大劑量骨化三醇治療血液透析繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的臨床效果

高東麗,高麗萍,孫文鑄

血液透析患者極易并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT),SHPT通常表現(xiàn)為持續(xù)升高的全段甲狀旁腺素(iPTH)、高磷血癥、低鈣血癥及組織形態(tài)學上的甲狀旁腺腺體增大,長期不被控制的iPTH持續(xù)升高甚至會導致甲狀旁腺出現(xiàn)瘤樣增生;SHPT不但會引發(fā)患者出現(xiàn)腎性骨病、引起鈣磷代謝難以控制在正常范圍,導致血管鈣化,還會導致皮膚瘙癢、貧血及血壓難以糾正等相關問題。國內(nèi)外相關研究表明,骨化三醇可抑制iPTH的分泌,減少血管鈣化的出現(xiàn),但臨床上使用一般劑量骨化三醇對SHPT治療效果不明顯[1-3]。本研究觀察大劑量骨化三醇治療血液透析SHPT患者的臨床效果,為臨床提供理論參考,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年1月于廣東省深圳市前海蛇口自貿(mào)區(qū)醫(yī)院行血液透析SHPT患者40例,根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各20例。觀察組患者男12例,女8例;年齡32～75(55.15±7.32)歲;原發(fā)疾病:慢性腎小球病變13例,糖尿病腎病6例,原因不明1例。對照組患者男11例,女9例;年齡33～74(54.32±7.14)歲;原發(fā)疾病類型:慢性腎小球病變12例,糖尿病腎病7例,原因不明1例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準[4-5]納入標準:(1)接受規(guī)律血液透析治療3個月以上,透析頻次為每周3次,每次4 h,治療前iPTH水平在300～1 600 pg/ml,且經(jīng)臨床確診為SHPT患者,符合中華醫(yī)學會制定的診斷標準;(2)未合并惡性腫瘤疾病者;(3)血清鈣(Ca)<2.5 mmol/L,血磷(P)<2.2 mmol/L;(4)自愿參與,簽署知情同意書;(5)臨床資料完整。排除標準:(1)彩色超聲檢查見甲狀旁腺瘤樣病變者;(2)伴有嚴重心腦血管疾病患者;(3)嚴重感染者;(4)肝功能異常患者;(5)精神異?；颊?(6)對本研究藥品過敏者。

1.3 治療方法 2組患者均接受血液透析治療,每周12 h,對照組患者予骨化三醇注射液(上海雅培制藥有限公司生產(chǎn))0.25 μg通過靜脈導管推注,每天1次。觀察組患者則予大劑量骨化三醇治療:iPTH 300～500 pg/ml者1 μg,每周2次;iPTH 500～1 000 pg/ml者2 μg,每周2次;iPTH水平≥1 000 pg/ml者4 μg,每周2次,觀察組患者均在透析結束當晚用藥,每周2次。治療2～4周后,若iPTH較前無明顯下降,每2～4周增加原來劑量的1/4～1/2;若iPTH下降至300 pg/ml以下,則減少原劑量的1/4～1/2。1個月為1個療程,2組均進行3個療程的治療。

1.4 觀察指標與方法 比較2組臨床療效,治療前后甲狀旁腺體積、甲狀腺功能(iPTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積)變化及不良反應(惡心嘔吐、注射部位疼痛、皮膚瘙癢及四肢無力等)。

(1)采用彩色多普勒超聲檢查甲狀旁腺體積。(2)于清晨空腹狀態(tài)下采集患者靜脈血5 ml,EDTA抗凝管保存,經(jīng)15 000 r/min離心處理后分離上層血清,保存于-30 ℃的冰箱中及時送檢。經(jīng)全自動生化分析儀(SF3600),經(jīng)ELISA法檢測甲狀腺功能,試劑盒購自北京美聯(lián)生物有限公司。

1.5 療效評價標準[6]顯效:患者血清iPTH較治療前下降>75%;有效:患者血清iPTH較治療前下降30%～75%;無效:患者血清iPTH較治療前下降<30%或iPTH上升?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結 果

2.1 臨床療效比較 觀察組治療總有效率為90.00%,高于對照組的50.00%,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.619,P=0.006),見表1。

表1 對照組與觀察組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后甲狀旁腺體積比較 治療前,2組患者甲狀旁腺體積比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療3個療程后,2組患者甲狀旁腺體積較治療前均縮小,且觀察組小于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組患者治療前后甲狀旁腺體積比較

2.3 治療前后甲狀腺功能指標比較 治療前,2組患者iPTH、血鈣、血磷水平及鈣磷乘積比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療3個療程后,2組患者iPTH水平較治療前均降低,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01),2組血鈣、血磷水平及鈣磷乘積治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

表3 對照組與觀察組患者治療前后甲狀腺功能指標比較

2.4 不良反應比較 觀察組與對照組患者不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(20.00% vs.25.00%,χ2=0.143,P=0.705),見表4。

表4 對照組與觀察組患者不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

隨著我國醫(yī)療條件的提高,慢性腎臟病(CKD)患者可進行血液透析治療,因而血液透析患者數(shù)量也隨之增多,SHPT作為CKD患者的常見并發(fā)癥,會影響患者的生活質(zhì)量。由于腎小球濾過功能減退,腎臟排磷下降,導致體內(nèi)鈣磷代謝出現(xiàn)異常,進一步出現(xiàn)低鈣血癥,低鈣血癥引起對iPTH的反饋抑制下降,最終使PTH mRNA表達增加,進而導致PTH的合成及分泌增多,甲狀旁腺細胞增生[7]。SHPT患者會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨折、骨骼疼痛、皮膚瘙癢、肌肉疼痛、貧血難以糾正及血壓難以控制等常見問題,并且過高的iPTH也會導致CKD患者體內(nèi)微炎性反應狀態(tài)的產(chǎn)生[8];常規(guī)血液透析難以清除過多的iPTH,外科甲狀旁腺全切及次全切除術不但會給患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔及身體創(chuàng)傷,還會造成永久性甲狀旁腺功能減退,導致低轉(zhuǎn)換性腎性骨病等一系列并發(fā)癥,故此使用藥物治療SHPT仍是主要手段。SHPT易使患者出現(xiàn)心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)病變等嚴重并發(fā)癥,導致患者生活質(zhì)量明顯下降[9]。目前,SHPT的發(fā)病機制并不明確,但從臨床相關研究報道顯示,其發(fā)生可能與低鈣血癥、高磷血癥、腎臟1,25-(OH)2D3合成障礙有關[10]。近年來,隨著人口老齡化趨勢的加劇,再加上人們生活、工作等方式的改變,SHPT的發(fā)生率逐年升高,已經(jīng)嚴重威脅人們的健康乃至生命安全,已引起了全社會的廣泛關注,因此必須積極采取有效措施加以防治。

骨化三醇直接作用于甲狀旁腺,抑制甲狀旁腺細胞增生,抑制iPTH的合成與分泌,促進小腸對鈣的吸收,提高血鈣水平,血鈣升高可反饋抑制iPTH的分泌。但目前臨床對骨化三醇治療SHPT有關劑量的選擇和使用存在一定的爭議。有研究表明,骨化三醇大劑量沖擊治療SHPT較常規(guī)劑量治療效果更好,尤其是中重度SHPT患者[11-12]。本研究采用不同劑量骨化三醇治療血液透析SHPT患者,結果顯示,觀察組治療總有效率高于對照組,同時甲狀腺體積也明顯小于對照組,表明骨化三醇大劑量沖擊治療的療效優(yōu)于常規(guī)劑量治療。進一步對各項甲狀腺功能指標進行分析,結果顯示,觀察組治療后血清iPTH水平明顯低于對照組,表明大劑量骨化三醇沖擊治療,對iPTH水平的改善效果更佳。分析原因,可能是因為使用骨化三醇大劑量沖擊治療可使血液中1,25-(OH)2D3藥物濃度快速升高至峰濃度,因為SHPT患者體內(nèi)甲狀旁腺腺體組織中的維生素D受體合成數(shù)目減少,故其對常規(guī)劑量骨化三醇治療敏感性降低,只有骨化三醇達到一定的血藥濃度才能促進甲狀旁腺對1,25-(OH)2D3攝取增多,從而更好地抑制iPTH的產(chǎn)生[13]。故與常規(guī)劑量骨化三醇比較,使用骨化三醇大劑量沖擊治療更能有效抑制iPTH的分泌水平,而且減少患者服藥次數(shù),提高患者的依從性[14]。安全性是藥物治療時必須考慮的一項內(nèi)容,減少不良反應的發(fā)生,是提升安全性的必然要求。本研究中,觀察組和對照組不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義,提示無論是哪種劑量的骨化三醇治療,不良反應均較少,說明該藥治療有較高的安全保障。當然,本研究也存在一定的不足,如納入樣本數(shù)量少,偏少的樣本數(shù)量可能會影響數(shù)據(jù)的準確性和可靠性,因此需要日后增加樣本量深入探究。

綜上所述,大劑量骨化三醇沖擊治療血液透析SHPT患者的療效確切,較常規(guī)劑量骨化三醇可有效縮小甲狀旁腺體積,降低iPTH水平,且安全性高,值得推廣應用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。