脂肪保護(hù)性因子與缺血性腦血管病的研究進(jìn)展

宋林敬綜述，呂曉紅審校

缺血性腦血管病(ischemic cerebrovascular disease，ICVD)具有高致殘率及高死亡率特點(diǎn)，其發(fā)生與多種危險(xiǎn)因素相關(guān)，包括高血壓、代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)、感染及高同型半胱氨酸血癥等。腦血管疾病的病因及病理機(jī)制深入研究，給腦血管病提供了更多的治療靶點(diǎn)。脂肪因子的發(fā)現(xiàn)對(duì)缺血性腦血管疾病的病因、病理機(jī)制及治療具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織可分泌多種脂肪因子(adipocytokines)，包括脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)及網(wǎng)膜素等。脂肪因子可調(diào)節(jié)血管系統(tǒng)，預(yù)防或惡化肥胖相關(guān)性血管并發(fā)癥、高血壓、動(dòng)脈硬化等疾?。?］。其中，瘦素、脂聯(lián)素及內(nèi)脂素等脂肪保護(hù)因子與缺血性腦血管病關(guān)系密切，可能參與腦卒中的發(fā)生過程，改善卒中引起缺血再灌注損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)性作用。目前，網(wǎng)膜素與腦血管病的關(guān)系研究較少，而其可能是缺血性腦血管病的保護(hù)性因素。脂肪因子將可能成為腦卒中的治療新靶點(diǎn)。

1 瘦素(Leptin)

Leptin 是一種白色脂肪組織分泌的激素，可以調(diào)節(jié)能量代謝，與肥胖、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)及血管再生等多種機(jī)制相關(guān);同時(shí)參與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制，與腦血管病的發(fā)生及治療均有密切關(guān)系。

瘦素與腦卒中早期研究認(rèn)為，瘦素可能是卒中的高危因素，血清高水平瘦素與缺血性腦血管病的發(fā)生相關(guān)。瘦素可作為腦卒中的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。瘦素導(dǎo)致腦卒中發(fā)生的原因可能與瘦素參與脂質(zhì)代謝，高血壓及頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制有關(guān)，尤其是頸動(dòng)脈粥樣硬化。瘦素的作用通過瘦素受體(Ob gene-encoded receptor，ObR)調(diào)節(jié)［2］;研究發(fā)現(xiàn)，瘦素受體在頸動(dòng)脈硬化斑塊，特別是有癥狀及不穩(wěn)定斑塊時(shí)表達(dá)上調(diào);瘦素受體參與調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng);高水平瘦素抗體同時(shí)可引起血清中炎癥因子，如血管內(nèi)皮生長因子165(vascular endothelial growth factor165，VEGF165)和髓樣細(xì)胞白血病-1(myeloid cell leukemia-1，mac-1)上調(diào)，具有不穩(wěn)定斑塊的患者其高水平的瘦素抗原抗體反應(yīng)及瘦素受體誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可引起斑塊不穩(wěn)定［3］。不穩(wěn)定斑塊常導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)及腦卒中發(fā)生。有趣的是，近年研究發(fā)現(xiàn)瘦素對(duì)卒中后腦損傷具有神經(jīng)保護(hù)性作用。鼠腦卒中發(fā)生后，立即給予瘦素治療可促進(jìn)神經(jīng)及血管再生，恢復(fù)血流供應(yīng)，減少梗死面積，改善遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)。瘦素對(duì)卒中的神經(jīng)保護(hù)性作用可能與多種機(jī)制有關(guān)。張等［4］發(fā)現(xiàn)瘦素可能增加降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)基因的表達(dá)，加強(qiáng)CGRP 相關(guān)作用發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能。CGRP 主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，是重要的血管舒張劑，對(duì)腦血管有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用。研究證明，CGRP 參與早期腦損傷可增加腦血流量，保護(hù)缺血神經(jīng)組織，有效減少神經(jīng)元損傷及神經(jīng)系統(tǒng)傷害，促進(jìn)神經(jīng)纖維再生。血清瘦素可以通過促進(jìn)CGRP 表達(dá)，改善局部血流供應(yīng)，減少局部梗死面積，保護(hù)神經(jīng)功能;此外，瘦素可有效減少損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)bcl-2 和caspase-3 表達(dá)，而CGRP8-37 可終止瘦素此作用，恢復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞bcl-2 和caspase-3 正常水平的表達(dá)［4］，這說明瘦素可能通過增強(qiáng)CGRP 的抗細(xì)胞凋亡作用，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Avraham［5］等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，鼠卒中后10 d 給予瘦素治療，雖對(duì)梗死面積和遠(yuǎn)期功能恢復(fù)無明顯作用，但能促進(jìn)神經(jīng)及血管再生;但對(duì)瘦素的神經(jīng)保護(hù)作用途徑研究有不同的發(fā)現(xiàn)，在急性外傷性腦損傷的研究治療中發(fā)現(xiàn)，立即給予外源性瘦素，可誘導(dǎo)瘦素受體表達(dá)和瞬時(shí)受體電位香草酸受體1(transient receptor potential vanilloid 1 receptor，TRPV1)以及磷酸化腺苷酸激酶(phosphorylated AMP kinase，pAMPK)途徑激活，促進(jìn)血管生成及神經(jīng)再生［6］。

瘦素對(duì)腦卒中后缺血再灌注損傷保護(hù)性作用的研究具有重要的臨床意義，通過對(duì)瘦素相關(guān)作用受體的研究可能提供治療腦卒中新的藥物靶點(diǎn)，對(duì)治療腦卒中具有重要意義。

2 內(nèi)脂素(Vasfatin)

2005 年，F(xiàn)ukuhara 等從內(nèi)臟脂肪組織分離提取Vasfatin，其后發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素與前B 細(xì)胞集落促進(jìn)因子結(jié)構(gòu)一致，分泌后增效白細(xì)胞介素-7(interleukin-7，IL-7)及干細(xì)胞因子作用，促進(jìn)前B 細(xì)胞生長［7］。陸續(xù)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素參與多種病理生理機(jī)制，與肥胖代謝、免疫、炎癥反應(yīng)及長壽相關(guān)。內(nèi)脂素還參與頸動(dòng)脈硬化及心腦血管疾病并發(fā)揮保護(hù)性作用。

內(nèi)脂素與缺血性腦卒中的關(guān)系非常復(fù)雜、引人爭議［8］。在缺血性腦卒中患者中血清內(nèi)脂素水平明顯升高，內(nèi)脂素可能是缺血性腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7，9］。YIN 等［9］研究發(fā)現(xiàn)血清高水平內(nèi)脂素與缺血性腦卒中6 個(gè)月后的死亡率及不良的臨床預(yù)后直接相關(guān)，進(jìn)一步證明高水平內(nèi)脂素是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。內(nèi)脂素作為腦卒中的危險(xiǎn)因素，可能參與腦卒中發(fā)生發(fā)展的多種作用機(jī)制。內(nèi)脂素作為前B 細(xì)胞集落促進(jìn)因子，參與多種炎癥反應(yīng)［7］;而在缺血性腦血管病中發(fā)現(xiàn)，血清內(nèi)脂素與超敏C 反應(yīng)蛋白水平相關(guān)，內(nèi)脂素可促進(jìn)缺血性腦卒中的炎癥反應(yīng)。頸動(dòng)脈粥樣硬化是腦血管病的重要危險(xiǎn)因素。不穩(wěn)定斑塊的脫落易導(dǎo)致TIA 或急性腦梗死的發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)脂素有可能參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，參與腦卒中的發(fā)生。Zhou 等［10］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素可能通過上調(diào)清道夫受體(scavenger receptor-A，SR-A)和 清道夫受體CD36(cluster of differentiation 36)，誘導(dǎo)膽固醇在泡沫細(xì)胞積聚，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的形成。而在內(nèi)脂素與血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥的關(guān)系研究中也有類似發(fā)現(xiàn)。內(nèi)脂素參與血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，促使頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。近期研究發(fā)現(xiàn)，處于炎癥反應(yīng)的內(nèi)皮細(xì)胞可增加合成內(nèi)脂素。血管局部合成的高水平內(nèi)脂素，可誘導(dǎo)血管局部內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，促進(jìn)頸動(dòng)脈粥樣硬化形成［11］。也有研究認(rèn)為內(nèi)脂素可能通過其他機(jī)制，包括啟動(dòng)絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)及蛋白激酶B(protein kinase B，AKt)途徑促進(jìn)內(nèi)皮生長因子及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP-9)表達(dá)、啟動(dòng)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK1)途徑等［7］，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞再生，類毛細(xì)血管樣管道再生及血管生成，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有一定保護(hù)性作用。內(nèi)脂素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞矛盾的損害和保護(hù)性作用，對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化，或?qū)θ毖阅X卒中的作用，需進(jìn)一步研究。

趙等［12］對(duì)缺血性腦卒中的高水平內(nèi)脂素作用提出的新觀點(diǎn)。目前發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素同時(shí)存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外。細(xì)胞內(nèi)內(nèi)脂素具有細(xì)胞保護(hù)性作用。首先細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)脂素是一種酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(nicotinamide phosphoribosyl transferase，NAMPT)，它能將煙酰胺合成為煙酰胺單核苷酸(nicotinamide mononucleotide，NMN)上，NMN 對(duì)腦卒中后的缺血缺氧損傷具有保護(hù)性作用［13］。細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)脂素通過合成NMN，對(duì)缺血缺氧的腦神經(jīng)發(fā)揮保護(hù)性作用;有研究認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)脂素與沉默信息調(diào)節(jié)因子2 相關(guān)酶I(the silent information regulator 2 homolog 1，SIRT1)活性相關(guān)［14］。SIRT1 被認(rèn)為是一種長壽蛋白，細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)脂素可能通過活化SIRT1，抑制細(xì)胞凋亡及抗衰老，也發(fā)揮保護(hù)性作用。再進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究中，趙等［12］發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外內(nèi)脂素也可發(fā)揮酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性;同時(shí)腦的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也可分泌內(nèi)脂素。血清內(nèi)脂素及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的內(nèi)脂素在缺氧條件下分泌增加。在腦卒中發(fā)生后，血清中升高的內(nèi)脂素及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的內(nèi)脂素同時(shí)發(fā)揮NAMPT 酶活性，對(duì)缺血性腦血管病引起的缺血缺氧損傷發(fā)揮保護(hù)性作用。

內(nèi)脂素在缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展過程中同時(shí)發(fā)揮保護(hù)性及破壞性作用，進(jìn)一步明確內(nèi)脂素對(duì)缺血性腦血管的影響，發(fā)揮內(nèi)脂素對(duì)缺血性腦卒中的保護(hù)性作用可以減少腦卒中發(fā)生及致殘率、死亡率，可能需要對(duì)內(nèi)脂素作用機(jī)制進(jìn)行更深入的研究。

3 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素(Adiponectin，APN)主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)，具有改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)能量代謝及抗炎作用，參與能量代謝、動(dòng)脈粥樣硬化、胃腸疾病及癌癥等多種疾病［15］。脂聯(lián)素作為肥胖相關(guān)性疾病的臨床標(biāo)志物，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化及胰島素增敏作用，可促進(jìn)高密度脂蛋白膽固醇形成，減少血清甘油三酯水平。

目前認(rèn)為，脂聯(lián)素作為組織分泌的蛋白質(zhì)，可通過特異性結(jié)合蛋白發(fā)揮其作用。脂聯(lián)素相關(guān)受體有Adipo Rl 和Adipo R2 兩種，AdipoR1 廣泛分布于全身各處組織，以骨骼肌中的表達(dá)最為豐富，而后者主要在肝臟表達(dá)。近年研究發(fā)現(xiàn)，AdipoR1 在大鼠全腦組織中分布廣泛，Adipo R2 則局限于大腦的某些特定部位，如皮質(zhì)、下丘腦和海馬等［16］。此外，研究認(rèn)為T-鈣黏蛋白(T-cadherin)可能是第3 種APN 受體，主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)［17］。

很多研究認(rèn)為血清脂聯(lián)素水平與腦卒中有關(guān)，但存在較多爭議。缺血性腦卒中患者血清脂聯(lián)素水平低于正常人水平，而脂聯(lián)素的低水平增加了卒中的風(fēng)險(xiǎn)率及加重卒中的致殘率及死亡率，但是其相關(guān)性與多種因素相聯(lián)系。最近STROKE 公布的一項(xiàng)關(guān)于缺血性腦血管疾病與血清脂聯(lián)素關(guān)系前瞻性研究及Meta 分析。盡管波茨坦大規(guī)模研究(EPIC-potsdam)中顯示血清脂聯(lián)素高水平與缺血性腦卒中相關(guān)，但是隨即對(duì)包括EPIC-Potsdam 研究在內(nèi)的9 項(xiàng)前瞻性研究的結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與缺血性腦卒缺乏相關(guān)性，但在控制與脂聯(lián)素密切相關(guān)的代謝因素后，血清脂聯(lián)素水平與腦卒中發(fā)生率直接相關(guān)［18］。

脂聯(lián)素可通過內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)性作用發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)性作用［19］。脂聯(lián)素通過AdipoR1 和AdipoR2 作用上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelialnitric oxide synthase，eNOS)表達(dá)，促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)性作用。研究表明，脂聯(lián)素通過AdipoR1 和AdipoR2 激活磷酸腺苷活化的蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)信號(hào)通路，AMPK 可通過eNOS 磷酸化及促進(jìn)其與熱休克蛋白之間相互作用及復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，激活eNOS，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，促進(jìn)血管舒張和抑制血小板聚集，單核細(xì)胞粘附和平滑肌細(xì)胞增殖，增加腦血流量，縮小腦梗死體積，在腦缺血再灌注中發(fā)揮著重要的保護(hù)作用。

脂聯(lián)素對(duì)缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)性作用可能與脂聯(lián)素的抗炎作用有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以通過抗炎反應(yīng)，對(duì)缺血性腦卒中的缺血再灌注損傷具有保護(hù)性作用。NF-κB 是脂聯(lián)素發(fā)揮抗炎作用的關(guān)鍵位點(diǎn)。脂聯(lián)素可能通過抑制NF-κB 胞漿到細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)移，從而抑制MMP-9、內(nèi)源性IgG 的表達(dá)及炎癥因子白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，改善缺血再灌注損傷，減少梗死面積，改善神經(jīng)功能［20］。最新研究認(rèn)為，脂聯(lián)素可能與腦卒中后的氧化應(yīng)激過程有關(guān)。球狀脂聯(lián)素在缺血性腦卒中后可通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(reduced form of nicotinamide-denine dinucleotid，NADH)氧化酶調(diào)節(jié)的氧化損傷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)性作用［21］。進(jìn)一步研究脂聯(lián)素的相關(guān)受體，有可能開啟腦卒中新的治療思路，改善目前腦卒中的高致殘率及死亡率。

4 網(wǎng)膜素-1

網(wǎng)膜素是一種新型脂肪因子，2003 年Yang 等首次在網(wǎng)膜脂肪組織基因庫中發(fā)現(xiàn)提取，隨后德國雷根堡大學(xué)公布了網(wǎng)膜素的基因、啟動(dòng)子及氨基酸序列機(jī)構(gòu)。網(wǎng)膜素主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌，具有313 個(gè)氨基酸序列，在體內(nèi)有兩種亞型，包括網(wǎng)膜素-1 及網(wǎng)膜素-2;網(wǎng)膜素-1 主要存在于血液循環(huán)中，在代謝綜合征、動(dòng)脈硬化及心血管疾病、克羅恩病等多種疾病發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，目前對(duì)網(wǎng)膜素的研究也越來越多。

網(wǎng)膜素與代謝綜合征關(guān)系密切。胰島素抵抗是代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)。許多研究證實(shí)肥胖、糖尿病患者血清網(wǎng)膜素水平、網(wǎng)膜素mRNA 表達(dá)與胰島素抗性指標(biāo)(HOMA-IR)具有相關(guān)性［22］;而肥胖者、糖尿病患者的血清網(wǎng)膜素水平及基因表達(dá)減少;因此，血清網(wǎng)膜素可能通過對(duì)胰島素抵抗發(fā)揮作用，進(jìn)而降低血壓、血糖及血脂水平，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，減少相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。缺血性腦血管疾病是糖尿病的慢性并發(fā)癥，高水平網(wǎng)膜素可能通過改善胰島素抵抗，而減少缺血性腦血管疾病的發(fā)生。網(wǎng)膜素改善胰島素抵抗的機(jī)制尚不完全明確，但有研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素-1 可以增強(qiáng)腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)磷酸化，啟動(dòng)AMP 關(guān)聯(lián)的蛋白酶，可以抑制膽固醇及脂類分解的限速酶、HMG-CoA 還原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGR)等，抑制脂解作用，直接參與能量代謝過程［23］。

此外，研究發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素可明顯改善頸動(dòng)脈硬化。具有高水平的血清網(wǎng)膜素-1 的患者動(dòng)脈硬化1 y 后可明顯改善［24］;而在代謝綜合征合并頸動(dòng)脈硬化患者血清網(wǎng)膜素素水平可明顯降低，且網(wǎng)膜素水平與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、動(dòng)脈僵硬度呈正相關(guān)，因此網(wǎng)膜素可能延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)程［25］。網(wǎng)膜素改善動(dòng)脈硬化可能與多種機(jī)制有關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要機(jī)制。研究中發(fā)現(xiàn)，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，網(wǎng)膜素可抑制NF-κB 抑制蛋白衰亡及ERK 磷酸化，阻止TNF-α 通過ERK/NF-κB 途徑誘導(dǎo)細(xì)胞間粘附因子-1(intercellular adhersion molecule-1，ICAM-1)及血管細(xì)胞粘附因子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)的表達(dá)，抑制單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)［26，27］。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)合并頸動(dòng)脈硬化的缺血性腦血管病患者的網(wǎng)膜素水平明顯低于無頸動(dòng)脈硬化的缺血性腦血管病患者［24］。有研究報(bào)道急性腦梗死患者血管僵硬度比非急性腦梗死患者更高，血管僵硬可能導(dǎo)致微血管病變，并最終引起卒中發(fā)生。網(wǎng)膜素在合并頸動(dòng)脈硬化的腦卒中患者中血清水平減低，可能因?yàn)榫W(wǎng)膜素對(duì)血管內(nèi)皮的抗炎作用減輕了血管僵硬度，網(wǎng)膜素對(duì)缺血性腦血管具有保護(hù)性作用［28］。

網(wǎng)膜素與代謝綜合征、動(dòng)脈硬化關(guān)系的相關(guān)研究較多，但對(duì)網(wǎng)膜素作用機(jī)制的研究卻較少，且與腦血管疾病相關(guān)性研究也較少。研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素改善胰島素抵抗及動(dòng)脈粥樣硬化作用，均與脂聯(lián)素具有相似性。脂聯(lián)素能通過改善胰島素抵抗及抗炎作用，改善代謝綜合征及動(dòng)脈粥樣硬化，與缺血性腦血管疾病密切相關(guān)。而網(wǎng)膜素是否具有相同作用需進(jìn)一步研究。

綜上，脂肪因子與缺血性腦血管病關(guān)系密切。瘦素、脂聯(lián)素及內(nèi)脂素是缺血性腦血管病的保護(hù)性因子，可通過改善胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)等途徑參與缺血性腦血管病的發(fā)生及發(fā)展過程，發(fā)揮保護(hù)性作用。網(wǎng)膜素也具有改善胰島素抵抗、抗炎等作用，是否參與卒中過程發(fā)揮保護(hù)性作用仍需進(jìn)一步研究。脂肪保護(hù)性因子可能提供腦卒中治療的新靶點(diǎn)，開拓新的治療前景。

［1］Yamawaki H.Vascular effects of novel adipocytokines:focus on vascular contractility and inflammatory responses［J］.Biol Pharm Bull，2011，34(3):307-310.

［2］Leggio A，Catalano S，De Marco R，et al.Therapeutic potential of leptin receptor modulators［J］.European J Medicinal Chemistry，2014，78:97-105.

［3］Schneiderman J，Simon AJ，Schroeter MR，et al.Leptin receptor is elevated in carotid plaques from neurologically symptomatic patients and positively correlated with augmented macrophage density［J］.J Vasc Surg，2008，48(5):1146-1155.

［4］Zhang J，Yan G，Liao J，et al.Leptin attenuates cerebral ischemia/reperfusion injury partially by CGRP expression［J］.European J Pharmacology，2011，671(1):61-69.

［5］Avraham Y，Dayan M，Lassri V，et al.Delayed leptin administration after stroke induces neurogenesis and angiogenesis［J］.J Neuroscience Research，2013，91(2):187-195.

［6］Avraham Y，Davidi N，Porat M，et al.Leptin reduces infarct size in association with enhanced expression of CB2，TRPV1，SIRT-1 and leptin receptor［J］.Curr Neurovasc Res，2010，7(2):136-143.

［7］Lu LF，Yang SS，Wang CP，et al.Elevated visfatin/pre-Bcell colonyenhancing factor plasma concentration in ischemic stroke［J］.Stroke Cerebrovasc Dis，2009，18:354-359.

［8］Wang P，Vanhoutte PM，Miao CY.Visfatin and cardio-cerebro-vascular disease［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2012，59(1):1-9.

［9］Yin C，Jiang L，Tang B，et al.Prognostic significance of plasma visfatin levels in patients with ischemic stroke［J］.Peptides，2013，42:101-104.

［10］Zhou F，Pan Y，Huang Z，et al.Visfatin induces cholesterol accumulation in macrophages through up-regulation of scavenger receptor-A and CD36［J］.Cell Stress and Chaperones，2013，18(5):643-652.

［11］Romacho T，Villalobos LA，Cercas E，et al.Visfatin as a novel medi-ator released by inflamed human endothelial cells［J］.PLoS One，2013，8(10):e78283.

［12］Zhao Y，Liu X，Tian W，et al.Extracellular visfatin has nicotinamide phosphoribosyl transferase enzymatic activity and is neuroprotective against ischemic injury［J］.CNS Neuroscience ＆ Therapeutics，2014，20(6):539-547.

［13］Guo JM，Dong WZ，Liu AJ，et al.Nicotinamide postpones stroke in stroke-prone spontaneously hypertensive rats［J］.CNS Neurosci Ther，2012，18(3):267-268.

［14］Wang P，Xu TY，Guan YF，et al.Nicotinamide phosphoribosyltransferase protects against ischemic stroke through SIRT1-dependent adenosine monophosphate-activated kinase pathway［J］.Ann Neurol，2010，10.1002/ana.22236.

［15］Kishida K，F(xiàn)unahashi T，Shimomura I.Adiponectin as a routine clinical biomarker［J］.Best Practice ＆ Research Clinical Endocrinology ＆ Metabolism，2014，28(1):119-130.

［16］Thundyil J，Pavlovski D，Sobey CG，et al.Adiponectin receptor signalling in the brain［J］.Br J Pharmacol，2012，165(2):313-327.

［17］Parker-Duffen JL，Nakamura K，Silver M，et al.T-cadherin is essential for adiponectin-mediated revascularization［J］.J Biol Chem，2013，288(34):24886-24897.

［18］Arregui M，Buijsse B，F(xiàn)ritsche A，et al.Adiponectin and risk of stroke:prospective study and meta-analysis［J］.Stroke，2013，45(1):10-17.

［19］Vaiopoulos AG，Marinou K，Christodoulides C，et al.The role of adiponectin in human vascular physiology［J］.Int J Cardiol，2012，155(2):188-193.

［20］Chen B，Liao W，Xu N，et al.Adiponectin protects against cerebral ischemia-reperfusion injury through anti-inflammatory action［J］.Brain Research，2009，1273:129-137.

［21］Song W，Huo T，Guo F，et al.Globular adiponectin elicits neuroprotection by inhibiting NADPH oxidase-mediated oxidative damage in ischemic stroke［J］.Neuroscience，2013，248:136-144.

［22］Derosa G，Ragonesi PD，Carbone A，et al.Evaluation of the positive effects on insulin-resistance and beta-cell measurements of vildagliptin in addition to metformin in type 2 diabetic patients［J］.Pharmacol Res，2013，73:20-26.

［23］Yu D.Omentin activates AMP-activated protein kinase and plays a role in energy metabolism and immune response［J］.American J Physiology-Endocrinology and Metabolism，2011，405(1):18-23.

［24］Liu R，Wang X，Bu P.Omentin-1 is associated with carotid atherosclerosis in patients with metabolic syndrome［J］.Diabetes Res and Clinical Practice，2011，93(1):21-25.

［25］Yoo HJ，Hwang SY，Hong HC，et al.Implication of circulating omentin-1 level on the arterial stiffening in type 2 diabetes mellitus［J］.Endocrine，2013，44(3):680-687.

［26］Zhong X，Li X，Liu F，et al.Omentin inhibits TNF-α-induced expression of adhesion molecules in endothelial cells via ERK/NF-κB pathway［J］.Biochemical and Biophysical Research Communications，2012，425(2):401-406.

［27］Yamawaki H，Kuramoto J，Kameshima S，et al.Omentin，a novel adipocytokine inhibits TNF-induced vascular inflammation in human endothelial cells［J］.Biochemical and Biophysical Research Communications，2011，408(2):339-343.

［28］Tuttolomondo A，Di Sciacca R，Di Raimondo D，et al.Arterial stiffness indexes in acute ischemic stroke:relationship with stroke subtype［J］.Atherosclerosis，2010，211(1):187-194.