提升獸藥水溶性的常見技術(shù)和工藝解析

摘要：飲水給藥是常見的群發(fā)性疾病防控時(shí)的一種用藥方式，有些藥物因水溶性差而無法滿足飲水需求，實(shí)際生產(chǎn)中可通過乳化技術(shù)、包合技術(shù)、固體分散技術(shù)、成鹽技術(shù)、改變晶型技術(shù)以及復(fù)配增溶劑和助溶劑等方式來提高藥物的溶解度；本文從提升難溶藥物的水溶性角度出發(fā)詳述了上述幾種常見技術(shù)的工藝特點(diǎn)及優(yōu)劣勢，以期為廣大研究獸藥制劑技術(shù)的朋友帶來參考。

關(guān)鍵詞：獸藥；水溶性；提升；技術(shù)；工藝

獸藥本質(zhì)是用于預(yù)防和治療動物疾病的工具，從化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能基團(tuán)來劃分，其種類有很多，但從水溶性劃分，大致可分為易溶水和難溶水兩大類。養(yǎng)殖生產(chǎn)中難免會遇到飲水給藥的需求，比如家禽養(yǎng)殖最常用的用藥方式就是飲水，對于難溶水的藥物來講，必須通過采取特定的技術(shù)和工藝來提升水溶解度，從而滿足臨床需求。本文就提升獸藥水溶性的常見技術(shù)和工藝為話題和廣大畜牧工作者做一下詳談。

1 乳化技術(shù)

乳化技術(shù)即通過乳化工藝將水相、油相、表面活性劑（助表面活性劑）制備成均一穩(wěn)定體系的技術(shù)。根據(jù)制備的結(jié)果不同大致分為水包油型、油包水型和油水互包型（雙連續(xù)相型）三種，其中可提升藥物水溶性的為水包油型，即外相為水相，內(nèi)相為油相，難溶水的藥物通常親脂性較強(qiáng)，可溶解在油相中，再將油乳化后進(jìn)一步溶于水中，從而起到提升溶解度的目的。根據(jù)乳化后藥物粒徑大小不同又可分為納米乳和微乳兩種，納米乳的藥物粒徑通常小于100 nm，外觀澄清透明[1]，而微乳粒徑較大，通常在100～1 000 nm之間，外觀為不透明的乳濁液。

不是所有的藥物都能制備成乳劑，實(shí)驗(yàn)室研發(fā)時(shí)需要篩選合適的油相，這個(gè)油相必須滿足溶解度高、性質(zhì)穩(wěn)定、來源可靠、成本低廉的需求。溶解度高有利于提高載藥量，性質(zhì)穩(wěn)定能確保有效期內(nèi)不發(fā)生破乳、變色、藥物析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象，來源可靠使得產(chǎn)品成功轉(zhuǎn)化后不會發(fā)生生產(chǎn)斷貨而影響推廣，成本低廉則是節(jié)約養(yǎng)殖成本的重要保證，如果治療成本過高，藥效再好也無法在養(yǎng)殖業(yè)得到普及。目前市場上成功得到轉(zhuǎn)化和應(yīng)用的乳劑藥物較多，包括替米考星納米乳、氟苯尼考微乳、牛至油納米乳、維生素納米乳等。

2 包合技術(shù)

包合技術(shù)是將藥物包在溶解度更高的化合物分子內(nèi)的過程，可用的包合載體種類較多，如尿素、去膽酸、硫脲、環(huán)糊精、葡聚糖凝膠、纖維素等。對于獸藥來講，目前以β-環(huán)糊精使用最為頻繁[2]。β-環(huán)糊精是淀粉經(jīng)酸解環(huán)化生成的產(chǎn)物，每個(gè)分子由7個(gè)葡萄糖殘基以β-1，4-糖苷鍵結(jié)合構(gòu)成，相對分子質(zhì)量為1 135，外觀猶如一個(gè)“口袋”，被包合的藥物隱藏在“口袋”內(nèi)腔中，而親水性更強(qiáng)基團(tuán)則在外部，一方面提升了藥物的水溶性，另一方面藥物被包合后間接受到了保護(hù)，提升了抗氧化、抗降解能力，對于有異味的藥物，包合后還能起到掩蔽異味的作用。

包合技術(shù)也有自身的缺陷，由于包合材料分子結(jié)構(gòu)的限制，被包合的藥物分子不能太大，也不能太小，拿β-環(huán)糊精為例，藥物分子量太大就無法進(jìn)入到“袋子”內(nèi)部，分子量太小則會在進(jìn)入后重新溢出，導(dǎo)致包封率下降，通常要求藥物的分子量在200～400之間為最佳。市場上常見的包合藥物中以氯霉素類抗菌藥、磺胺類抗菌藥、TMP、DVD等最為常見。由于普通β-環(huán)糊精本身溶解度也不高，提升水溶度有限，臨床常用水溶性更好的羥丙基-β-環(huán)糊精。工藝方面，包合時(shí)需要先將包合物加熱溶解，之后通過控制轉(zhuǎn)速，并將體系維持在80～90 ℃，此時(shí)逐漸將藥物加入體系中進(jìn)行包合，待藥物添加完畢后，需要保持體系澄清透明的情況下，經(jīng)過降溫、減壓、蒸餾的方法使包合物析出，最終獲得水溶性更高的包合體。

3 固體分散技術(shù)

固體分散技術(shù)是將藥物分散在可溶性的輔料中，該輔料水溶性良好，作為載體從而提升藥物的水溶性。固體分散技術(shù)在獸藥領(lǐng)域應(yīng)用較廣，最常用的輔料為聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙烯吡絡(luò)烷酮K30等。這些輔料多用于制備可溶性粉劑型，一般都是先將輔料加熱至熔點(diǎn)（60～65 ℃）使其熔融呈液態(tài)，之后將固體藥物溶入這些液態(tài)輔料中，待溶解完全后再通過急速降溫的方式使其轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)的玻璃狀溶液，低溫下粉碎后即可變?yōu)楣虘B(tài)藥物和輔料共聚物，再復(fù)配以余量的輔料即可完成國標(biāo)可溶性粉的制備。也可將聚乙烯吡咯烷酮k30溶解于5～10倍量水中，加入藥物混合攪拌，通過加熱方式促進(jìn)藥物的熱溶解，藥物溶解后分子能分散在聚乙烯吡咯烷酮鏈表面，之后再通過低溫減壓干燥的方法促進(jìn)水分散發(fā)和藥物析出，或通過高溫噴霧干燥的方法使藥物形成玻璃體，分散后最終得到的聚合體水溶性能提升3～20倍[3]

目前固體分散技術(shù)所涉及的獸藥種類中以青霉素類、氯霉素類、磺胺增效劑等應(yīng)用最多。部分非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥在制備成水溶性顆粒時(shí)也會用到固體分散技術(shù)。該技術(shù)雖然能較好地解決固體藥物的水溶性問題，但在應(yīng)用時(shí)也需要注意一些細(xì)節(jié)。首先，固體分散所用的輔料成本較高，且通常輔料與主藥的比例超過2：1時(shí)分散的效果才好，導(dǎo)致最終制劑的售價(jià)也會高，筆者建議將該藥用于新獸藥品類的研制上。其次，有些藥物在所用的分散輔料中無溶解性的就無法使用該技術(shù)解決水溶性問題，無需立項(xiàng)投入時(shí)間和精力去研制。再次，固體分散技術(shù)制備的產(chǎn)品后期容易出現(xiàn)老化現(xiàn)象，產(chǎn)品易發(fā)黃、變軟、結(jié)塊，研制人員一定要選擇多種配方工藝制備出多量樣本，通過加速試驗(yàn)檢測穩(wěn)定性，從而確定最穩(wěn)定的組方和工藝，確保保質(zhì)期大于24個(gè)月。

4 成鹽技術(shù)

成鹽技術(shù)是目前市場上成本最低，解決水溶性問題效果最好，同時(shí)也是應(yīng)用最為廣泛的一種技術(shù)，該技術(shù)一般是將藥物制備成強(qiáng)堿弱酸鹽或強(qiáng)酸弱堿鹽，從而增加藥物分子的親水性。在常用的抗生素類獸藥中，青霉素類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、磺胺類等應(yīng)用最多，如青霉素鉀、硫酸慶大霉素、磷酸替米考星、鹽酸多西環(huán)素、磺胺嘧啶鈉等。

盡管成鹽技術(shù)應(yīng)用非常廣泛，但也不是所有藥物都適用，很多藥物成鹽后暴露了很多問題，比如阿莫西林制備成阿莫西林鈉后藥物變得易溶于水，但穩(wěn)定性顯著降低，溶于水后在2 h內(nèi)能降解50%以上，無法進(jìn)行飲水使用，同時(shí)原料成本也上升。再比如將氟苯尼考制備成氟苯尼考琥珀酸鈉鹽后，用液相色譜儀檢測時(shí)會發(fā)現(xiàn)其保留時(shí)間出現(xiàn)改變，從而達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)而無法推廣。因此，在使用該技術(shù)時(shí)，一定要結(jié)合藥物現(xiàn)有市場的原料狀況、生產(chǎn)成本、藥物穩(wěn)定性、檢測標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行探索，制備的樣品后期也要進(jìn)行藥物動力學(xué)、藥物殘留等的分析評估。

5 改變晶型技術(shù)

同一藥物在制備時(shí)可出現(xiàn)多種不同的晶型，而晶型不同時(shí)，其外觀、水溶性、熔點(diǎn)、生物有效性等方面會存在一定差異，這個(gè)差異對于部分藥物還比較顯著，進(jìn)一步能影響到藥物制劑的穩(wěn)定性，進(jìn)入機(jī)體后的生物利用度，藥物代謝規(guī)律及療效。在不改變分子結(jié)構(gòu)和藥效的前提下，通過前合成使得其晶型發(fā)生改變，再篩選獲得水溶性高的晶型即可。

晶型的改變一般需要從原料端入手，在對原料進(jìn)行合成時(shí)，通過改變反應(yīng)溫度、催化劑、反應(yīng)輔料、壓力、時(shí)間等外界條件，經(jīng)過反復(fù)測試獲得。很多醫(yī)藥中間體和新獸藥也是在這種反復(fù)探索中發(fā)現(xiàn)的。因該技術(shù)對資金的要求高，同時(shí)也非常依賴研發(fā)人員的專業(yè)水平，很多時(shí)候都是多個(gè)高校、研究機(jī)構(gòu)、企業(yè)等合作，經(jīng)過數(shù)年甚至數(shù)十年的研究才能獲得良好結(jié)果。截至目前，改變晶型來提升水溶性的產(chǎn)品并不多，且大多數(shù)都是外企產(chǎn)品，國內(nèi)僅有少部分研發(fā)實(shí)力雄厚的獸藥企業(yè)在探索，筆者建議在解決水溶性問題的前提下，將重點(diǎn)放在不同晶型結(jié)構(gòu)和反應(yīng)條件的關(guān)系，藥物晶型多態(tài)性產(chǎn)生的機(jī)制，量產(chǎn)后的工藝簡化以及使用后的藥效提升等方面。

6 復(fù)配增溶劑和助溶劑

增溶是指藥物由于表面活性劑形成膠團(tuán)后，使其在溶劑中的溶解度增大，并形成單相締合膠體溶液的過程，而這種起增溶作用的表面活性劑即為增溶劑。助溶則是為了增加難溶藥物的溶解度而加入的第二種物質(zhì)，從而提升溶解度，一般通過絡(luò)合作用、形成復(fù)合鹽、分子締合以及產(chǎn)生復(fù)分解反應(yīng)等形式來增加溶解度。

獸藥常用的液體制劑中，大部分都有增溶劑和助溶劑的存在，一方面是為了降低界面張力，從而增加相關(guān)成分的溶解性，避免在后期放置過程中析出，另一方面還可確保在大群飲水稀釋時(shí)藥物能快速溶解，同時(shí)進(jìn)入胃腸道后也能幫助提升藥物吸收率。

7 討論

水溶性是考察飲水劑型臨床使用時(shí)的重要指標(biāo)，水溶性差的藥物很容易導(dǎo)致水線的堵塞，在夏季可能造成動物斷水而發(fā)生熱應(yīng)激，故對于企業(yè)研發(fā)人員，筆者建議在控制成本的基礎(chǔ)上，針對不同藥物的化學(xué)性質(zhì)選擇合適的技術(shù)進(jìn)行改良。需要提醒的是，不同地區(qū)水質(zhì)方面存在差異，在進(jìn)行水溶性試驗(yàn)時(shí)，最好取自來水、天然水、去離子水各一份進(jìn)行溶解度的評定，以確保產(chǎn)品進(jìn)入市場后能夠適應(yīng)不同的水質(zhì)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 王俊菊.納米乳制劑在獸藥中的應(yīng)用[J].中國動物保健，2022，24（6）：120-121.

[2] 張中舉，袁杰，焦小敏.β-環(huán)糊精在獸藥制劑方面的應(yīng)用[J].河南畜牧獸醫(yī)，2002，23（10）：34.

[3] 董磊，張偉.固體分散體在獸藥制劑中的研究進(jìn)展[J].黑龍江畜牧獸醫(yī)，2010（9）：37-38.