總膽紅素反彈率與總膽紅素清除率在人工肝治療重癥藥物性肝損傷預(yù)后評估中的作用

劉瑩 朱萍 梁靜 向慧玲

摘要：目的 評估總膽紅素反彈率（TBRR）、總膽紅素清除率（TBCR）及治療1周后總膽紅素清除率（ΔTBCR）在人工肝治療重癥藥物性肝損傷短期預(yù)后評估中的作用。方法 回顧性分析2013年9月—2021年12月在天津市第三中心醫(yī)院住院并行人工肝治療的重癥藥物性肝損傷患者203例，收集患者的一般資料、生化指標(biāo)及臨床分型，根據(jù)患者出院時病情轉(zhuǎn)歸分為好轉(zhuǎn)組和未愈組，并計算MELD評分、TBRR、TBCR及ΔTBCR。正態(tài)分布的計量資料，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗。繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）用來評估各個評價指標(biāo)對患者預(yù)后的預(yù)測價值。Kaplan-Meier法用來描述不同評價指標(biāo)下患者住院時間的差異。結(jié)果 好轉(zhuǎn)組患者的年齡（t=-2.762）、WBC（Z=-3.184）、TBil（t=-2.809）、CBil（t=-2.739）、INR（Z=-2.357）、MELD評分（t=-3.090）、TBRR（t=-4.749）低于未愈組，而Alb（t=2.198）、PTA（t=2.018）、TBCR（t=2.166）、ΔTBCR（t=9.549）則高于未愈組（P值均＜0.05）。MELD評分、TBRR、TBCR及 ΔTBCR的ROC曲線下面積分別為0.656、0.727、0.611和0.879，ΔTBCR在預(yù)測價值上優(yōu)于TBRR（Z=3.169，P=0.001 5）。TBRR、ΔTBCR最佳臨界值為22.5%（敏感度94.6％，特異度45.2％）、27.4%（敏感度77.7％，特異度86.5％）。而對于不同的臨床病理分型，ΔTBCR均顯示出良好的預(yù)測價值，特別是對混合型DILI患者進行人工肝治療的療效評價具有極高的敏感度（91.4%）和特異度（100.0%）。結(jié)論 TBRR、ΔTBCR對人工肝治療重癥藥物性肝損傷患者短期預(yù)后評估中作用優(yōu)于MELD評分，其中ΔTBCR評分的預(yù)測價值更高。

關(guān)鍵詞：化學(xué)性與藥物性肝損傷； 肝， 人工； 膽紅素

基金項目：天津市醫(yī)學(xué)重點學(xué)科（?？疲┙ㄔO(shè)項目（TJYXZDXK-034A）； 天津市衛(wèi)生健康科技項目重點學(xué)科專項資助（TJWJ2022XK029）； 北京肝膽相照公益基金（RGGJJ-2021-014）

Value of total bilirubin rebound rate and total bilirubin clearance rate in evaluating the prognosis of severe drug-induced liver injury after artificial liver support therapy

LIU Ying， ZHU Ping， LIANG Jing， XIANG Huiling. （Department of Gastroenterology and Hepatology， Tianjin Third Central Hospital; Tianjin Key Laboratory of Extracorporeal Life Support for Critical Diseases; Artificial Cell Engineering Technology Research Center; Tianjin Institute of Hepatobiliary Disease， Tianjin 300170， China）

Corresponding author：

XIANG huiling， huilingxiang@163.com （ORCID：0000-0003-3678-4225）

Abstract：

Objective To investigate the value of total bilirubin rebound rate （TBRR）， total bilirubin clearance rate （TBCR）， and TBCR after 1 week of treatment （ΔTBCR） in evaluating the short-term prognosis of patients with severe drug-induced liver injury （DILI） after artificial liver support therapy. Methods A retrospective analysis was performed for 203 patients with severe DILI who received artificial liver support therapy in Tianjin Third Central Hospital from September 2013 to December 2021， and general information， biochemical parameters， and clinical classification were collected. The patients were divided into improved group and unhealed group according to the prognosis at discharge， and Model for End-Stage Liver Disease （MELD） score， TBRR， TBCR， and ΔTBCR were calculated. The independent samples t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. The receiver operating characteristic （ROC） curve was plotted to investigate the value of assessment indices in predicting the prognosis of patients， and the Kaplan-Meier method was used to investigate the difference in the length of hospital stay in the context of different assessment indices. Results Compared with the unhealed group， the improved group had significantly lower age （t=-2.762， P＜0.05）， white blood cell count （Z=-3.184， P＜0.05）， total bilirubin （t=-2.809， P＜0.05）， conjugated bilirubin （t=-2.739， P＜0.05）， international normalized ratio （Z=-2.357， P＜0.05）， MELD score （t=-3.090， P＜0.05）， and TBRR （t=-4.749， P＜0.05）， as well as significantly higher albumin （t=2.198， P＜0.05）， prothrombin time activity （t=2.018， P＜0.05）， TBCR （t=2.166， P＜0.05）， and ΔTBCR （t=9.549， P＜0.05）. MELD score， TBRR， TBCR， and ΔTBCR had an area under the ROC curve （AUC） of 0.656， 0.727， 0.611， and 0.879， respectively， and ΔTBCR had a better predictive value than TBRR （Z=3.169， P=0.001 5）. The optimal cut-off value was 22.5% for TBRR （with a sensitivity of 94.6% and a specificity of 45.2%） and 27.4% for ΔTBCR （with a sensitivity of 77.7% and a specificity of 86.5%）. ΔTBCR showed a good predictive value in different clinicopathological types， with extremely high sensitivity （91.4%） and specificity （100.0%） in evaluating the treatment outcome of patients with mixed-type DILI after artificial liver support therapy. Conclusion TBRR and ΔTBCR have a higher value than MELD score in evaluating the short-term prognosis of patients with severe DILI after artificial liver support therapy， among which ΔTBCR has a higher predictive value.

Key words：

Chemical and Drug Induced Liver Injury； Liver， Artificial； Bilirubin

Research funding：

Tianjin Key Medical Discipline（Specialty）Construction Project （TJYXZDXK-034A）; Tianjin Health Project （TJWJ2022XK029）; Beijing iGandan Foundation （RGGJJ-2021-014）

藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。DILI在西方國家多由對乙酰氨基酚誘發(fā)，而在我國則以中藥及膳食補充劑誘發(fā)最為常見，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢［1-2］。DILI的臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度不一，輕癥可僅有肝功能異常，重癥則會快速進展至急性肝衰竭。人工肝支持系統(tǒng)用于肝衰竭、高膽紅素血癥、膿毒血癥等危重癥患者的救治［3-4］。但血漿的缺乏以及昂貴的治療費用使得人工肝治療中的選擇顯得尤為重要，如能在人工肝治療的早期階段對疾病預(yù)后作出初步評判，則對臨床治療選擇及醫(yī)療資源分配有重要意義。但目前尚缺乏有效的評分系統(tǒng)來預(yù)測人工肝治療重癥DILI的短期預(yù)后，有研究［5-6］認(rèn)為，終末期肝病模型（MELD）評分對慢加急性肝衰竭患者短期及長期的生存預(yù)后有較準(zhǔn)確的預(yù)測價值。同時有文獻［7-8］表明，總膽紅素反彈率（total bilirubin rebound rate，TBRR）、總膽紅素清除率（total bilirubin clearance rate，TBCR）可以有效預(yù)測人工肝治療術(shù)后肝衰竭患者的短期預(yù)后。然而上述評分系統(tǒng)對重癥DILI患者行人工肝治療后的短期預(yù)后評估是否具有判斷價值尚缺乏客觀證據(jù)。本研究旨在觀察MELD評分、TBRR、TBCR以及治療1周后TBil清除率（ΔTBCR）對人工肝治療重癥DILI患者的短期預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料及方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性隊列研究，共納入2013年9月—2021年12月收治于天津市第三中心醫(yī)院行人工肝治療的重癥DILI患者203例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合我國《藥物性肝損傷診治指南》［2］中3級重度肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5倍正常值上限（ULN）（5 mg/dL或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5?；颊甙Y狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長；藥物性肝損傷因果關(guān)系評分量表（RUCAM）評分均＞6分或肝穿刺活檢提示DILI。所有患者入院后均接受常規(guī)內(nèi)科基礎(chǔ)治療，包括停用導(dǎo)致肝損傷的藥物，給予谷胱甘肽、異甘草酸鎂、雙環(huán)醇、熊去氧膽酸等藥物進行保肝治療，針對并發(fā)癥積極對癥治療，并在上述常規(guī)內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上同時給予人工肝治療。人工肝治療的適應(yīng)證和治療方式依據(jù)我國《肝衰竭診治指南（2018版）》［9］及《人工肝血液凈化技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識（2022年版）》［4］。根據(jù)治療前患者的一般狀況和實驗室檢查指標(biāo)選擇相應(yīng)的治療模式，如膽汁淤積為主者，以血漿灌流或雙重血漿分子吸附系統(tǒng)為主；以凝血功能障礙為主，以血漿置換（plasma exchange，PE）為主，合并肝腎綜合征、腹腔感染則行PE聯(lián)合血液濾過（hemofiltration，HF）。排除標(biāo)準(zhǔn)：嗜肝病毒、酒精、自身免疫性因素所致黃疸；梗阻性黃疸；溶血性黃疸；未控制的惡性腫瘤；孕婦及哺乳期婦女；以及無首次人工肝治療后化驗指標(biāo)的患者。

1.2 研究方法 收集患者入院時年齡、性別、住院時間、DILI臨床分型、出院時病情轉(zhuǎn)歸等資料；收集血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血等指標(biāo)；并計算MELD評分、TBRR、TBCR和ΔTBCR等相關(guān)評價指標(biāo)。DILI臨床分型以國際醫(yī)學(xué)組織理事會（CIOMS）判斷標(biāo)準(zhǔn)為主［10］，肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R≥5；膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2＜R＜5。R＝［ALT實測值/ALT（ULN）］/［ALP實測值/ALP（ULN）］?；颊叱鲈簳r病情轉(zhuǎn)歸的評判依據(jù)《藥物性肝損傷診治指南（2015版）》［2］、《非生物型人工肝治療肝衰竭指南（2016版）》［3］，分為好轉(zhuǎn)組（n=166）和未愈組（n=37）。好轉(zhuǎn)組：患者出院時臨床癥狀明顯改善，肝功能指標(biāo)較治療前恢復(fù)超過1/3，DILI分級與治療前相比下降1級或以上；未愈組：指患者肝功能無明顯改善或進一步惡化而行肝移植、病情惡化自動出院放棄治療、死亡均歸入未愈組。

1.3 評分方法 根據(jù)患者入院后基線生化指標(biāo)計算MELD評分。

MELD評分=3.8×ln［膽紅素（mg/dL）］+11.2×ln（INR）+9.6×ln［肌酐（mg/dL）+6.4×（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）］［11］。

根據(jù)患者首次人工肝前后及治療1周后相關(guān)指標(biāo)進行分析。

TBil反彈率（TBRR）=（術(shù)后第2次TBil－術(shù)后第1次TBil）／術(shù)后第1次TBil×100％。

TBil清除率（TBCR）=（首次人工肝術(shù)前TBil－術(shù)后第1次TBil）／首次術(shù)前TBil×100％；

ΔTBil清除率（ΔTBCR）=（首次人工肝術(shù)前TBil－治療后1周TBil）／首次術(shù)前TBil×100％。

術(shù)后第1次TBil為首次人工肝治療結(jié)束時靜脈采血結(jié)果，術(shù)后第2次TBil為首次人工肝治療3 d后靜脈采血結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗。用受試者工作特征曲線（ROC曲線）和曲線下面積（AUC）來評估各個評價指標(biāo)對患者預(yù)后的價值；以約登指數(shù)最大達(dá)到最大所對應(yīng)的值為最佳診斷界值（cut-off值）。AUC比較則采用正態(tài)性Z檢驗。AUC＞0.7的模型即有臨床應(yīng)用價值。Kaplan-Meier方法用來描述不同評價指標(biāo)下患者住院時間的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 圖1顯示入組患者篩選路線。本研究共納入重癥DILI患者203例，其中男73例（36.0%），女130例（64.0%），平均年齡（54.7±14.4）歲，住院平均時間（23.8±11.5）d，人工肝治療共893次，其中血漿置換（PE）478次，血漿灌流125次，雙重血漿分子吸附系統(tǒng)266次，血液濾過（HF）24次，平均治療（4.4±2.7）次/人。臨床分型：肝細(xì)胞損傷型94例（46.3%），膽汁淤積型64例（31.5%），混合型45例（22.2%）。

2.2 好轉(zhuǎn)組與未愈組基線生化指標(biāo)比較 好轉(zhuǎn)組患者年齡

（P=0.007）、WBC（P=0.001）、TBil（P=0.007）、CBil（P=0.009）和INR（P=0.018）低于未愈組，而Alb（P=0.029）、PTA（P=0.049）則高于未愈組（P值均＜0.05）。兩組患者在性別、住院時間、臨床分型、PLT、GLO、ALT、AST、ALP、GGT、AFP、Cr方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＞0.05）（表1）。

2.3 好轉(zhuǎn)組與未愈組各項評價指標(biāo)比較 好轉(zhuǎn)組與未愈組的MELD評分、TBRR、TBCR和ΔTBCR均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P值均＜0.05）（表2）。2.4 各項評價指標(biāo)對人工肝治療重癥DILI短期預(yù)后的評價價值 MELD評分、TBRR、TBCR和ΔTBCR的AUC分別為0.656、0.727、0.611和0.879（圖2）；其中，TBRR和ΔTBCR兩種評價指標(biāo)對人工肝治療重癥DILI的短期預(yù)后具有較好的預(yù)測價值，ΔTBCR在預(yù)測價值上優(yōu)于TBRR（Z=3.169，P=0.001 5）。

MELD評分、TBRR、TBCR和ΔTBCR 4種評價指標(biāo)的cut-off值分別為20.7（敏感度37.8％，特異度92.2％）、22.5%（敏感度94.6％，特異度45.2％）、32.7%（敏感度78.9％，特異度40.5％）和27.4%（敏感度77.7％，特異度86.5％）。

2.5 TBRR、ΔTBCR對不同臨床分型的重癥DILI患者預(yù)后的預(yù)測價值 不同臨床分型下，ΔTBCR均顯示出良好的預(yù)測價值，而TBRR則在肝細(xì)胞損傷型、混合型中顯示出較好的預(yù)測價值。其中，在肝細(xì)胞損傷型DILI患者中，兩種評價指標(biāo)的差異不具有統(tǒng)計學(xué)差異（Z=1.032，P=0.302 3）；而在膽汁淤積型（Z=2.104，P=0.035 4）、混合型（Z=2.461，P=0.013 8）中，ΔTBCR在預(yù)測價值上更優(yōu)于TBRR。特別指出的是，在三種分型中，ΔTBCR對混合型DILI患者進行人工肝的療效評價具有最高的敏感度（91.4%）和特異度（100.0%）（表3）。

2.6 不同評價指標(biāo)下重癥DILI患者住院時間的差異 TBRR＜22.5%的患者中位住院時間為17.0 d（95%CI：14.9～19.1），低于TBRR≥22.5%的中位住院時間28.0 d（95%CI：25.6～30.4）（P＜0.001）；ΔTBCR ≥27.4%的患者中位住院時間19.0 d（95%CI：16.9～21.1），低于ΔTBCR＜27.4%的中位住院時間35.0 d（95%CI：30.1～39.9）（P＜0.001）（圖3）。

3 討論

國內(nèi)外文獻［12］報道DILI是否進展為重癥肝損傷具有一定年齡和性別差異，以中老年、女性發(fā)病率較高。本研究共納入重癥DILI患者203例，平均年齡（54.7±14.4）歲，其中男73例，女130例，男女比例為1∶1.8，研究人群特征與既往文獻報道一致。目前DILI尚無敏感且特異性強的診斷指標(biāo)和特效的治療方法，對于重癥DILI的治療，特別是膽汁淤積型或者常規(guī)內(nèi)科藥物治療效果不佳的患者，有研究［13］認(rèn)為人工肝治療能提供較好的治療效果。人工肝支持系統(tǒng)可通過及時清除患者體內(nèi)過高的膽紅素，減少毒性代謝產(chǎn)物、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕“炎癥風(fēng)暴”，從而達(dá)到改善內(nèi)環(huán)境、促進肝細(xì)胞再生的目的，為內(nèi)科治療及肝移植贏得寶貴的時間［14-15］。本研究重癥DILI患者人工肝治療平均（4.4±2.7）次，出院時好轉(zhuǎn)率81.8%，這說明人工肝治療可以通過減輕肝細(xì)胞損傷、抑制繼發(fā)性炎癥及改善膽汁淤積，有效救治重癥DILI患者。但人工肝高昂的治療費用以及治療材料尤其是血漿的緊缺使得許多有治療指征的患者不能進行治療或者不能完成實際需要的療程。因此需要新的評價體系去篩選有確實治療需要和治療效果好的患者進行治療，從而對有限醫(yī)療資源的合理分配和利用。

許多學(xué)者［16-17］研究發(fā)現(xiàn)MELD評分是預(yù)測肝衰竭預(yù)后的獨立危險因素。同時有研究［8，18］發(fā)現(xiàn)，TBRR、TBCR可一定程度地反映行血漿置換治療肝衰竭伴或不伴肝性腦病的治療效果，并且對于這類患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測價值。本研究通過對上述評價指標(biāo)進行比較發(fā)現(xiàn)，好轉(zhuǎn)組的MELD評分、TBRR低于未愈組，而TBCR及ΔTBCR高于未愈組，提示人工肝在重癥DILI的患者當(dāng)中存在良好的治療效果。MELD評分、TBRR、TBCR和ΔTBCR的AUC分別為0.656、0.727、0.611和0.879。通過比較AUC發(fā)現(xiàn)，TBRR、ΔTBCR對重癥DILI患者預(yù)后的預(yù)測價值優(yōu)于MELD評分，而ΔTBCR在預(yù)測價值上優(yōu)于TBRR（Z=3.169，P=0.001 5）。此外，根據(jù)臨床分型，對納入的203例重癥DILI患者進行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ΔTBCR對DILI各分型（即肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型）均顯示出良好的預(yù)測價值。依據(jù)本研究結(jié)果，重癥DILI患者可分別于人工肝治療后的第3天、1周計算TBRR、ΔTBCR評分，若TBRR≥22.5%，ΔTBCR≤27.4%，即提示即使給予患者人工肝治療可能仍無法延緩患者肝臟細(xì)胞的壞死速度，逆轉(zhuǎn)患者的病情，可考慮及時進行肝移植手術(shù)，以節(jié)約醫(yī)療資源、縮短住院時間。

雖目前有多項研究提示MELD評分對重癥肝病患者的生存預(yù)后有較準(zhǔn)確的預(yù)測價值。但本研究納入人群為重癥DILI患者，多以肝細(xì)胞損傷、膽汁淤積為主要表現(xiàn)，少有腎臟等肝外器官損傷，MELD評分受Cr、INR等相關(guān)指標(biāo)的影響，具有局限性，結(jié)果顯示MELD評分對于這類患者人工肝治療的預(yù)測價值相對偏低。與MELD評分相比，TBRR、ΔTBCR有計算簡單的優(yōu)點，且在人工肝治療過程中可動態(tài)評價人工肝治療效果，以決定是否再次行人工肝治療，具有簡單實用，可操作性強等優(yōu)點。TBRR、ΔTBCR可作為一種重癥DILI患者短期預(yù)后的評價指標(biāo)，但對于并發(fā)癥嚴(yán)重、合并多器官衰竭的患者，可考慮結(jié)合MELD評分系統(tǒng)，以增加評估的可信度。

倫理學(xué)聲明：本研究于2022年7月14日經(jīng)過天津市第三中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：劉瑩負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；朱萍負(fù)責(zé)確定研究方向以及統(tǒng)計分析；向慧玲、梁靜負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-08-10；錄用日期：2022-10-29

本文編輯：林姣