頭孢他啶/阿維巴坦治療碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌的臨床應用及研究進展

李慧 劉莉群 秦丹 靳洪濤 卞曉嵐

摘要：近年來，多重耐藥細菌特別是碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌（如碳青霉烯耐藥腸桿菌）的高感染率和高死亡率已成為全球性的公共衛(wèi)生危機。頭孢他啶/阿維巴坦是第三代頭孢菌素類藥物和新型非β-內酰胺類β-內酰胺酶抑制劑的混合制劑，能抑制大部分碳青霉烯酶，治療碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌感染的療效顯著且耐受性好。本綜述主要總結頭孢他啶/阿維巴坦的藥學特性、治療碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌的療效、安全性和耐藥情況，以期為臨床科學使用頭孢他啶/阿維巴坦提供理論基礎，促進合理用藥。

關鍵詞：頭孢他啶/阿維巴坦；碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌；療效；安全性；耐藥；研究現(xiàn)狀

中圖分類號：R978.1? ? ? ? ?文獻標志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2023）01-0001-06

Clinical Applications and Research Progress of Ceftazidime/Avibactam in the Treatment of Carbapenem-Resistant Gram-negative Bacteria

Li Hui 1，? ?Liu Li-qun 2，? ?Qin Dan 3，? ?Jin Hong-tao4，5，? ?Bian Xiao-lan 1

（1 Department of Pharmacy， Ruijin Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiaotong University，? ?Shanghai 200025；

2 First Clinical Medical College， Shandong University of Traditional Chinese Medicine，? ?Jinan 250355；

3 Research Center of TCM-Information Engineering， School of Chinese Materia Medica， Beijing University of Chinese Medicine，? ? Beijing 102488；

4 New Drug Safety Evaluation Center， Institute of Materia Medica， Chinese Academy of Medical Sciences，? ?Beijing 100050；

5 Beijing Union-Genious Pharmaceutical Technology Ltd.，? ?Beijing 100176）

Abstract： Recently， the wide and rapid prevalence of multidrug resistant bacteria has become a global public health crisis， especially both the infection incidence and mortality rate of Carbapenem- resistant Gram-negative bacteria are relatively high. Ceftazidime/avibactam is a mixture of the third generation cephalosporins and a new type of non-β-lactam β-lactamase inhibitor. Due to prominent efficiency and good tolerance， it is considered as a promising drug for the treatment of infection induced by Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria. This review mainly summarizes the pharmaceutical characteristics， efficacy， safety and resistance of ceftazidime-avibactam in the treatment of Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria. We expect our review will provide theoretical basis for scientific application of ceftazidime/avibactam in the therapy of infection induced by Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria and will promote rational drug usage in clinic.

Key words： ceftazidime/avibactam; carbapenem-resistant Gram-negative bacteria; efficacy; safety; resistance;? research progress

近年來，多重耐藥細菌的大范圍、快速流行已成為全球性的公共衛(wèi)生危機，給人類健康帶來巨大威脅。2019年，WHO首次將“細菌耐藥”列入 “全球健康面臨的10項威脅”。在中國，細菌耐藥狀況更是十分嚴峻，成為棘手的臨床難題之一。據(jù)2021年中國細菌耐藥監(jiān)測網（https：//www.chinets.com）的數(shù)據(jù)，革蘭陰性菌感染率占總感染率的65.7%～73.0%，已經遠超革蘭陽性菌感染率，且感染率排名前5的細菌中革蘭陰性菌占4種，包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌。這4種革蘭陰性菌對碳青霉烯類藥物亞胺培南的耐藥率分別高達1.8%、20.8%、23%、65.6%，成為危害大和令人擔憂的問題。全球（包括中國）流行的碳青霉烯類藥物耐藥革蘭陰性桿菌主要為大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌[1]。多黏菌素和替加環(huán)素雖曾被推薦為一線的有效治療藥物，但研究表明其臨床療效有限且存在不一致性。碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌的高感染率、高死亡率、復雜的耐藥機制大大限制了嚴重感染的治療方案選擇。

2015年，WHO制定的“耐藥控制全球行動計劃”明確指出新型抗菌藥物研發(fā)是治療耐藥細菌最有效的手段。在各國的新型抗菌藥物研究與開發(fā)激勵政策下，新藥如雨后春筍般出現(xiàn)，并不斷上市供臨床使用?，F(xiàn)已被FDA批準上市或處于臨床后期開發(fā)階段的治療碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌的新型藥物主要包括頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、美羅培南/他唑巴坦、亞胺培南/西司他汀/瑞來巴坦（Relebactam）、 普拉米星（Plazomicin）、鹽酸依拉環(huán)素 （Eravacycline）、頭孢地爾（Cefiderocol）[2]。 這些新藥中獲我國的國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市的僅有頭孢他啶/阿維巴坦。因此，本綜述將結合頭孢他啶/阿維巴坦的藥學特性概述其治療碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌感染的療效、安全性及耐藥情況。

1 頭孢他啶/阿維巴坦的藥學特性

頭孢他啶/阿維巴坦是2015年被FDA批準上市的第三代頭孢菌素頭孢他啶和新型的非β-內酰胺類β-內酰胺酶抑制劑阿維巴坦按照4：1比例組成的復合制劑。在中國，該藥于2019年5月被批準上市用于復雜腹腔內感染、醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎、對該藥敏感的革蘭陰性桿菌（肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌）感染但治療方案有限的成人患者。與傳統(tǒng)β-內酰胺抑制劑不同的是，阿維巴坦（二氮雜雙環(huán)辛酮）不屬于β-內酰胺化合物，其能可逆結合Ambler A類（如肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶，Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase，KPC）、C類（如頭孢菌素酶）和某些D類（苯唑西林酶，Oxacillinase， OXA， OXA-48和OXA-10）β-內酰胺酶并產生強抑制作用，但它不能抑制B類β-內酰胺酶（如新德里金屬β-內酰胺酶，New delhi metallo-beta-lactamase， NDM）。因此，產KPC和OXA-48的菌株對頭孢他啶/阿維巴坦敏感，而產NDM的菌株則多對頭孢他啶/阿維巴坦耐藥[3]。說明書推薦的頭孢他啶/阿維巴坦用法用量是2.5 g，1日3次，輸注時間2 h及以上，老年人、肝功能異常者、肌酐清除率＞51 mL/min者均無需調整劑量。

值得注意的是，說明書明確指出“該藥尚未確定在18歲以下兒童及青少年的有效性和安全性，建議用于18歲以上的成年患者”。因此，非常有必要在兒童和青少年中開展臨床研究，來評價其安全性和有效性。截至目前，有少量兒童和青少年的臨床研究已發(fā)表。探索單劑頭孢他啶/阿維巴坦在兒科患者的藥代動力學和安全性的I期臨床研究發(fā)現(xiàn)兒童的藥代動力學與成年人相似且未出現(xiàn)嚴重或新的不良反應[4]。一項隨機對照Ⅱ期臨床研究評價了頭孢他啶/阿維巴坦聯(lián)合甲硝唑用于≥3月且＜18歲的革蘭陰性菌患者的治療效果，研究結果顯示頭孢他啶/阿維巴坦聯(lián)合甲硝唑對革蘭陰性菌包括頭孢他啶非敏感菌株引發(fā)的復雜腹腔感染具有較好的療效和安全性[5]。另一項研究中，8例多重耐藥或泛耐藥肺炎克雷伯桿菌感染的新生兒或年齡＜5歲的重癥患者使用頭孢他啶/阿維巴坦鈉未出現(xiàn)嚴重不良反應或因不良反應中斷治療的現(xiàn)象，具有較好的耐受性[6]。綜上，頭孢他啶/阿維巴坦在18歲以下兒童及青少年可能具有較好的耐受性且未出現(xiàn)新不良反應。但因已發(fā)表的相關研究非常有限且樣本量小，臨床在18歲以下患者使用頭孢他啶/阿維巴坦要謹慎，仍需開展大規(guī)模的臨床研究來進一步明確其療效和安全性。

目前，大量隨機對照評估頭孢他啶/阿維巴坦療效和安全性的Ⅲ期臨床研究已發(fā)表。這些研究表明頭孢他啶/阿維巴坦治療醫(yī)院獲得性肺炎（包括呼吸機相關性肺炎）、復雜尿路感染（包括急性腎盂腎炎）、復雜腹腔感染或多部位感染的療效顯著且耐受性和安全性與頭孢他啶相當，以惡心和腹瀉等輕中度不良反應為主[3， 7-9]。因此，有專家推薦頭孢他啶/阿維巴坦作為碳青霉烯類藥物的替代藥物[10]。我們將按照細菌種類來綜述頭孢他啶/阿維巴坦治療碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌的現(xiàn)狀。

2 碳青霉烯耐藥腸桿菌（Carbapenem - resistant Enterobacteriaceae，? CRE）

腸桿菌是γ-變形菌綱的重要類群，主要包括常見的肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、腸道沙門菌和罕見的奇異變形桿菌、弗氏檸檬酸菌[11]。在中國，感染率和碳青霉烯耐藥率高的腸桿菌主要為大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌且多為獲得性耐藥。腸桿菌碳青霉烯耐藥的主要機制是產KPC酶、金屬酶和OXA-48酶等碳青霉烯酶。據(jù)報道，不同國家流行CRE的產酶種類有所不同。2021年中國細菌耐藥監(jiān)測網數(shù)據(jù)表明，我國臨床分離CRE鑒定出的碳青霉烯酶總體以KPC酶為主。大腸埃希菌主要產NDM酶，肺炎克雷伯桿成人株主要產KPC酶，兒童株則產KPC酶、NDM酶和OXA-48型酶。中國12家醫(yī)院的147名菌血癥患者分離出的耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌（CRKP）也是以產KPC和NDM為主，全基因組學分析發(fā)現(xiàn)最常見的是ST11型占比66.6%，其次為ST45（8.2%）， ST15（8%）和ST290（5.4%）[12]。歐洲產碳青霉烯酶腸桿菌工作組開展的前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)歐洲2 301株肺炎克雷伯桿菌和402株大腸埃希菌中產KPC， NDM， OXA-48 或Verona intefron-encoded（VIM）碳青霉烯酶的菌株分別占比37%和19%，兩者比率為11：1。肺炎克雷伯桿菌中產KPC酶最常見（45%），其次為OXA-48（37%）， NDM（11%）， VIM（8%）。大腸埃希菌中OXA-48（56%）最常見，其次為NDM（26%）和KPC（18%）[13]。鑒于不同地區(qū)CRE流行菌株產碳青霉烯酶種類和阿維巴坦抑制作用的差異，建議臨床檢測CRE菌株產的碳青霉烯酶種類后來決定是否使用頭孢他啶/阿維巴坦鈉治療。

美國傳染病學會頒布的2022版CRE治療指南推薦的頭孢他啶/阿維巴坦用法用量為單獨用藥，靜脈滴注2.5 g，1日3次，滴注時間大于3 h。產NDM地CRE感染建議聯(lián)合使用頭孢他啶/阿維巴坦（2.5g Ⅳ q8h）和氨曲南（2.5g Ⅳ q8h），同時滴注且時間大于3 h[14]?；陬^孢他啶/阿維巴坦聯(lián)合氨曲南成功治療產B類β-內酰胺酶CRE感染的病例報道，Marco Falcone和同事[15]開展前瞻性臨床觀察研究來評估頭孢他啶/阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治療CRE血流感染的療效，結果發(fā)現(xiàn)102例產B類β-內酰胺酶NDM（79例肺炎克雷伯桿菌和3例大腸埃希菌）和VIM（14例肺炎克雷伯桿菌）的CRE血流感染患者的30 d死亡率、住院時間和臨床失敗率均顯著降低。體外試驗也證明與單獨使用頭孢他啶/阿維巴坦相比， 產NDM腸桿菌聯(lián)合使用頭孢他啶/阿維巴坦和氨曲南的最低抑菌濃度（Minimum inhibitory concentration，MIC）降低且2 h時間殺菌試驗的菌落形成單位顯著減少（≥4-log10-CFU）[16]。除產NDM地CRE外，目前的大部分臨床研究認為頭孢他啶/阿維巴坦單獨或聯(lián)合用藥治療CRE感染的臨床療效相當[17]。頭孢他啶/阿維巴坦治療嚴重CRE感染的meta分析也表明頭孢他啶/阿維巴坦單獨和聯(lián)合用藥的死亡率沒有明顯的差異[18]。但是，也有體外研究發(fā)現(xiàn)多黏菌素B聯(lián)合頭孢他啶/阿維巴坦能夠顯著提高多黏菌素B抗多黏菌素B異質性耐藥性產KPC-2酶肺炎克雷伯桿菌的活性[19]。因尚未有相關的臨床研究發(fā)表，所以除明確CRE為產NDM菌株可同時聯(lián)合氨曲南外，建議臨床治療CRE感染單獨使用頭孢他啶/阿維巴坦。

現(xiàn)已發(fā)表的評估頭孢他啶/阿維巴坦治療CRE感染療效和安全性的研究多為回顧性觀察性研究。與多黏菌素E比，多中心的137名CRE患者使用頭孢他啶/阿維巴坦治療的30 d全因死亡率明顯降低（32% vs 9%）[20]，且CRE菌血癥患者使用頭孢他啶/阿維巴坦鈉治療的14 d死亡率也顯著降低[21]。與多黏菌素B比，我們前期的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)頭孢他啶/阿維巴坦治療CRKP感染的30 d存活率、7 d細菌清除率和臨床成功率顯著提高[22]。與替加環(huán)素比，105例醫(yī)院獲得性或呼吸機相關CRKP肺炎的重癥患者接受頭孢他啶/阿維巴坦為基礎治療的臨床成功率和細菌清除率比分別為29.0% vs 51.2%，33.9% vs 74.4% [23]。故與CRE感染的一線治療藥物多黏菌素E、多黏菌素B和替加環(huán)素相比，頭孢他啶/阿維巴坦的療效顯著，可作為替代藥物。與新型抗菌藥物相比，有研究認為頭孢他啶/阿維巴坦治療CRE感染的臨床療效和安全性與美羅培南/法硼巴坦（Vaborbactam）相當，但頭孢他啶/阿維巴坦治療特別是單藥更容易產生耐藥[24]。特殊或者重癥CRE感染患者使用頭孢他啶/阿維巴坦治療也具有非常顯著的療效。與可獲得最佳治療相比，腎移植患者感染CRKP使用頭孢他啶/阿維巴坦治療的30 d全因死亡率顯著降低（14/32 vs 3/22）和14 d細菌清除率顯著提高[25]。肝移植患者感染CRKP使用頭孢他啶/阿維巴坦治療的30 d全因死亡率僅為42.8%，且14 d的治療反應率大于70%[26]。重癥ICU內地機械通氣患者感染CRE使用頭孢他啶/阿維巴坦治療的28 d存活率、細菌清除率和臨床成功率顯著提高，且d4和d10的序貫器官衰竭估計評分（SOFA）評分明顯降低[27]。多元回顧分析發(fā)現(xiàn)肺炎是頭孢他啶/阿維巴坦治療CRE感染失敗的危險因素[28]。從經濟效益看，基于決策分析模型的成本—效益經濟學分析認為頭孢他啶/阿維巴坦是美國治療CRE菌血癥和肺炎經濟有效的藥物[29]。在中國，因頭孢他啶/阿維巴坦尚未進入醫(yī)保目錄和相對昂貴的價格限制了其臨床應用。綜上，頭孢他啶/阿維巴坦能顯著提高嚴重CRE感染特別是重癥或者移植患者的生存率和細菌清除率成為經濟有效的首選治療藥物。

3 碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌（Carbapenem - resistant Pseudomonas aeruginosa，? CRPA）

銅綠假單胞菌作為條件致病菌也是醫(yī)院獲得性感染的主要病原菌之一。在美國，兒童患者的CRPA感染率從1999年的15.4%升至2012年的26%[30]。在中國，銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的36.8%和35.3%降至2021年的23%和18.9%。雖耐藥率略降低，但碳青霉烯耐藥菌株感染的死亡率與敏感菌株相比顯著增加仍需重視[31]。我國浙江省的CRPA感染多見于60歲以上ICU患者且標本來源和采樣季節(jié)也與感染率密切相關[32]。有研究認為腸道CRPA感染的危險因素是氨基糖苷類和碳青霉烯類抗生素暴露史、糖尿病、腸外銅綠假單胞菌感染[33]。銅綠假單胞菌的耐藥機制主要為染色體變異導致的孔蛋白表達減少或缺失、頭孢菌素酶和外排泵的過度表達。歐洲和加拿大的CRPA中僅分別有20%和4.3%菌株碳青霉烯耐藥的機制是產β-內酰胺酶且主要為NDM。因此，頭孢他啶/阿維巴坦能否用于CRPA的治療取決于耐藥機制，需根據(jù)藥敏結果決定。頭孢他啶/阿維巴坦用于治療CRPA的研究非常有限。一項單中心的136名CRPA患者中，51名患者接受頭孢他啶/阿維巴坦治療，85名患者接受多黏菌素B為基礎的治療，結果發(fā)現(xiàn)頭孢他啶/阿維巴坦組患者的14 d死亡率、30 d死亡率和院內死亡率顯著低于多黏菌素B組，且細菌清除率顯著高于多黏菌素B組[34]。有研究者基于系列的成功病例經驗認為頭孢他啶/阿維巴坦是治療耐藥革蘭陰性桿菌包括CRPA感染有前景的藥物[35]。此外，體外試驗發(fā)現(xiàn)頭孢他啶/阿維巴坦聯(lián)合用藥對泛耐藥銅綠假單胞菌甚至頭孢他啶/阿維巴坦耐藥菌株均具有良好的抗菌活性[36]。鑒于體內外試驗結果差異，我們仍需開展大規(guī)模的臨床試驗進行驗證。綜上，頭孢他啶/阿維巴坦可用于CRPA治療，但需根據(jù)藥敏結果決定。

4 碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌（Carbapenem - resistant Acinetobacter baumannii， CRAB）

鮑曼不動桿菌本身對很多藥物天然耐藥導致耐藥率非常高。與銅綠假單胞菌類似，鮑曼不動桿菌的耐藥機制也主要是孔蛋白表達減少或缺失導致的膜通透性降低、外排泵的高表達，及產D類（OXA-23最常見），少量A類（KPC）及B類（NDM）β-內酰胺酶[37]。雖OXA-48可被阿維巴坦抑制，但OXA-23對所有β-內酰胺酶抑制劑耐藥包括阿維巴坦、法硼巴坦（Vaborbactam）和瑞來巴坦[38]。此外，頭孢他啶自身抗鮑曼不動桿菌的活性非常差。因此，鮑曼不動桿菌對頭孢他啶/阿維巴坦的耐藥率高達55%，ICU甚至達到73.6%[39]。鮑曼不動桿菌的頭孢他啶/阿維巴坦高耐藥率與細菌本身對頭孢他啶不敏感和阿維巴坦不能抑制菌株產β-內酰胺酶均有關。綜上，頭孢他啶/阿維巴坦鈉不建議用于CRAB感染的治療。

5 耐藥現(xiàn)狀

雖然頭孢他啶/阿維巴坦被作為碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌尤其是CRE感染的替代或解救治療藥物，但越來越多的耐藥報道引發(fā)關注。全球CRE菌株對頭孢他啶/阿維巴坦的耐藥率非常低（＜2.6%），而CRPA的耐藥率卻高達4%～8%且逐年上升[39]。美國、歐洲、加拿大和巴西等國家的耐藥率與全球流行情況相似。令人擔憂的是，中國2021年的細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示肺炎克雷伯桿菌和銅綠假單胞菌的頭孢他啶/阿維巴坦耐藥率分別為7.4%和5.5%，而CRKP和CRPA的耐藥率卻已高達11.1%和13.9%。大部分研究認為CRKP對頭孢他啶/阿維巴坦耐藥與blaKPC基因突變或高表達密切相關而與用藥史無關[40]。中國多中心分離出的347株未使用過頭孢他啶/阿維巴坦的產KPC肺炎克雷伯桿菌的耐藥率約3.5%（MIC≥4 μg/mL）且耐藥菌具有blaKPC-2高表達背景[41]。類似地，中國36家三甲醫(yī)院分離出的872株無頭孢他啶/阿維巴坦用藥史的CRKP菌株的頭孢他啶/阿維巴坦MIC值為4～8 mg/L，耐藥率為3.7%。這些耐藥株中53.1%產NDM、40.6%產KPC、6.3%同時產NDM和KPC[42]。多元回顧分析認為腎替代治療是頭孢他啶/阿維巴坦耐藥的獨立危險因素[28]。除了blaKPC-2高表達，NMD、 KPC高表達和患者基礎疾病也與CRKP的頭孢他啶/阿維巴坦耐藥有關。關于CRPA， 有研究認為頭孢他啶/阿維巴坦鈉耐藥菌株主要為ST46型攜帶突變的blaKPC-90基因和外排泵高表達[43]。

6 總結與展望

碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌的高感染率、高死亡率、復雜耐藥機制和缺乏有效的治療藥物引發(fā)全球性的公共衛(wèi)生危機。新型藥物的研發(fā)成為解決這一危機的有效手段之一。頭孢他啶/阿維巴坦作為新型抗菌藥物于2019年被國家藥品監(jiān)督管理局批準上市。綜述頭孢他啶/阿維巴坦治療常見碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌的療效、安全性和耐藥情況用于指導臨床合理用藥。我們通過檢索文獻匯總研究結果發(fā)現(xiàn)頭孢他啶/阿維巴坦能顯著提高CRE感染者的存活率、細菌清除率和臨床成功率，成為經濟有效的替代或解救治療藥物。頭孢他啶/阿維巴坦鈉敏感的CRPA感染者推薦使用，而CRAB則不推薦使用頭孢他啶/阿維巴坦鈉。越來越多的耐藥報道認為頭孢他啶/阿維巴坦耐藥主要與blaKPC基因突變和高表達密切相關。因此，為降低耐藥率，頭孢他啶/阿維巴坦鈉的臨床使用需嚴格把握適應證并基于藥敏結果合理選用。

參 考 文 獻

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