貝伐珠單抗輔助常規(guī)化療治療非小細(xì)胞肺癌的臨床效果與安全性

夏航彪,曾瑜

肺癌是臨床常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤,可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)兩種病理類型,NSCLC發(fā)生率高達(dá)80%[1];與小細(xì)胞肺癌相比,NSCLC腫瘤細(xì)胞的生長分裂更慢,擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移更晚,有75%的患者就診時病情已進(jìn)展至中晚期,錯過了最佳手術(shù)時機(jī),因此建議化療以延長患者生存期[2]。目前多采取含鉑類雙藥聯(lián)合常規(guī)化療,但存在療效不佳、敏感性低、病灶易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)等問題,在常規(guī)化療基礎(chǔ)上實(shí)施合理的輔助治療可提高療效、貝伐珠單抗屬于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑,通過與VEGF異構(gòu)體結(jié)合起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。本研究觀察貝伐珠單抗輔助常規(guī)化療治療NSCLC的臨床效果與安全性,結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017年1月—2020年2月四川省遂寧市中心醫(yī)院收治的92例NSCLC患者臨床資料,根據(jù)治療方案不同分為觀察組和對照組,各46例。觀察組男33例,女13例;年齡34～72(51.30±2.97)歲;TNM分期:Ⅲa期9例,Ⅲb期16例,Ⅳ期21例;病理類型:大細(xì)胞癌4例,腺癌42例。對照組男35例,女11例;年齡36～74(51.27±3.03)歲;TNM分期:Ⅲa期10例,Ⅲb期14例,Ⅳ期22例;病理類型:大細(xì)胞癌3例,腺癌43例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過,患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):符合《非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》[3]相關(guān)的NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查或病理組織檢查確診;TNM分期Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn):肺癌驅(qū)動基因(+)、存在放化療禁忌者;腫瘤侵犯大血管、發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者;合并其他惡性腫瘤患者;存在嚴(yán)重感染、心腎等重要器官功能障礙患者;抗凝治療的患者。

1.3 治療方法 對照組采取DDP方案治療,給予注射用順鉑(山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn))+紫杉醇注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)),順鉑40 mg/d,持續(xù)給藥1～3 d,紫杉醇260 mg/m2,第1天給藥,持續(xù)治療21 d為1個療程,共治療4個療程。

觀察組在DDP化療方案基礎(chǔ)上采用貝伐珠單抗注射液(齊魯制藥有限公司生產(chǎn))輔助治療,劑量7.5～15.0 mg/kg2溶于生理鹽水100 ml靜脈滴注,首次滴注時長需≥90 min,每21天靜脈滴注1次,于DDP化療周期第1天給藥,持續(xù)治療21 d為1個療程,共治療3個療程。

2組治療期間均采取護(hù)胃、水化、止吐、保肝等常規(guī)干預(yù),輸液后靜注呋塞米注射液(河南潤弘制藥股份有限公司生產(chǎn))20 mg,每天1次。

1.4 觀察方法與方法 比較2組患者近期療效,治療前后腫瘤標(biāo)志物水平、相關(guān)細(xì)胞生長因子水平、T淋巴細(xì)胞亞群變化,不良反應(yīng)和1年生存率。

腫瘤標(biāo)志物檢測放射免疫法對糖類抗原125(CA125)、血清癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)表達(dá)水平;以酶聯(lián)免疫吸附法對相關(guān)細(xì)胞生長因子[堿性纖維細(xì)胞因子(bF-GF)、VEGF]表達(dá)水平進(jìn)行檢測;采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(西門子Centaur-XP)對T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)進(jìn)行檢測,試劑盒由上海羅氏制藥公司提供。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[4],分為完全緩解(CR):患者所有病灶均完全消失且維持時間>4周;部分緩解(PR):腫瘤病灶縱橫徑乘積縮小幅度>50%且維持時間>4周;穩(wěn)定(SD):未達(dá)到部分緩解和進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn);進(jìn)展(PD):腫瘤病灶縱橫徑乘積增加幅度>25%,或有新的病灶出現(xiàn)。總有效率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 觀察組患者近期總有效率為91.30%,高于對照組的67.39%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.026,P=0.005),見表1。

表1 對照組與觀察組近期療效比較 [例(%)]

2.2 腫瘤標(biāo)志物、相關(guān)細(xì)胞生長因子表達(dá)水平比較 治療前,2組患者CA125、CEA、CYFRA21-1、bF-GF、VEGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組CA125、CEA、CYFRA21-1、bF-GF、VEGF水平均較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后腫瘤標(biāo)志物、相關(guān)細(xì)胞生長因子表達(dá)水平比較

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前,2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+高于治療前,且觀察組高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.4 不良反應(yīng)比較 2組均有不良反應(yīng)發(fā)生,嚴(yán)重程度為Ⅰ～Ⅱ度,觀察組不良反應(yīng)(血小板減少、白細(xì)胞減少、骨髓抑制、肝功能損傷、惡心嘔吐)發(fā)生率均低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見表4。

表4 對照組與觀察組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

2.5 生存率比較 觀察組1年生存率為82.61%(38/46),高于對照組的63.04%(29/46),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.449,P=0.035)。

3 討 論

NSCLC患者臨床癥狀以食欲降低、體質(zhì)量下降、呼吸困難、疲憊乏力、咳嗽、咯血、痰血、低熱、胸部脹痛為主,對患者生命健康造成嚴(yán)重影響,從腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制來看,NSCLC多為血行轉(zhuǎn)移,其原因?yàn)檠転榘┘?xì)胞增殖提供所需營養(yǎng),導(dǎo)致癌細(xì)胞迅速生長并擴(kuò)散至其他器官組織。因此有效清除癌細(xì)胞組織相關(guān)血管系統(tǒng),抑制且營養(yǎng)供給途徑是控制病情進(jìn)展的關(guān)鍵措施。以往臨床治療NSCLC時多采取順鉑、卡鉑、吉西他濱、紫杉醇等藥物進(jìn)行化療,雖然可抑制腫瘤進(jìn)展,但常規(guī)化療會導(dǎo)致患者T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)降低,本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合紫杉醇治療后,雖然能控制T淋巴細(xì)胞亞群降低的征象,但存在多種不良反應(yīng),對預(yù)后質(zhì)量造成不良影響,因此需在常規(guī)化療基礎(chǔ)上輔助用藥,從而提高臨床療效,減少化療不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示:觀察組近期總有效率高于對照組;治療后觀察組血清CA125、CEA、CYFRA21-1、bF-GF、VEGF水平低于對照組;觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+高于對照組;觀察組1年生存率為82.61%,高于對照組的63.04%;觀察組不良反應(yīng)(血小板減少、白細(xì)胞減少、骨髓抑制、肝功能損傷、惡心嘔吐)發(fā)生率均低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因分析:(1)貝伐珠單抗屬于重組人源化單克隆抗體血管新生阻斷劑,與癌細(xì)胞組織釋放的VEGF競爭性結(jié)合后能發(fā)揮阻斷癌組織血管新生、抑制癌細(xì)胞生長的作用,貝伐珠單抗的靶向性特殊,一是可切斷癌組織營養(yǎng)供應(yīng)途徑,二是對供應(yīng)血管有疏通作用,可協(xié)助其他抗癌藥物在癌組織中集中[5]。與DDP化療方案聯(lián)用時,可改善癌組織結(jié)構(gòu)、功能和微環(huán)境等異常血管,促進(jìn)順鉑、紫杉醇等藥物到達(dá)病灶,強(qiáng)化抗癌效果。王道峰等[6]研究結(jié)果顯示,在DDP化療基礎(chǔ)上輔助應(yīng)用貝伐珠單抗治療老年局部晚期NSCLC,患者有效率提升至90.08%,1年生存率為85.00%,本次研究結(jié)果與之相一致。(2)NSCLC患者血清CA125、CEA、CYFRA21-1表達(dá)異常升高,其中CA125屬于多聚糖蛋白,隨病情進(jìn)展程度而升高,CEA為特異性人類胚胎抗原酸性糖蛋白,由腫瘤細(xì)胞分泌,TNM分期越晚則其表達(dá)越高,CYFRA21-1為細(xì)胞角蛋白可溶性片段,在腫瘤上皮細(xì)胞中表達(dá)較高,肺癌患者分期越晚,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越嚴(yán)重則其表達(dá)水平越高。貝伐珠單抗輔助DPP化療時,順鉑/紫杉醇可降低NSCLC患者血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá),貝伐珠單抗則可修正異常血管,為化療藥物高濃度聚集提高條件,從而共同發(fā)揮降低血清CA125、CEA、CYFRA21-1異常高表達(dá),拮抗腫瘤細(xì)胞活性的作用。(3)周建婭等[7]認(rèn)為抗血管生成是近年來治療腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn),NSCLC患者臨床分期與血清bF-GF、VEGF表達(dá)水平升高明顯相關(guān)。貝伐珠單抗能以VEGF、bF-GF為治療靶點(diǎn)發(fā)揮增加血管通透性、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖的作用[8];與DDP化療聯(lián)用時,高濃度順鉑可直接殺傷腫瘤細(xì)胞,多西紫杉醇則屬于抗微管類藥物,與微管蛋白結(jié)合后能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,貝伐珠單抗則可阻斷新生血管生成,發(fā)揮協(xié)同增效作用。(4)以順鉑+紫杉醇為主的常規(guī)化療雖然可抑制腫瘤進(jìn)展,但會導(dǎo)致患者T淋巴細(xì)胞亞群水平降低,引發(fā)多種不良反應(yīng),影響到預(yù)后效果[9]。貝伐珠單抗則屬于重組人源化IgG1抗體,用藥后可誘導(dǎo)腫瘤血管退化,阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)途徑,避免新生腫瘤血管和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移,從而可改善腫瘤病灶和血管間的滲透壓,維持T淋巴細(xì)胞亞群穩(wěn)定,減少化療不良反應(yīng)發(fā)生[10]。(5)在安全性方面,貝伐珠單抗可通過抑制血管新生因子表達(dá)起到改善患者免疫功能的效果,促癌組織血管正?；淖?因此可降低血小板減少、白細(xì)胞減少、骨髓抑制等化療不良反應(yīng),延長患者生存期。但值得注意的是,貝伐珠單抗與常規(guī)化療藥物的作用機(jī)制存在差別,作用機(jī)制特殊,用藥過程中仍需加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測,并采取對應(yīng)的干預(yù)處理,進(jìn)一步降低不良反應(yīng)發(fā)生率,提高用藥安全性。

綜上所述,貝伐珠單抗輔助常規(guī)化療近期總有效率高,能降低腫瘤標(biāo)志物和相關(guān)細(xì)胞生長因子表達(dá),改善T淋巴細(xì)胞亞群水平,且不良反應(yīng)發(fā)生率低,值得應(yīng)用與推廣。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。