代謝相關(guān)脂肪性肝病對頸動脈狹窄程度的影響

姜梓萌　陳宇航　張志嬌　鄭夢瑤　李未華　黃華　趙公芳

摘要：目的探討分析代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）對頸動脈狹窄的影響。方法隨機(jī)納入2014年1月1日—2020年6月30日在昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科住院期間同時(shí)行腹部超聲、頸部血管超聲的834例患者，收集基線資料、臨床診斷，根據(jù)病史、臨床檢驗(yàn)及影像學(xué)指標(biāo)分為MAFLD組（n=469）和非MAFLD組（n=365）。頸動脈按照狹窄程度分為：正常血管、狹窄＜50%，狹窄≥50%。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ²檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Logistic回歸分析頸動脈狹窄的影響因素。結(jié)果MAFLD組患者頸動脈狹窄≥50%的比例高于非MAFLD患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（10.66% vs 5.21%，χ²=8.050，P=0.005）。單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，男性患者、吸煙、MAFLD、BMI、TC、HDL、服用降脂藥、收縮壓、高血壓或服藥、2型糖尿病、胰島素抵抗，AST在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）。校正了性別、吸煙、HDL、BMI、高血壓病史或服藥、2型糖尿病、AST后，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示MAFLD是頸動脈狹窄≥50%的危險(xiǎn)因素（OR=1.979，95%CI：1.055～3.713，P=0.033）。結(jié)論MAFLD是頸動脈狹窄≥50%形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。關(guān)鍵詞：代謝相關(guān)脂肪性肝??； 動脈粥樣硬化； 頸動脈狹窄； 危險(xiǎn)因素基金項(xiàng)目：云南省“萬人計(jì)劃”名醫(yī)人才專項(xiàng)（YNWR-MY-2019-074）

Influence of metabolic associated fatty liver disease on the degree of carotid stenosisJIANG Zimeng， CHEN Yuhang， ZHANG Zhijiao， ZHENG Mengyao， LI Weihua， HUANG Hua， ZHAO Gongfang. （Department of Gastroenterology， The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650000， China）Corresponding author：ZHAO Gongfang， zhaogongfangedu@163.com （ORCID：0000-0001-9178-1567）Abstract：ObjectiveTo investigate the influence of metabolic associated fatty liver disease （MAFLD） on carotid stenosis. MethodsThis study was conducted among the patients who underwent abdominal ultrasound and cervical vascular ultrasound at the same time during hospitalization in Department of Gastroenterology， The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University， from January 1， 2014 to June 30， 2020， and baseline data and clinical diagnosis were collected. According to medical history， clinical tests， and imaging indicators， they were divided into MAFLD group with 469 patients and non-MAFLD group with 365 patients. Carotid artery were assessed as normal carotid artery， carotid stenosis ＜50%， and carotid stenosis ≥50% according to the degree of stenosis. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U rank sum test was used for comparison of non-normally distributed quantitative data between two groups; the chi-square test was used for comparison of qualitative data between two groups. The univariate and multivariate logistic regression analyses were used to investigate the influencing factors carotid stenosis. ResultsCompared with the non-MAFLD group， the MAFLD group had a significantly higher proportion of patients with carotid stenosis ≥50% （10.66% vs 5.21%， χ²=8.050， P=0.005）. The univariate logistic regression analysis showed that there were significant differences between the two groups in the proportion of male patients， smoking， MAFLD， body mass index （BMI）， total cholesterol， high-density lipoprotein （HDL）， administration of lipid-lowering drugs， systolic pressure， hypertension or medication， type 2 diabetes， insulin resistance， and aspartate aminotransferase （AST）. After adjustment for sex， smoking， HDL， BMI， history of hypertension or medication， type 2 diabetes， and AST， the multivariate logistic regression analysis showed that MAFLD was a risk factor for carotid stenosis （≥50%） （odds ratio=1.979， 95% confidence interval： 1.055-3.713， P=0.033）. ConclusionMAFLD is an independent risk factor for carotid stenosis （≥50%）.Key words：Metabolic Fatty Liver Disease; Atherosclerosis; Carotid Stenosis; Risk FactorsResearch funding：Yunnan Province “Ten Thousand Talents Plan” Famous Medical Talents Project（YNWR-MY-2019-074）

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）與代謝異常密切相關(guān)，為便于識別更多的脂肪相關(guān)的高危疾病，2020年國際專家小組建議將NAFLD改名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）［1］。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國MAFLD的患病率已達(dá)到35.58%，成為我國最常見的肝臟疾?。?］。既往有研究表明，NAFLD是動脈粥樣硬化的一個(gè)危險(xiǎn)因素。與健康人相比，NAFLD受試者的血管舒張功能受損，頸動脈內(nèi)膜厚度增加，頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率升高［3］。缺血性心腦血管疾病，包括冠心病、腦梗死和腦出血，是全世界范圍內(nèi)最主要的死亡原因［4］，也成為了NAFLD患者最主要的死亡原因［5］，而頸動脈狹窄是急性缺血性事件發(fā)生的重要風(fēng)險(xiǎn)因素［6］。目前國內(nèi)外關(guān)于MAFLD與頸動脈狹窄的研究較少，本回顧性研究旨在明確MAFLD與不同程度頸動脈狹窄之間的關(guān)系。

1資料與方法

1.1研究對象隨機(jī)納入2014年1月1日—2020年6月30日在昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科住院期間同時(shí)行腹部超聲、頸部血管超聲的患者。MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2020年最新國際專家共識［1］，基于肝組織學(xué)或影像學(xué)或血液生物標(biāo)志物證據(jù)提示存在肝脂肪變性，同時(shí)合并以下3項(xiàng)條件之一者可診斷為MAFLD：（1）超重/肥胖（BMI：白種人＞25 kg/m2，亞洲人＞23 kg/m2）；（2）2型糖尿??；（3）代謝功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18歲；（2）出院時(shí)已明確診斷為惡性腫瘤;（3）甲狀腺功能減退或甲狀腺亞臨床功能減退患者；（4）妊娠婦女；（5）基礎(chǔ)疾病繁多不宜進(jìn)行研究者、患有精神疾病者；（6）肝移植患者；（7）院內(nèi)死亡。所有患者按腹部超聲及臨床資料結(jié)果分為MAFLD組和非MAFLD組。

1.2研究方法

1.2.1收集記錄基線資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)人口學(xué)資料包括：性別、年齡、身高、體質(zhì)量、BMI。危險(xiǎn)因素包括：吸煙史、高血壓病史及服藥史、糖尿病病史、血脂異常服藥史。重要生命體征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰島素，入院后第1次血壓、血脂（TC、HDL）、肝功能（AST、ALT）檢查結(jié)果。

1.2.2腹部超聲及血管超聲檢測采用Aplio500彩色多普勒超聲儀（日本東芝），探頭頻率7.5 MHz。由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師檢查，如檢查結(jié)果存在爭議，則由兩位超聲科醫(yī)師進(jìn)行商討，直到達(dá)成一致意見。超聲診斷脂肪肝標(biāo)準(zhǔn)：肝臟影像提示肝臟回聲增強(qiáng)、肝體積增大、肝臟內(nèi)管道系統(tǒng)回聲顯示不清。頸動脈粥樣硬化定義為：單側(cè)或雙側(cè)的頸總動脈、頸外動脈、頸內(nèi)動脈外段及分叉處的管壁僵硬、內(nèi)-中膜（IMT）增厚、內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積和/或斑塊形成。根據(jù)2020年美國超聲心動圖學(xué)會建議，1.0 mm≤IMT＜1.5 mm為頸動脈IMT增厚，IMT≥1.5mm和/或有斑塊形成定義為頸動脈斑塊。頸動脈分為正常血管（無狹窄）和頸動脈狹窄（包括＜50%狹窄；≥50%狹窄或閉塞）。（1）正常動脈（沒有狹窄）：頸內(nèi)動脈收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）＜125 cm/s，并且看不到斑塊形成或內(nèi)膜增厚；（2）＜50%狹窄：頸內(nèi)動脈 PSV＜125 cm/s，可觀察到斑塊形成或內(nèi)膜增厚；（3）≥50%狹窄或閉塞：當(dāng)頸內(nèi)動脈 PSV≥125 cm/s且有斑塊形成，或超聲檢查發(fā)現(xiàn)動脈血管腔內(nèi)充填異?；芈?，在彩色多普勒血流成像模式下，從近段至遠(yuǎn)段（入顱前段） 均未探及血流信號；在彩色多普勒血流成像模式下或能量多普勒成像模式下病變血管腔內(nèi)血流成像呈“細(xì)線征”［7］。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用 SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ²檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Logistic回歸分析頸動脈狹窄的影響因素。P＜0.05時(shí)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料共納入患者834例，其中MAFLD組469例，非MAFLD組365例。與非MAFLD組患者相比，MAFLD組患者年齡相對較小，女性多于男性，吸煙患者較多，體質(zhì)量、BMI、收縮壓、舒張壓、ALT、AST、TC明顯較高，HDL較低（P值均＜0.05）。在MAFLD組中，有高血壓病史或服藥史、2型糖尿病病史、糖尿病前期、胰島素抵抗、服用降脂藥的患者較多（P值均＜0.05）。兩組在身高方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2頸動脈狹窄的影響因素MAFLD組中頸動脈狹窄≥50%患者比例為10.66%（50/469），非MAFLD患者中的比例為5.21%（19/365），前者高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。兩組在正常血管及頸動脈狹窄＜50%方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表2）。

為明確頸動脈狹窄≥50%的影響因素，將是否為頸動脈狹窄≥50%作為因變量，首先將表1中組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量納入單因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)男性患者、吸煙、MAFLD、BMI、TC、HDL、服用降脂藥、收縮壓、高血壓或服藥、2型糖尿病、胰島素抵抗，AST有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表3）。再將表3中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量納入多因素Logistic回歸分析，多次校正危險(xiǎn)因素后，提示MAFLD是頸動脈狹窄≥50%的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表4）。

3討論

MAFLD已成為我國最常見的肝臟疾病，據(jù)相關(guān)研究［8］統(tǒng)計(jì)，我國MAFLD的患病率已達(dá)到41.58/1 000人。在納入本研究的834例患者中，經(jīng)腹部超聲及臨床資料診斷為MAFLD的患者比例為56.23%（469/834）。相對于非MAFLD組，MAFLD組患者年齡較小，女性占比高，吸煙患者較多；MAFLD組患者體質(zhì)量、BMI、收縮壓、舒張壓、ALT、AST、TC較高，而HDL則較低。存在胰島素抵抗或糖尿病前期的患者，既往有高血壓病病史、2型糖尿病病史、長期服用降壓藥或降脂藥的患者，相比之下則更容易患MAFLD。這可能與社會經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展所導(dǎo)致的人民生活節(jié)奏的加快、飲食結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變、作息的紊亂以及體育鍛煉的減少相關(guān)。

MAFLD和動脈粥樣硬化經(jīng)常共存，因?yàn)槎叽嬖诠餐闹虏C(jī)制。胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)可能起著重要的中介作用［9-11］。隨著脂肪的積累、氧化應(yīng)激、巨噬細(xì)胞的活化，MAFLD可通過慢性炎癥反應(yīng)和脂肪因子失衡的共同途徑導(dǎo)致動脈內(nèi)皮功能障礙，加速動脈粥樣硬化的發(fā)展［12-13］。最近有研究［14-17］表明，MAFLD和動脈粥樣硬化可能在腸道微生物以及miRNA兩方面上也存在著機(jī)制上的相關(guān)性。關(guān)于MAFLD的逆轉(zhuǎn)在低纖維化患者中特異性保護(hù)作用的研究，也支持了MAFLD晚期可能通過炎癥反應(yīng)對血管結(jié)構(gòu)和功能造成不可逆的損害［18］，從而引起或加重包括頸動脈內(nèi)膜增厚以及動脈斑塊形成在內(nèi)的頸動脈粥樣硬化。

既往有研究［19-20］表明，NAFLD患者發(fā)生頸動脈狹窄（≥50%）的比例較高，且兩者之間存在正相關(guān)關(guān)系。本研究觀察到與非MAFLD組患者相比，MAFLD組患者頸動脈狹窄≥50%的患病率較高（10.66%），而在正常血管和動脈狹窄＜50%的患者中，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素Logistic回歸分析顯示，MAFLD與頸動脈狹窄≥50%有關(guān)（P＜0.05），在校正了性別、吸煙、HDL、BMI、高血壓病史或服藥、2型糖尿病病史、AST后，多因素Logistic回歸分析提示MAFLD為頸動脈狹窄≥50%的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.033）。

我國腦卒中患者中缺血性腦卒中約占80%左右，而其中25%～30%的頸動脈狹窄與缺血性腦卒中有著密切的關(guān)系［21］。頸動脈狹窄的主要原因是頸動脈粥樣硬化，可由內(nèi)中膜增厚及斑塊形成所導(dǎo)致，頸動脈狹窄是頸動脈粥樣硬化發(fā)展的嚴(yán)重階段，因此對于狹窄程度≥50%的頸動脈狹窄患者進(jìn)行復(fù)查評估狹窄的進(jìn)展以及對治療性干預(yù)的反應(yīng)是有益的。持續(xù)性的NAFLD與更高的頸動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［22］， NAFLD患者的動脈粥樣硬化性心血管疾?。òü跔顒用}粥樣硬化性心臟病、腦梗死和腦出血）發(fā)病率高于非MAFLD患者［23-24］。動脈粥樣硬化性頸動脈疾病在美國每年缺血性中風(fēng)病例中約占25%［25］。大部分頸動脈狹窄的患者并沒有任何臨床癥狀，有研究［26］表明，在無癥狀的頸動脈狹窄患者中，約有50%的患者會出現(xiàn)認(rèn)知障礙，可能與頸動脈狹窄限制血液流向大腦，從而導(dǎo)致腦灌注不足有關(guān)。然而，一項(xiàng)研究［27］報(bào)告稱，在被診斷為冠狀動脈疾病的患者中，代謝綜合征與頸動脈狹窄（狹窄≥50%）無關(guān)，該研究中相對較小的樣本量（n=168）可能能夠部分解釋這種不一致結(jié)果的存在。此外，新定義的MAFLD涵蓋了許多既往代謝綜合征所不包括的內(nèi)容，可能也是造成不一致研究結(jié)果的部分原因。一項(xiàng)使用肝活檢來診斷NAFLD的研究［28］證明，NAFLD與冠狀動脈疾病之間呈正相關(guān)關(guān)系（OR=1.154）。因此，MAFLD與頸動脈狹窄（≥50%）之間正相關(guān)研究的結(jié)果可能會在一定程度上解釋MAFLD患者患腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，這可能會增加現(xiàn)有證據(jù)和對患者風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的影響。

本研究尚有一定局限性：首先，臨床資料中未包含高敏C反應(yīng)蛋白及腰圍，對于實(shí)際可診斷為MAFLD患者的數(shù)量可能存在一定的差異；其次，盡管在多因素Logistic回歸分析模型中調(diào)整了許多代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，但不能排除一些殘留或未檢測到的混雜因素。本研究由于無法取得病理活檢，因此通過病史及臨床資料診斷為MAFLD與病理活檢實(shí)際情況可能存在差異。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年4月8日經(jīng)由昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：審-PJ-科-2022-108，患者均簽署知情同意書。利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明：姜梓萌負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思設(shè)計(jì)，論文撰寫與修訂；陳宇航、張志嬌負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的獲取及分析處理過程；鄭夢瑤、李未華負(fù)責(zé)研究思路的設(shè)計(jì)；黃華、趙公芳參與修改文章的關(guān)鍵內(nèi)容。

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收稿日期：2022-11-16；錄用日期：2023-01-13

本文編輯：王瑩

引證本文：JIANG ZM， CHEN YH， ZHANG ZJ，? et al. Influence of metabolic associated fatty liver disease on the degree of carotid stenosis［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1874-1879.