基于數(shù)據(jù)挖掘的含威靈仙組方用藥規(guī)律分析

白雨鑫,季 歐,仲瑞雪,魏庭森

0 引言

《中醫(yī)方劑大辭典》收載上自秦漢、下迄1986年底的1 800余種中醫(yī)藥及有關(guān)文獻(xiàn)中有方名的方劑9萬余首,是將歷代中醫(yī)藥著作中的方劑進(jìn)行整理、研究、編纂而成的一部方劑學(xué)大型工具書,具有全面、準(zhǔn)確、易檢、實(shí)用的特點(diǎn),為當(dāng)代中醫(yī)方劑學(xué)中無出其右的劃時代巨著[1]。威靈仙為毛莨科植物威靈仙(ClematischinensisOsbeck)、棉團(tuán)鐵線蓮(ClematishexapetalaPall.)或東北鐵線蓮(ClematismanshuricaRupr.)的干燥根和根莖,味辛、咸,性溫,入腎、胃、膀胱經(jīng)。入藥最早見于1 500年前的《集驗(yàn)方》,具有祛風(fēng)除濕、通經(jīng)活絡(luò)、消骨鯁等功效[2]。威靈仙是一味傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛良藥,其味辛散通,性急善走,能貫通五臟、十二經(jīng)絡(luò),明代醫(yī)家王肯堂稱其為“止痛之要藥”[3]?，F(xiàn)代藥理研究表明,威靈仙具抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗瘧、降血壓、降血糖、促進(jìn)膽汁分泌、鎮(zhèn)痛、解痙等作用。

數(shù)據(jù)挖掘已廣泛用于用藥規(guī)律、藥物作用機(jī)制等醫(yī)藥領(lǐng)域的科學(xué)探索[4]。中醫(yī)藥數(shù)據(jù)具有非線性、模糊性、復(fù)雜性、非定量等特征[5]。數(shù)據(jù)挖掘分析對促進(jìn)中醫(yī)藥發(fā)展有重要意義[6]。中藥數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)包含方藥統(tǒng)計分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,其中方藥統(tǒng)計分析是研究的基礎(chǔ),獲得組方中藥物的頻次排序、性味歸經(jīng)、功效分類的偏向性,可提升后續(xù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的準(zhǔn)確性[7]。

本文以《中醫(yī)方劑大辭典》中含威靈仙的方劑為研究對象,采用描述性分析方法,對配伍中藥的功效、性味、歸經(jīng)及主治病證進(jìn)行頻次統(tǒng)計,并運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法,對處方配伍規(guī)律進(jìn)行挖掘和數(shù)據(jù)分析,為威靈仙的臨床合理應(yīng)用提供參考,為探索后續(xù)方劑的開發(fā)提供新思路。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及篩選 以“威靈仙”(或“靈仙”、“老虎須”)為檢索項,收集《中醫(yī)方劑大辭典》(1～11冊)中含有威靈仙的方劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①方劑中含有《中華人民共和國藥典(2020年版)》[8](以下簡稱《中國藥典》)、全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》、《中藥大辭典》[9]及《中華本草》[10]中均不收錄的藥物;②主治病證不明確,第十一冊病證索引頁檢索不到者;③方名不同而組成相同的方劑按重復(fù)方劑剔除,方名相同而組成不同的方劑按不同方劑累計[11]。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,共得到符合條件的方劑 708首。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范 藥物錄入名稱以《中國藥典》為標(biāo)準(zhǔn),并參考《中藥大辭典》、《中華本草》進(jìn)行藥名規(guī)范,同種藥物不以地域、炮制方法、別稱區(qū)分,均記錄為同種藥物。如“云木香”、“廣木香”、“川木香”統(tǒng)一為“木香”,“麥門冬”“寸冬”統(tǒng)一為“麥冬”,“蓬莪術(shù)”更改為“莪術(shù)”。為令數(shù)據(jù)更具典型性,去除對性味的修飾詞,如微寒、微甘等統(tǒng)一為寒、甘。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析 將檢索、規(guī)范后的方劑內(nèi)容錄入Microsoft Excel 2019軟件建立數(shù)據(jù)庫,對方中的藥名、配伍頻次、主治病證、性味歸經(jīng)等內(nèi)容進(jìn)行整理。運(yùn)用 IBM SPSS Modeler 18.0 軟件建模后實(shí)施Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,調(diào)整支持度、置信度,從而得到核心藥物組合[12-14],并應(yīng)用Cytoscape3.7.2軟件對其結(jié)果進(jìn)行可視化分析[15]。進(jìn)一步對高頻病證下的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,并通過不斷提升支持度對所得藥組以網(wǎng)絡(luò)圖形式進(jìn)行簡化,更為清晰直觀地展示藥物之間關(guān)聯(lián)關(guān)系的強(qiáng)弱[16-17]。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物頻次統(tǒng)計 在708首含有威靈仙的方劑中,涵蓋472味中藥,用藥頻次共計10 709次。其中頻次≥100次的高頻藥物共 22味,高頻藥物中,威靈仙配伍使用最多的是當(dāng)歸 313次(44.21%),其次是防風(fēng)285次(40.25%)、羌活228次(32.20%),見表1。

表1 含威靈仙方劑的高頻配伍藥物及頻次

2.2 中藥功效類別頻次分析 在含威靈仙的708首方劑中,用藥功效類別總頻次為10 709次,其中使用頻次最多的 5 項依次是解表藥1 726次(16.12%)、祛風(fēng)濕藥1 561 次(14.58%)、補(bǔ)虛藥1 475次(13.77%)、活血化瘀藥1 255次(11.72%)、清熱藥1 171次(10.93%),見表 2。

2.3 藥物性味歸經(jīng)頻次分析

2.3.1 藥物性味分析 含威靈仙的中藥方劑中,藥性總頻次10 709次,以溫(5 529次,51.63%)、寒(2 496次,23.31%)、平(1 827次,17.06%)居多;藥味總頻次為17 666次,主要為辛 (6 406次,36.26%)、苦(5 180次,29.32%)、甘(3 734次,21.14%)味,配伍中藥的藥性、藥味情況見圖1。

表2 含威靈仙方劑的中藥功效分類使用頻次

圖1 含威靈仙方劑的中藥性味歸類分析

2.3.2 藥物臟腑歸經(jīng)分析 含威靈仙的708首方劑中,472味中藥歸經(jīng)使用總頻次為 27 484次,使用頻次前 5 位由高到低依次為肝經(jīng)(5 858次,21.31%)、脾經(jīng)(4 297次,15.63%)、心經(jīng)(3 294,11.99%)、腎經(jīng)3 147次,11.45%)、肺經(jīng)(3 046,11.08%),見圖2。

圖2 含威靈仙方劑的中藥臟腑歸經(jīng)分析

2.4 含威靈仙方劑主治疾病分布情況 含有威靈仙的方劑共計主治病證51種,其中頻次由高到低排序,高頻病證(頻次≥60)有風(fēng)濕痹癥166次、百雜瘡腫98次、四肢痙攣84次、痰飲68次、便秘61次,見表 3。

表3 含威靈仙方劑主治病證頻次統(tǒng)計

2.5 中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 IBM SPSS Modeler 18.0 軟件的 Apriori 算法是通過重復(fù)迭代的方法分析已建立的數(shù)據(jù)庫,進(jìn)而總結(jié)出數(shù)據(jù)庫中頻繁項集和中藥間的配伍關(guān)系[18-19]。運(yùn)用 IBM SPSS Modeler 18.0 軟件建模后實(shí)施Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設(shè)置置信度≥80%,支持度≥10%,最大前項數(shù)為2,統(tǒng)計得到最小支持度為10.03%,最大支持度為44.70%。支持度越高,對應(yīng)的規(guī)則出現(xiàn)頻率越高,所得的具有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥對及藥物組合見表4。

表4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(置信度≥80%,支持度≥10%)

2.6 中藥核心復(fù)雜共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 利用Cytoscape 3.7.2 軟件對關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行可視化展示,利用軟件內(nèi)置工具進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析,根據(jù)自由度(Degree)值判斷節(jié)點(diǎn)的重要性,越高代表越重要,代表其在整體網(wǎng)絡(luò)中作用越強(qiáng),核心中藥網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩灾狄姳?。

表5 含威靈仙方劑的核心中藥網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩灾?Degree≥30)

最終核心網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖3,關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖中節(jié)點(diǎn)大小代表該藥頻次,連線粗細(xì)反映藥物間的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)弱。由圖3可見,威靈仙與防風(fēng)、川芎、當(dāng)歸、羌活、白芷、甘草和獨(dú)活具有密切關(guān)聯(lián)。

圖3 含威靈仙方劑的核心中藥網(wǎng)絡(luò)圖

2.7 含威靈仙方劑的高頻病證用藥關(guān)聯(lián)分析 根據(jù)2.4項結(jié)果,含威靈仙方劑主治高頻病證是風(fēng)濕痹癥、百雜瘡腫、四肢痙攣、痰飲、便秘,分別提取高頻病證的組方藥物信息,進(jìn)行組方規(guī)律分析。

2.7.1 風(fēng)濕痹癥用藥關(guān)聯(lián)分析 治風(fēng)濕痹癥的含威靈仙中藥方劑共166首,將方中高頻藥物的組合關(guān)聯(lián)進(jìn)行可視化網(wǎng)絡(luò)展示,運(yùn)用Apriori 算法,設(shè)置最低支持度10%,最小置信度 80%,最大前項數(shù)2,并不斷提升支持度,對網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行簡化,并展示可反映本病證的核心用藥特色。如圖4所示,當(dāng)設(shè)置支持度≥35%時,展現(xiàn)出核心藥物組合“威靈仙-當(dāng)歸-川芎-白芷-羌活-防風(fēng)-蒼術(shù)”。

圖4 含威靈仙方劑治療風(fēng)濕痹癥的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.7.2 百雜瘡腫用藥關(guān)聯(lián)分析 治百雜瘡腫的含威靈仙中藥方劑共98首,將方中高頻藥物的組合關(guān)聯(lián)進(jìn)行可視化網(wǎng)絡(luò)展示,運(yùn)用Apriori 算法,設(shè)置最低支持度10%,最小置信度 80%,最大前項數(shù)2,并不斷提升支持度,對網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行簡化,并展示可反映本病證的核心用藥特色。如圖5所示,當(dāng)設(shè)置支持度≥30%時,展現(xiàn)出核心藥物組合“威靈仙-當(dāng)歸-甘草-白芷-防風(fēng)-何首烏”。

圖5 含威靈仙方劑治療百雜瘡腫的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.7.3 四肢痙攣用藥關(guān)聯(lián)分析 治四肢痙攣的含威靈仙中藥方劑共84首,將方中高頻藥物的組合關(guān)聯(lián)進(jìn)行可視化網(wǎng)絡(luò)展示,運(yùn)用Apriori 算法,設(shè)置最低支持度10%,最小置信度 80%,最大前項數(shù)2,并不斷提升支持度,對網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行簡化,并展示可反映本病證的核心用藥特色。如圖6所示,當(dāng)設(shè)置支持度≥45%時,展現(xiàn)出核心藥物組合“威靈仙-當(dāng)歸-白芷-羌活-防風(fēng)”。

圖6 含威靈仙方劑治療四肢痙攣的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.7.4 痰飲用藥關(guān)聯(lián)分析 治痰飲的含威靈仙中藥方劑共68首,將方中高頻藥物的組合關(guān)聯(lián)進(jìn)行可視化網(wǎng)絡(luò)展示,運(yùn)用Apriori 算法,設(shè)置最低支持度10%,最小置信度 80%,最大前項數(shù)2,并不斷提升支持度,對網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行簡化,并展示可反映本病證的核心用藥特色。如圖7所示,當(dāng)設(shè)置支持度≥40%時,展現(xiàn)出核心藥物組合“威靈仙-當(dāng)歸-甘草-白術(shù)-白芷-羌活-防風(fēng)”。

圖7 含威靈仙方劑治療痰飲的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.7.5 便秘用藥關(guān)聯(lián)分析 治便秘的含威靈仙中藥方劑共61首,將方中高頻藥物的組合關(guān)聯(lián)進(jìn)行可視化網(wǎng)絡(luò)展示,運(yùn)用Apriori 算法,設(shè)置最低支持度10%,最小置信度 80%,最大前項數(shù)2,并不斷提升支持度,對網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行簡化,并展示可反映本病證的核心用藥特色。如圖8所示,當(dāng)設(shè)置支持度≥20%時,展現(xiàn)出核心藥物組合“威靈仙-大黃-羌活-枳殼”。

圖8 含威靈仙方劑治療便秘的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

在《中醫(yī)方劑大辭典》含有威靈仙的708首方劑中,藥性以溫、寒、平為主,藥味以辛、苦、甘為主,藥物歸經(jīng)以肝、脾、心、腎經(jīng)為主[20],方劑的主治病證主要為風(fēng)濕痹癥、百雜瘡腫、四肢痙攣、痰飲和便秘,本研究結(jié)果與威靈仙的臨床應(yīng)用一致。藥物功效類別使用頻率較高的是解表藥、祛風(fēng)濕藥、補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥。

解表藥多屬辛散之品,辛能發(fā)散,可使外邪從汗而解,故適用于邪在肌表的病癥,代表藥物有防風(fēng)、羌活、白芷。其中防風(fēng)味辛甘,微溫,白芷辛溫,與威靈仙共奏祛風(fēng)散寒除濕、通絡(luò)止痛之效[21]。羌活氣厚味薄,性浮以升,偏治上焦風(fēng)濕疼痛,與威靈仙配用祛風(fēng)除濕之力增強(qiáng),治療痹證關(guān)節(jié)疼痛,尤以上身痛為多用。

祛風(fēng)濕藥多為辛散苦燥之品,其性或溫或涼,主要?dú)w于肝、脾、腎經(jīng)。辛則散風(fēng)、苦能燥濕、溫能勝寒,肝主筋、腎主骨、脾主肌肉,能行,故該類藥能去除肌肉、筋骨、經(jīng)絡(luò)間風(fēng)濕之邪而舒筋活絡(luò)止痛。代表藥物有威靈仙、獨(dú)活、川烏,獨(dú)活味辛、苦,性微溫,合用威靈仙尤其善于治療少陰伏風(fēng)頭痛及下半身風(fēng)寒濕痹。川烏辛熱燥烈,溫經(jīng)散寒,又善于走竄,直達(dá)十二經(jīng)絡(luò),入于關(guān)節(jié)腠理,與威靈仙配伍增強(qiáng)其祛風(fēng)除濕之功。

補(bǔ)虛藥能扶助正氣,補(bǔ)益精微,根據(jù)“甘能補(bǔ)”的理論,大多具有甘味,兼有驅(qū)寒、潤燥、生津、清熱及收澀之功,能補(bǔ)充人體氣血陰陽之虧損而治各種虛證。代表藥物有當(dāng)歸、甘草、何首烏,其中又以當(dāng)歸的使用頻次最高,當(dāng)歸養(yǎng)血調(diào)血,與威靈仙合用,以祛風(fēng)散寒除濕,溫陽活血止痛,又因威靈仙性善走竄,尤宜于風(fēng)邪偏盛者。甘草補(bǔ)脾益氣,清熱解毒,緩急止痛,調(diào)和諸藥,與威靈仙配伍相須相佐,長于治療四肢攣急疼痛,癰腫瘡毒。

活血化瘀藥性味多為辛、苦、溫,主入心、肝二經(jīng)。味辛則能散、能行,味苦則通泄,且均入血分,故該類藥能行血活血,使血脈通暢,瘀滯消散,代表藥物有川芎、肉桂、牛膝。川芎性屬辛溫,歸肝、膽、心包經(jīng),以其活血化瘀行氣之性,與威靈仙配伍通達(dá)十二經(jīng)絡(luò),行氣、活血、止痛力增強(qiáng)。肉桂補(bǔ)虛溫陽、止痛散寒,威靈仙祛風(fēng)濕,通經(jīng)絡(luò),二者配伍補(bǔ)血行滯,尤善于治療寒凝血瘀者。威靈仙與肉桂相伍,溫中散寒,行氣通滯。牛膝苦酸平,入肝腎二經(jīng),活血祛瘀通經(jīng),補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨,性善下行,與威靈仙配用,常治療腎虛而致下肢關(guān)節(jié)疼痛、腰痛、下肢痹證等[22]。

本研究結(jié)果表明,威靈仙核心配伍藥材有防風(fēng)、川芎、當(dāng)歸、羌活、白芷、甘草和獨(dú)活,其中防風(fēng)、羌活、白芷均為解表藥,味以苦辛為主,功用相仿。防風(fēng)氣薄性升,治風(fēng)為主;羌活祛百節(jié)之風(fēng),辛散溫寒,勝濕偏強(qiáng);白芷祛風(fēng)散寒,通竅止疼,與威靈仙配伍善祛頭面之風(fēng)。川芎為活血化瘀藥,可活血行氣,祛風(fēng)止痛。甘草、當(dāng)歸同為補(bǔ)虛藥,其中甘草甘緩止痛,威靈仙辛散走竄,二藥合用,相須相佐,可治一切風(fēng)痹癱瘓,筋骨疼痛,并大麻惡風(fēng)。當(dāng)歸辛、甘,性溫,補(bǔ)血和血,合用威靈仙具活血止痛之功,可用于跌打損傷,瘀滯作痛。威靈仙與獨(dú)活均為祛風(fēng)除濕藥,都能祛風(fēng)除濕,通絡(luò)止痛,治療風(fēng)濕痹證,關(guān)節(jié)不利,肢體麻木等,同為治療風(fēng)濕痹痛的要藥。但威靈仙性猛善行,能通行十二經(jīng),無問上下新久,皆可應(yīng)用;獨(dú)活性善下行,主下主里,故風(fēng)寒濕痹,屬下半身酸重疼痛者更為適宜。威靈仙方劑的核心藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)系亦證實(shí),補(bǔ)虛、活血、解表和祛風(fēng)為威靈仙組方配伍的主要用藥偏向。

本研究針對高頻病證進(jìn)行分類系統(tǒng)研究,分別對治療風(fēng)濕痹癥、百雜瘡腫、四肢痙攣、痰飲和便秘的方劑進(jìn)行組方分析,發(fā)現(xiàn)威靈仙均常配伍羌活、防風(fēng)等解表藥,但針對不同病證,亦有其不同的配伍規(guī)律。風(fēng)濕痹癥存在經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)閉阻、氣血運(yùn)行不暢的病機(jī),故威靈仙組方常配伍當(dāng)歸、川芎補(bǔ)血活血,配伍蒼術(shù)祛風(fēng)散寒之功更甚。百雜瘡腫存在臟腑不和、元?dú)獠蛔?、氣血壅滯、毒邪致傷的病機(jī),故威靈仙組方治療該癥常配伍何首烏解毒、消癰,配伍當(dāng)歸甘溫補(bǔ)潤、托毒消腫。四肢痙攣外與風(fēng)、寒、濕有關(guān),內(nèi)與肝、腎二臟有關(guān),故威靈仙配伍當(dāng)歸有助溫散寒凝,養(yǎng)血滋肝[23]。痰飲存在外感六淫,飲食所傷及內(nèi)傷七情等病因,組方配伍白術(shù)有健脾益胃、燥濕的作用,配伍甘草補(bǔ)脾益氣,祛痰止咳。威靈仙組方治療便秘常配伍大黃攻積導(dǎo)滯、瀉熱通便,配伍枳殼寬腸下氣。

本研究結(jié)果表明,威靈仙的功效切中各病證、病因、病機(jī),用藥規(guī)律符合中醫(yī)辨證論治思想。對藥-證關(guān)系的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn),在支持度較低時,表現(xiàn)為本病證的常用臨床辨證加減藥物;當(dāng)支持度較高時,可反映本病證的核心用藥特色。

針對不同病證,威靈仙可配伍解表藥、祛風(fēng)濕藥、補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥治療,說明不同病證在其發(fā)展變化中出現(xiàn)了大致相同的病機(jī),因而在治療上存在一定的共性,反映了威靈仙治療不同疾病時的用藥規(guī)律和配伍特點(diǎn),符合中醫(yī)在診療中“異病同治”的基本思想;針對同種病證,亦可因疾病的發(fā)展階段和類型不同而配伍不同藥物進(jìn)行治療,體現(xiàn)中醫(yī)診治的“同病異治”的思想[1]。

威靈仙作為臨床常用的祛風(fēng)濕藥,常用于風(fēng)濕痹痛、肢體麻木、筋脈拘攣、屈伸不利。但本研究通過對秦漢至今的含威靈仙的708首方劑進(jìn)行深入挖掘,發(fā)現(xiàn)威靈仙對百雜瘡腫、痰飲、便秘、咳喘、四肢浮腫、中風(fēng)等病證亦有廣泛的應(yīng)用,拓寬了威靈仙在現(xiàn)代中醫(yī)藥臨床及方劑開發(fā)的應(yīng)用。同時,本研究基于數(shù)據(jù)挖掘方法,揭示了威靈仙方劑的核心藥物網(wǎng)絡(luò),并對治療的高頻病證“風(fēng)濕痹癥”“百雜瘡腫”“四肢痙攣”“痰飲”“便秘”中應(yīng)用的高密度中藥、組方規(guī)律進(jìn)行分析與探討,充分總結(jié)了不同病證中組方的用藥規(guī)律和配伍特點(diǎn),為威靈仙的現(xiàn)代臨床應(yīng)用和合理開發(fā)提供了參考。