1.2臨床研究 RCT結果證實了主要作用于5-HT系統(tǒng)的SSRIs類藥物如帕羅西汀及舍曲林能改善PTSD癥狀[18]。通過PTSD量表(clinician-administered PTSD scale, CAPS)得分可知,帕羅西汀較安慰劑具有明顯改善基線的效果。另一項研究中,187名慢性PTSD患者被隨機分配在接受舍曲林或與之匹配的安慰劑治療時,舍曲林在治療中提供了更為顯著的治療效果,測量的響應率分別為53%、32%[19]。也有研究表明,舍曲林無明顯的PTSD改善效果,一項為期12周、納入196名患者的臨床研究表明[20],自由劑量(25～200 mg·d-1)的舍曲林治療PTSD并未產(chǎn)生顯著的治療效果。對戰(zhàn)爭退伍軍人推薦SSRIs治療PTSD的療法目前也受到了一定的質疑。

在PTSD的病理生理學研究中,從PFC激活到杏仁核的自上而下的控制不足提示,PTSD的發(fā)病與傳遞Glu有關。進一步說明在PTSD癥狀學中,NMDA是最重要的參與Glu活動的受體。Glu通過NMDA受體的突觸可塑性調節(jié)在學習和記憶過程中發(fā)揮關鍵作用[34],具體而言,NMDA受體與恐懼有關,NMDA受體激動劑可促進PTSD患者的恐懼消退[35],相反,給予NMDA受體拮抗劑如氯胺酮,會對機體造成PTSD樣的影響。在小鼠腦部定位注射亞麻醉劑量的氯胺酮被證明能增加PFC腦區(qū)的Glu外排,因此研究具有NMDA拮抗作用的藥物用于PTSD的治療具有重要意義。雖然代謝性Glu受體與應激相關的病理有關,但目前的工作對于Glu與PTSD的臨床表現(xiàn)的關聯(lián)性仍有待收集,PTSD臨床前模型和得到的結論仍有待驗證于人體臨床研究當中。

2.3.2臨床應用研究 氯胺酮是一種拮抗NMDA受體的麻醉劑,在發(fā)現(xiàn)氯胺酮的快速抗抑郁作用后,精神病學研究者對氯胺酮的興趣激增[36]。臨床前研究表明,亞麻醉劑量的氯胺酮能增加Glu的釋放并增強腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子信號,伴隨著對神經(jīng)發(fā)生和突觸發(fā)生的刺激效果[37]。早期病例隊列研究表明,手術后給予麻醉劑量的氯胺酮可減少接受手術的燒傷患者的PTSD癥狀[38],相反,手術前給予麻醉劑量的氯胺酮與燒傷患者急性PTSD的惡化有關[39]。這些研究說明麻醉劑量的氯胺酮如果在創(chuàng)傷后不久使用,可能會增強記憶,可減輕癥狀,如果在創(chuàng)傷性事件之后給予則可能會起相反作用。在另一項納入41名患者的RCT試驗中[40],氯胺酮和咪達唑侖被認為都能迅速降低PTSD癥狀,而氯胺酮的療效優(yōu)于咪達唑侖。

2.4 γ-氨基丁酸

去甲腎上腺素轉運體(norepinephrine transporter, NET)作為NE質膜轉運體,維持突觸前NE的儲存,其失調表達可由腎上腺素亢進狀態(tài)引起。臨床前研究表明[23],內源性的多巴胺和NE會刺激中樞和外周的NET表達。慢性壓力會導致NET在不同腦區(qū)的表達發(fā)生改變,PTSD的發(fā)病與藍斑中NET的活性顯著降低有關,而與之對應的在投射區(qū)前額皮層NE的突觸可塑性會隨之升高。

若ρ=0， 則式 （3） 退化為： ln Y=ln A＋δ1ln K＋δ2ln L-μ，即柯布道格拉斯生產(chǎn)函數(shù)模型，因此可證CES生產(chǎn)函數(shù)是柯布道格拉斯生產(chǎn)函數(shù)的拓展，其方法具有適用性。進而將式 （3）向邊界推進，得到改進的CES生產(chǎn)函數(shù)模型的邊界形式即：

作用于GABA能系統(tǒng)的抗癲癇藥物也被嘗試用于PTSD的治療中,而療效目前尚不統(tǒng)一。一項大型安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)[49],噻加賓對PTSD、抑郁癥或功能障礙無顯著治療效果[50],而另一抗癲癇藥物丙戊酸也被認為對PTSD的并發(fā)癥無顯著治療效果。而在另一項小型臨床試驗中[51],托吡酯則可顯著減輕PTSD癥狀,但尚未被再次論證?？偟膩碚f,GABA能系統(tǒng)藥物目前已被廣泛使用,但其治療PTSD的機制尚未完全明確,目前的臨床試驗效果不明顯。且該類藥物還存在耐受性、成癮性及對認知功能影響等方面的不良反應,臨床使用仍需謹慎。

2.5 大麻素

2.5.1神經(jīng)生物學特征 大麻素受體1(cannabinoid receptor 1, CB1)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最為豐富的受體[52-53],在杏仁核、海馬及皮質紋狀體(AHC)回路中的濃度最高,負責協(xié)調與恐懼相關的行為以及儲存和處理與恐懼相關的記憶[54-55]。CB1受體參與對厭惡記憶的鞏固和消除、對相關神經(jīng)回路的調節(jié)及對糖皮質激素促進NE增強恐懼條件反射的調控[56]。研究表明,PTSD患者腦中的CB1受體可用性更高[11],而其中AHC腦區(qū)的可用性最高,提示CB1受體在PTSD發(fā)病過程中存在代償性上調的過程,PTSD患者也被發(fā)現(xiàn)存在內源性大麻素受體激動劑大麻素含量降低的現(xiàn)象。大麻素的增加被證明能在調節(jié)動物短期恐懼的消退中發(fā)揮作用[57-58],致使長期恐懼的降低。總之,目前的研究表明,內源性大麻素系統(tǒng)可能是治療PTSD的潛在靶標。

2.5.2臨床應用研究 大麻治療PTSD的初步臨床研究釋放出了積極的信號。一項回顧性報告研究發(fā)現(xiàn),患有重度PTSD的病人在使用大麻后相較于對照組的并發(fā)癥發(fā)病程度降低了75%[59]。大麻被認為對重度PTSD患者具有顯著的改善效果[60],并且被證實能幫助患者控制過度興奮的癥狀[43]。然而由于臨床試驗樣本量的問題,目前大麻對PTSD的治療效果還有待進一步的論證。

大麻用于臨床治療可能存在成癮性和監(jiān)管風險,下調CB1受體致使焦慮抑郁樣行為反彈及造成病人認知受損等潛在問題[61-63],為了解決以上問題,部分學者建議以脂肪酸酰胺水解酶為靶點,降解內源性大麻素[64]。研究顯示,當內源性大麻素系統(tǒng)通過減緩內源性大麻素的分解而被激活時,實驗動物對厭惡記憶的消除得到了改善[65],與其他研究結果一致,表明大麻素可以在不影響積極記憶形成的情況下消除恐懼記憶[66]。研究表明[67],大麻素缺乏的轉基因小鼠相較于野生型小鼠需要更長的時間來忘記電擊帶來的疼痛記憶以及振鈴記憶,提示大麻素的拮抗可能不利于PTSD的治療。綜合考量,后續(xù)研究需要在特定內源性大麻素的替代上付出更多努力。

2.6 催產(chǎn)素

催產(chǎn)素(oxytocin, OT)是一種肽類激素,由垂體后葉分泌,由下丘腦的室旁核和視上核合成,由于其廣泛的神經(jīng)生理作用而日益受到關注。OT系統(tǒng)的中斷已經(jīng)被證實與PTSD的發(fā)病有關[68]。OT以其親社會效應被認為在抗焦慮治療中起著重要作用,目前部分心理干預治療PTSD的手段被認為與調節(jié)OT的水平息息相關[69]。OT在體內的運轉不影響恐懼條件反射,但會影響潛能恐懼反應的消除和減弱[70]。人體成像研究表明,鼻腔內的OT能抑制杏仁核的活動,以回應威脅性的視覺刺激[71]。這些結果表明,患有高焦慮和高基線的PTSD患者扁桃體的反應性尤其可能會受到OT的調控,換言之,通過抑制過度暴露療法中的恐懼處理,增強OT的調控可能會起到治療效果?？傊?OT療法的單用或合用可作為暴露療法的預防措施進行使用。

3 結論

目前,藥物治療仍是PTSD的臨床主要治療手段,而通過調控神經(jīng)遞質則是其發(fā)揮治療作用的重要機制。本文對現(xiàn)有藥物通過調控神經(jīng)遞質治療PTSD的進展進行了總結,主要包括神經(jīng)生物學機制與臨床報道兩方面,重要案例包括帕羅西汀及舍曲林對于5-HT系統(tǒng)的調控、氯胺酮對于NMDA系統(tǒng)的調控等。未來在以消除恐懼為目的治療PTSD的過程中,藥物治療手段仍會發(fā)揮重要作用[72-73],并且伴隨著技術的發(fā)展,臨床用藥會根據(jù)患者的病情,向聯(lián)合用藥、精準用藥方向不斷發(fā)展。