基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的魯拉西酮不良事件信號(hào)分析

尚 翔,果 偉,朱增燕,周婧琪,劉 威,曹敏娟,姚樹(shù)永*

0 引言

魯拉西酮(Lurasidone)是一種具有高選擇性多巴胺D2、5-HT2A及5-HT7受體拮抗作用和5-HT1A部分激動(dòng)作用的第2代非典型抗精神病藥物[1]。2010年10月,魯拉西酮首先在美國(guó)上市,用于治療成人精神分裂癥。FDA隨后相繼批準(zhǔn)增加成人雙相障礙I型抑郁發(fā)作、青少年精神分裂癥(13～17歲)和兒童雙相障礙I型抑郁發(fā)作(10～17歲)的適應(yīng)證[2]。2019年1月,魯拉西酮獲批在中國(guó)上市,用于治療成人精神分裂癥。相比于大部分非典型抗精神病藥物,魯拉西酮對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響小[3],其安全性良好,應(yīng)用愈加廣泛。然而,魯拉西酮在我國(guó)上市使用時(shí)間較短,還存在黑框警告,可能會(huì)增加老年癡呆患者的死亡率以及增加自殺觀念和行為[4]。本研究通過(guò)對(duì)美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse events reporting system,FAERS)中魯拉西酮相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行挖掘,旨在為臨床工作者提供更全面的魯拉西酮的安全性數(shù)據(jù),進(jìn)而提高安全用藥水平。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 本研究數(shù)據(jù)來(lái)自FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中上報(bào)的不良事件。檢索FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中首要懷疑藥物為魯拉西酮,檢索詞為藥品通用名“Lurasidone”及商品名“ LATUDAO”,時(shí)間段為2010年第4季度至2022年第3季度的不良事件報(bào)告。

1.2 數(shù)據(jù)清洗 根據(jù)FDA所推薦的去重方法[5],按照CASEID、FDA_DT、PRIMARYID的順序進(jìn)行排序,當(dāng)CASEID重復(fù)時(shí),選擇最新FDA_DT,當(dāng)CASEID和FDA_DT相同時(shí),選擇更高的PRIMARYID。整理去重后的數(shù)據(jù),按國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)術(shù)語(yǔ)對(duì)不良事件報(bào)告中的首選術(shù)語(yǔ)(Preferred term,PT)和主系統(tǒng)器官分類(lèi)(System organ class,SOC)進(jìn)行國(guó)際術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)化和漢化編碼。

1.3 數(shù)據(jù)分析 該研究采用比例失衡法中的報(bào)告比值比法(Reporting odds ratio,ROR)和比例報(bào)告比值比法(Proportional reporting ratio,PRR)進(jìn)行分析(公式見(jiàn)表1)。其原理是在提取的數(shù)據(jù)庫(kù)中,當(dāng)特定藥物的某一不良事件發(fā)生比例明顯高于數(shù)據(jù)庫(kù)的背景頻率,且達(dá)到某一閾值或標(biāo)準(zhǔn)時(shí),就認(rèn)為生成了1個(gè)信號(hào)[6]。兩種方法均基于四格表(見(jiàn)表2)。通過(guò)設(shè)定閾值,將 ROR法中95%置信區(qū)間(Confidence interval,CI)下限>1、報(bào)告數(shù)≥3例以及PRR法報(bào)告數(shù)≥3例、PRR 95%CI下限>1時(shí),提示陽(yáng)性信號(hào)[7-8]。所有數(shù)據(jù)通過(guò)使用SAS 9.4和Microsoft Excel 2019 軟件完成。

表1 ROR與PRR公式及閾值

表2 比例失衡法四格表

2 結(jié)果

2.1 魯拉西酮不良事件報(bào)告基本信息 2010年第4季度至2022年第3季度(共 48個(gè)季度),檢索到以魯拉西酮為首要懷疑藥物的不良事件報(bào)告共13 302份,男3 186例(23.95%)、女7 005例(52.66%),性別未知3 111例(23.39%)。年齡以18～59歲(32.49%)較多,上報(bào)者大部分為醫(yī)療專(zhuān)員(79.8%)。不良事件報(bào)告的年份分布、年齡分布、上報(bào)人群見(jiàn)表3。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

2.2.1 PT信號(hào) 13 302份不良事件報(bào)告中,共挖掘出2 155個(gè)PT,報(bào)告數(shù)排名前50位的PT如表4所示。排在首位的是精神病類(lèi)PT(焦慮、失眠、抑郁、躁動(dòng)、躁狂、激越等),其次是全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)PT(感受異常、疲勞、難受、哭泣等)以及各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病PT(嗜睡、震顫、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能等)。報(bào)告中出現(xiàn)了說(shuō)明書(shū)中未列出的信號(hào),如感受異常、記憶受損、體重降低和多汗。因?yàn)?MedDRA醫(yī)學(xué)詞典中的術(shù)語(yǔ)納入所有醫(yī)學(xué)和健康類(lèi)術(shù)語(yǔ),而有些術(shù)語(yǔ)不屬于藥品不良事件的范疇(如超說(shuō)明書(shū)使用、藥物無(wú)效和產(chǎn)品漏用問(wèn)題等)。

2.2.2 SOC信號(hào) 對(duì)PT進(jìn)行SOC分類(lèi)排序,共涉及21個(gè)SOC。魯拉西酮相關(guān)不良事件報(bào)告的主要SOC為精神病類(lèi)(10 341例),其次為各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病(5 934例)、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(5 529例)、各類(lèi)損傷/中毒及操作并發(fā)癥(3 585例)、胃腸系統(tǒng)疾病(2 387例)等。見(jiàn)表5。

表3 魯拉西酮不良事件報(bào)告的基本情況

表4 排名前50位的魯拉西酮相關(guān)不良事件報(bào)告的PT

表5 魯拉西酮相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的SOC分類(lèi)

3 討論

魯拉西酮是在我國(guó)新近上市的非典型抗精神病藥物,現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于治療青少年(13～17歲)和成人精神分裂癥以及成人和10～17歲雙相障礙Ⅰ型抑郁發(fā)作[9]。由于魯拉西酮在我國(guó)上市時(shí)間晚,醫(yī)務(wù)人員對(duì)其安全性仍缺乏較全面的認(rèn)識(shí)。本研究是國(guó)內(nèi)首次通過(guò)使用FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)魯拉西酮的不良事件進(jìn)行挖掘并分析原因。

本研究顯示,魯拉西酮所致不良事件的研究中,排在首位的是精神病性系統(tǒng)相關(guān)表現(xiàn)(如失眠、躁狂、激越等),這可能由多種原因造成。雙盲試驗(yàn)以及薈萃分析顯示,魯拉西酮治療雙相障礙和其他精神疾病具有中度的有效性[10-11]。大型系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明,魯拉西酮等大多數(shù)抗精神病藥物能夠改善急性期精神分裂癥患者的總體癥狀、陰性和陽(yáng)性癥狀、抑郁癥狀及認(rèn)知功能,但氯氮平、氨磺必利、奧氮平和利培酮對(duì)精神分裂癥患者的總體癥狀改善顯著優(yōu)于其他抗精神病藥物[12],而魯拉西酮與其余藥物差異很小。既往研究認(rèn)為,低劑量魯拉西酮對(duì)中樞多巴胺D2受體占有率低,抗精神病效果不佳[13]。此外,在臨床應(yīng)用中,魯拉西酮還存在超說(shuō)明書(shū)用藥情況,可能會(huì)影響對(duì)藥物治療效果的判斷。上述情況可能會(huì)導(dǎo)致療效不佳而使患者出現(xiàn)失眠、狂躁和激越等精神病性癥狀的表現(xiàn)。藥品說(shuō)明書(shū)黑框警告中提示的增加自殺想法和自殺行為亦有報(bào)告(占比1.97%)。研究表明,治療抑郁的藥物均有增加自殺發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)[14],但隨著處方劑量的增加,自殺率明顯下降[15]。魯拉西酮可用于治療成人和10～17歲雙相障礙Ⅰ型抑郁發(fā)作患者。因此,在使用魯拉西酮初始低劑量治療此類(lèi)疾病時(shí),應(yīng)監(jiān)測(cè)患者狀態(tài),防止自殺事件的發(fā)生。通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn),魯拉西酮報(bào)告較多的不良事件還有錐體外系反應(yīng)(震顫、靜坐不能、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等)。魯拉西酮說(shuō)明書(shū)中將錐體外系反應(yīng)列為治療中常見(jiàn)的副作用。兩項(xiàng)網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示,魯拉西酮與其他非典型抗精神病藥物在錐體外系反應(yīng)的發(fā)生率方面沒(méi)有顯著差異[16],但魯拉西酮在治療劑量下發(fā)生錐體外系反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是安慰劑的2～4倍[17],魯拉西酮引起靜坐不能的風(fēng)險(xiǎn)可能超過(guò)其他非典型抗精神病藥物[18-19]。有報(bào)道,1例魯拉西酮誘發(fā)肌張力障礙后,伴發(fā)明顯的喉痙攣和眼動(dòng)危象[20]。因此,在臨床使用魯拉西酮時(shí),應(yīng)特別關(guān)注該藥可能引發(fā)的錐體外系反應(yīng)。

在短期或長(zhǎng)期使用魯拉西酮治療精神分裂癥時(shí),對(duì)患者代謝系統(tǒng)影響的風(fēng)險(xiǎn)低于奧氮平、利培酮和喹硫平[21],在大樣本回顧性的真實(shí)世界研究中也得出類(lèi)似的結(jié)論[22]。盡管數(shù)據(jù)庫(kù)中有體重增加的報(bào)告,并且有研究顯示魯拉西酮會(huì)引起體重增加或體重指數(shù)升高[23-24],但其作用溫和,對(duì)患者的影響較小。近期研究發(fā)現(xiàn),魯拉西酮可能會(huì)引起泌乳素輕度升高,但是將其他抗精神病藥物(可引起泌乳素水平增高的藥物)換用魯拉西酮治療后,患者原本增高的泌乳素水平反而下降[25-26],提示魯拉西酮對(duì)泌乳素的影響可能較為有限。

對(duì)于數(shù)據(jù)庫(kù)中存在但說(shuō)明書(shū)并未列出的不良事件,如體重降低,可能是患者服用魯拉西酮后,出現(xiàn)惡心、嘔吐情況,導(dǎo)致食欲下降而發(fā)生體重降低。其他未列出的不良事件,如感受異常、頭痛、記憶受損和多汗,目前尚無(wú)相關(guān)臨床報(bào)道。此外,精神障礙癥狀表現(xiàn)的多樣性和復(fù)雜性以及上報(bào)者的主觀判斷,可能會(huì)對(duì)上報(bào)不良事件的準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響,后期還需要在臨床中進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上,在使用魯拉西酮治療的過(guò)程中,應(yīng)密切關(guān)注患者的體征表現(xiàn),尤其是出現(xiàn)精神類(lèi)不良事件時(shí),應(yīng)及時(shí)采取措施,保證治療的有效性與安全性。此外,魯拉西酮引發(fā)錐體外系的風(fēng)險(xiǎn)仍不容忽視,尤其是靜坐不能的發(fā)生,應(yīng)及早發(fā)現(xiàn),及時(shí)處理。但FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)多是來(lái)自于歐美國(guó)家的自發(fā)性呈報(bào),同時(shí)報(bào)告的信息缺失較多,如性別、年齡等,這有可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚,后續(xù)仍然需要更多真實(shí)世界的研究證實(shí)。