P-I-R分型和Laennec分級(jí)與乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后組織學(xué)和預(yù)后的關(guān)系

呂采紅 宋錚 羅婧 常秀娟 楊永平

摘要：目的 研究P-I-R分型和Laennec分級(jí)評(píng)價(jià)乙型肝炎肝硬化患者接受抗病毒治療后的組織學(xué)改變，及兩種評(píng)價(jià)系統(tǒng)與臨床預(yù)后的關(guān)系。方法 連續(xù)篩選2013年10月—2014年10月來(lái)自14個(gè)中心的218例患者，病理（Ishak 評(píng)分≥5分）診斷肝硬化接受抗病毒治療72周完成2次肝組織活檢，并符合P-I-R分型標(biāo)準(zhǔn)。218例患者分為無(wú)肝細(xì)胞癌（HCC）組（n=186）和HCC組（n=32）。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)。比較抗病毒治療后HCC發(fā)生情況時(shí)，連續(xù)變量采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U檢驗(yàn)；比較P-I-R分型與Laennec分級(jí)不同組間差異時(shí)，連續(xù)變量采用非參數(shù)檢驗(yàn)Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%CI。采用Kaplan-Meier法計(jì)算HCC的累積發(fā)生率。結(jié)果 抗病毒治療72周后無(wú)HCC組和HCC組間P-I-R分型情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）?？共《局委熐昂驦aennec分級(jí)和P-I-R分型的分布均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均＜0.001）。抗病毒治療后，按照Laennec分級(jí)分為4A組（n=33）、4B組（n=71）、4C組（n=114），3組間PLT（H=36.429，P＜0.001）、LSM（H=13.983，P=0.004）、Ishak評(píng)分（χ2=23.060，P＜0.001）、HAI評(píng)分（P＜0.001）比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？共《局委?2周后，按照P-I-R分型分為R組（n=70）、I組（n=52）和P組（n=96），3組間PLT（H=7.193，P=0.028）、LSM（H=6.238， P=0.045）、Ishak評(píng)分（χ2=7.986，P＜0.001）、HAI評(píng)分（P=0.002）、HCC發(fā)生情況（P＜0.001）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P-I-R分型P組和R組HCC發(fā)生率有顯著差異（HR=24.21; 95%CI： 0.46～177.99， P=0.002）。經(jīng)過(guò)調(diào)整其他混雜因素后，P-I-R分型是預(yù)測(cè)HCC發(fā)生的獨(dú)立指標(biāo)（HR=12.69; 95%CI： 4.63～34.80， P=0.002）。結(jié)論 P-I-R分型和Laennec分級(jí)均能反應(yīng)患者抗病毒治療前后纖維化的特征及改變情況，其中P-I-R分型對(duì)抗病毒治療后纖維化的改變更敏感。P-I-R分型（治療后）可用于預(yù)測(cè)抗病毒治療后患者HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎； 肝硬化； 癌， 肝細(xì)胞； P-I-R分型； Laennec分級(jí)

基金項(xiàng)目：國(guó)家“十三五”科技重大專(zhuān)項(xiàng)（NCT01965418）； 北京市自然科學(xué)基金（7212101）

Association of P-I-R classification and Laennec grading with histology and prognosis after antiviral therapy in patients with hepatitis B cirrhosis

LYU Caihong1，2， SONG Zheng1，2， LUO Jing1，3， CHANG Xiujuan2， YANG Yongping1，2. （1. Peking University 302 Clinical Medical School， Beijing 100039 ，China; 2. Department of Hepatology， The Fifth Medical Center of PLA General Hospital， Beijing 100039， China; 3. Department of Gastroenterology， Peking University Ditan Teaching Hospital， Beijing 100011， China）

Corresponding author：

YANG Yongping，yongpingyang@hotmail.com（ORCID：0000-0002-8307-1095）

Abstract：

Objective To investigate the role of P-I-R classification and Laennec grading in evaluating histological changes in patients with hepatitis B cirrhosis after receiving antiviral therapy， as well as the association of these two evaluation systems with clinical prognosis. Methods A total of 218 patients from 14 centers were consecutively screened from October 2013 to October 2014， and these patients were diagnosed with liver cirrhosis based on pathology （Ishak score ≥5）， received antiviral therapy for 72 weeks， completed two liver biopsies， and met the P-I-R classification criteria. The 218 patients were divided into non-hepatocellular carcinoma （HCC） group with 186 patients and HCC group with 32 patients. The chi-square test and the Fishers exact test were used for comparison of categorical data between groups. For the comparison of HCC after antiviral therapy， the non-parametric Mann-Whitney U test was used for continuous variables， and for the comparison of P-I-R classification and Laennec grading， the non-parametric Kruskal-Wallis H test was used for continuous variables. Univariate and multivariate Cox regression analyses were used to calculate hazard ratio （HR） and 95% confidence interval （CI）， and the Kaplan-Meier method was used to calculate the cumulative incidence rate of HCC. Results After 72 weeks of antiviral therapy， there was a significant difference in P-I-R classification between the non-HCC group and the HCC group （P＜0.001）. There were significant differences in the distribution of Laennec grading and P-I-R classification before and after antiviral therapy （P＜0.001）. After antiviral therapy， the 218 patients were divided into 4A group with 33 patients， 4B group with 71 patients， and 4C group with 114 patients according to Laennec grading， and there were significant differences between these three groups in platelet count （PLT） （H=36.429， P＜0.001）， liver stiffness measurement

（LSM） （H=13.983， P=0.004）， Ishak score （χ2=23.060， P＜0.001）， and HAI score （P＜0.001）. After antiviral therapy， the 218 patients were divided into R group with 70 patients， I group with 52 patients， and P group with 96 patients according to P-I-R classification， and there were significant differences between these three groups in PLT （H=7.193， P=0.028）， LSM （H=6.238， P=0.045）， Ishak score （χ2=7.986， P＜0.001）， HAI score （P=0.002）， and HCC （P＜0.001）. There was a significant difference in the incidence rate of HCC between the P and R groups based on P-I-R classification （HR=24.21， 95%CI： 0.46-177.99， P=0.002）. After adjustment for other confounding factors， P-I-R classification was an independent predictive factor for HCC （HR=12.69， 95%CI： 4.63-34.80， P=0.002）. Conclusion Both P-I-R classification and Laennec grading can reflect the features and changes of fibrosis before and after antiviral therapy， and P-I-R classification is more sensitive to fibrosis changes after antiviral therapy. P-I-R classification （after treatment） can be used to assess the risk of HCC in patients after antiviral therapy.

Key words：Hepatitis B； Liver Cirrhosis； Carcinoma， Hepatocellular； P-I-R Typing； Laennec Classification

Research funding：

National Science and Technology Major Projectduring the 13th Five-Year Plan Period（NCT01965418）； Beijing Natural Science Foundation （7212101）

肝硬化是慢性肝病監(jiān)測(cè)管理的關(guān)鍵階段，其病因包括嗜肝病毒感染、飲酒、脂肪浸潤(rùn)等［1］。在慢性病毒性肝炎抗病毒治療下，研究證實(shí)肝硬化組織病理學(xué)不是同質(zhì)和靜態(tài)的，而是有時(shí)空異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)變化的［2-5］。也有研究［6］證實(shí)肝硬化病理分級(jí)可預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生，這成為肝硬化患者監(jiān)測(cè)和干預(yù)的熱點(diǎn)。盡管肝活檢的有創(chuàng)性影響其廣泛應(yīng)用，但仍是肝臟炎癥和纖維化評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)［7］。肝纖維化的病理評(píng)分系統(tǒng)包括Knodell組織活動(dòng)指數(shù)（HAI）、Bats-ludwig分期、Scheuer、METAVIR和Ishak系統(tǒng)等［8-11］，但以上評(píng)分系統(tǒng)均缺少對(duì)肝硬化階段的進(jìn)一步分層。2000年開(kāi)發(fā)的Laennec組織病理學(xué)分級(jí)（Laennec分級(jí)）彌補(bǔ)了這一空白，它是基于METAVIR系統(tǒng)，將肝硬化階段（METAVIR系統(tǒng)4級(jí)）根據(jù)纖維間隔的厚度和結(jié)節(jié)的大小分為4A、4B、4C，實(shí)現(xiàn)了對(duì)肝硬化階段進(jìn)行分層。已有研究［12-14］發(fā)現(xiàn)Laennec分級(jí)可預(yù)測(cè)肝硬化患者發(fā)生肝臟相關(guān)事件（失代償期肝硬化等）的風(fēng)險(xiǎn)，但尚無(wú)研究證實(shí)其具有評(píng)估肝纖維化動(dòng)態(tài)改變能力，對(duì)于其與乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后HCC發(fā)生率的相關(guān)性尚無(wú)深入研究。

P-I-R分型（P-I-R北京分型）是2017年由賈繼東教授首先提出，通過(guò)分析慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒治療前后的肝纖維化特點(diǎn)建立的一種可以判定肝纖維動(dòng)態(tài)變化的評(píng)分系統(tǒng)［15］。該系統(tǒng)將Ishak≥3患者肝活檢分為肝纖維進(jìn)展型（progressive，P）、不確定型（intermediate，I）和逆轉(zhuǎn)型（regressive，R）。小樣本數(shù)據(jù)顯示，與R組相比，P或I組患者發(fā)生肝纖維持續(xù)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加［15］。但其對(duì)乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后肝纖維化的動(dòng)態(tài)變化和肝臟相關(guān)事件包括HCC的預(yù)測(cè)能力缺少相關(guān)研究。此外，P-I-R分型與Laennec分級(jí)在乙型肝炎肝硬化病理相關(guān)性方面的比較缺少研究數(shù)據(jù)。

本研究通過(guò)一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究數(shù)據(jù)分析P-I-R分型和Laennec分級(jí)對(duì)乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后肝纖維化動(dòng)態(tài)變化的反應(yīng)能力，并進(jìn)一步預(yù)測(cè)HCC發(fā)生率。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（CHBALT-F，注冊(cè)號(hào)：NCT01965418）。CHBALT-F試驗(yàn)的臨床設(shè)計(jì)和主要結(jié)果已在相關(guān)文獻(xiàn)［16-17］中詳細(xì)描述。該試驗(yàn)在2013年10月—2014年10月，連續(xù)篩選來(lái)自14個(gè)中心的患者，進(jìn)入隨機(jī)隊(duì)列的患者以1∶1的比例被隨機(jī)分配到對(duì)照組（恩替卡韋0.5 mg/d，安慰劑2.0 g/次， 每天3次）和治療組（恩替卡韋0.5 mg/d合并鱉甲軟肝片2.0 g/次， 每天3次）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在18～65歲，符合乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（至少6個(gè)月HBsAg陽(yáng)性）；（2）治療前和治療后進(jìn)行2次肝活檢，并前后2次活檢Ishak評(píng)分≥5的肝硬化患者；（3）符合肝硬化抗病毒標(biāo)準(zhǔn)，HBV DNA可檢測(cè)；（4）未曾接受過(guò)抗HBV藥物治療或過(guò)去1年內(nèi)未接受核苷酸類(lèi)似物治療，對(duì)恩替卡韋無(wú)耐藥性；（5）近6個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)抗肝纖維化藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)完整隨訪(fǎng)資料；（2）標(biāo)本染色和質(zhì)量缺陷不能進(jìn)行P-I-R評(píng)分和Laennec評(píng)分；（3）合并其他病毒性肝炎、慢性重度肝炎、失代償性肝硬化、肝癌等嚴(yán)重或終末期肝??；心臟、腎、肺、內(nèi)分泌、血液、代謝、胃腸道嚴(yán)重原發(fā)疾病或精神患者；（4）孕婦和哺乳期患者；（5）恩替卡韋或鱉甲軟肝片藥物過(guò)敏或超敏反應(yīng)。

1.2 臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 在雙盲期，每3個(gè)月進(jìn)行1次臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查和不良事件評(píng)估，之后每6個(gè)月進(jìn)行1次。肝活檢樣本在基線(xiàn)（篩查前3個(gè)月內(nèi)）和雙盲試驗(yàn)的第72周采集。血清HBV DNA水平采用COBAS TaqMan法（Roche，美國(guó)）測(cè)定，定量下限為20 IU/mL?；€(xiàn)HBsAg水平采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法（Abbott，USA）測(cè)定。肝硬度測(cè)量值（LSM）使用纖維掃描（Echosens，法國(guó)）進(jìn)行。LSM減少定義為治療后減去治療前小于-30%；LSM穩(wěn)定定義為：-30%≤治療后減去治療前≤30%；LSM增加定義為治療后減去治療前＞30%。

1.3 肝活檢和組織學(xué)評(píng)估 肝活檢在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行，并遵循標(biāo)準(zhǔn)方案，采用16G快速切割或Menghini針（McGaw Park，美國(guó)）。為了能正確評(píng)估Ishak纖維化評(píng)分、P-I-R分型及Laennec分級(jí)，控制活檢樣本質(zhì)量：收集至少兩條長(zhǎng)度不小于20 mm的肝組織以確保至少有11個(gè)門(mén)靜脈束。所有標(biāo)本均用福爾馬林和石蠟固定。在一塊4 mm厚的組織上進(jìn)行HE染色、馬松三色染色和銀染。所有肝活檢樣本由2名肝臟病理學(xué)家在獨(dú)立的病理中心盲審。根據(jù)核心長(zhǎng)度和門(mén)靜脈束的數(shù)量判斷活檢樣本質(zhì)量的有效性。組織學(xué)評(píng)估包括4個(gè)主要部分：（1）Ishak纖維化評(píng)分評(píng)估纖維化階段（≥5表示肝硬化）；（2）Ishak改良的HAI分級(jí)系統(tǒng)評(píng)估炎癥活動(dòng)（≤3表示輕度或無(wú)壞死炎癥，≥13表示嚴(yán)重壞死炎癥）；（3） 根據(jù)之前發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)［8］，Ishak纖維化評(píng)分為5和6（肝硬化）的患者根據(jù)Laennec分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)一步分為4A、4B和4C（4A，輕度肝硬化，明確或可能；4B，中度肝硬化，至少2個(gè)寬間隔；4C，嚴(yán)重肝硬化，至少一個(gè)非常寬的間隔或許多微小結(jié)節(jié)）?！皩捀簟焙汀胺浅挼母簟笔歉鶕?jù)厚度的相對(duì)比較定義的，“寬隔”定義為窄于結(jié)節(jié)，而“非常寬的隔”定義為寬于結(jié)節(jié)；（4）P-I-R纖維化評(píng)分分為進(jìn)展為主型（P組）、不確定型（I組）、逆轉(zhuǎn)為主型（R組），其中P組定義為50%以上的肝活檢標(biāo)本為廣泛而松散的膠原纖維，三色染色顯示淺色和致密的深藍(lán)色染色纖維混合，R組定義為50%以上的肝活檢標(biāo)本中膠原纖維纖細(xì)而致密，在三色染色上主要表現(xiàn)為致密的深藍(lán)色，I組定義為50%的廣泛而松散的膠原纖維和50%的纖細(xì)而致密的膠原纖維。

1.4 隨訪(fǎng) HCC監(jiān)測(cè)方式為每6個(gè)月肝臟超聲檢查和甲胎蛋白血液檢查1次。HCC診斷采用多相動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像或計(jì)算機(jī)斷層掃描，并經(jīng)肝活檢證實(shí)，分期依據(jù)為巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期系統(tǒng)。研究記錄末次隨訪(fǎng)時(shí)間為2021年5月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R 4.1.2和SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用x±s表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（最小值～最大值）表示；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)。比較抗病毒治療后HCC組和無(wú)HCC組間差異時(shí)，連續(xù)變量采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U檢驗(yàn)；比較P-I-R分型與Laennec分級(jí)不同組間差異時(shí)，連續(xù)變量采用非參數(shù)檢驗(yàn)Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%CI。采用Kaplan-Meier法計(jì)算HCC的累積發(fā)生率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集患者218例（圖1），分為無(wú)HCC組（n=186）和HCC組（n=32）。 基線(xiàn)時(shí)，2組間PLT和HBV DNA水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表1）。

2.2 抗病毒治療72周后患者的各指標(biāo)比較 2組間P-I-R分型情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（表2）。

2.3 治療前后患者P-I-R分型和Laennec分級(jí)的比較 抗病毒治療前后Laennec分級(jí)和P-I-R分型的分布均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均＜0.001）（圖2a），治療后兩種評(píng)分方法均提示肝纖維化好轉(zhuǎn)。

基線(xiàn)時(shí)，23例被評(píng)為L(zhǎng)aennec分級(jí)為4A的患者中，P-I-R分型R組、I組、P組的比例分別為65%、26%、9%。41例評(píng)為L(zhǎng)aennec分級(jí)4B的患者中，34%為P-I-R分型I組，56%為P組，另外10%為R組。154例Laennec分級(jí)為4C患者中，絕大多數(shù)（97%）為P-I-R分型P組（圖2b）。

抗病毒72周后，33例Laennec分級(jí)4A的患者中，大多數(shù)（67%）為P-I-R分型R組。71例Laennec分級(jí)為4B的患者中，被分流到P-I-R分型R組、I組、P組的比例較為平均，分別是32%、28%、39%。Laennec分級(jí)4C的114例患者中，大多數(shù)（58%）被評(píng)為P-I-R分型P組（圖2c）。

2.4 抗病毒治療72周后的臨床數(shù)據(jù)在P-I-R分型和Laennec分級(jí)中的分布差異 抗病毒治療72周后，按照Laennec分級(jí)分為4A組（n=33）、4B組（n=71）、4C組（n=114）。3組間PLT、LSM、Ishak評(píng)分、HAI評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表3）。

抗病毒治療72周后，按照P-I-R分型分為R組（n=70）、I組（n=52）和P組（n=96）。3組間PLT、LSM、Ishak評(píng)分、HAI評(píng)分、HCC發(fā)生情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表4）。

P-I-R分型P組和Laennec分級(jí)4C組的患者明顯具有更高水平的LSM值（圖3a）和更低PLT水平（圖3b），也表現(xiàn)出明顯更高的Ishak纖維化評(píng)分（Ishak≥5）和HAI評(píng)分（圖3c、d）。

2.5 P-I-R分型預(yù)測(cè)乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn) 中位隨訪(fǎng)時(shí)間為83.0（12.9～90.1）個(gè)月。P-I-R評(píng)分患者隨訪(fǎng)時(shí)間相似（R、I、P組的隨訪(fǎng)中位數(shù)均為83個(gè)月）。Laennec分級(jí)的患者隨訪(fǎng)時(shí)間相似（4A、4B、4C組的隨訪(fǎng)中位數(shù)均為83個(gè)月）。32例發(fā)生了HCC?？傮w人群1、 3、 5和7年HCC累積發(fā)病率分別為0、1.8%、6.0%和14.7%。P-I-R分型（治療后）R組、I組、P組的患者1、 3、 5、 7年HCC累積發(fā)病率分別為0、0、0、1.4%，0、1.9%、3.8%、5.8%，0、 3.1%、11.4%、 29.1%。此外，Laennec分級(jí)4A、4B、4C的患者1、 3、 5、 7年HCC累積發(fā)病率分別為0、0、0、6.0%，0、2.8%、5.6%、16.9%，0、1.8%、7.9%、15.7%。

對(duì)可能影響HCC發(fā)生的臨床及病理特征進(jìn)行單變量和多變量回歸分析，結(jié)果顯示，在單因素分析中，P-I-R分型和Ishak纖維化評(píng)分與HCC的發(fā)生有關(guān)；而Laennec分級(jí)與HCC的發(fā)生率無(wú)關(guān)（表5，圖4）。經(jīng)調(diào)整其他因素后，P-I-R分型仍然是HCC發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)（P組 vs R組：HR=12.69，95%CI：4.63～34.80，P=0.002）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)乙型肝炎抗病毒治療后，Ishak纖維化評(píng)分不能評(píng)價(jià)的（Ishak纖維化評(píng)分無(wú)變化率為69%）治療前后均為肝硬化（Ishak纖維化評(píng)分≥5）的人群中，P-I-R分型和Laennec分級(jí)均能夠反映患者抗病毒治療后的病理特征。治療后P-I-R評(píng)分對(duì)肝纖維化動(dòng)態(tài)改變辨別能力優(yōu)于Laennec 分級(jí)。另外，本研究最重要的發(fā)現(xiàn)是：P-I-R分型可預(yù)測(cè)乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。

乙型肝炎肝硬化人群HCC的發(fā)生與年齡、性別、肝硬化是否處于失代償期、肝臟炎癥是否持續(xù)等因素相關(guān)［18］，但在該研究中，除組織學(xué)指標(biāo)P-I-R分型和Ishak纖維化評(píng)分外，只看到基線(xiàn)時(shí)的PLT水平、HBV DNA在有無(wú)HCC中是不同的。這或許跟本研究所納入人群肝臟失代償期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)較少、得到有效抗病毒治療有關(guān)。目前關(guān)于肝纖維化的消退（包括Ishak纖維化評(píng)分）是否可降低HCC發(fā)生率的研究較少。但是，P-I-R分型是基于纖維間隔的形態(tài)。半定量和全定量研究［19-20］表明，纖維間隔寬度、結(jié)節(jié)大小等組織學(xué)參數(shù)與具有預(yù)測(cè)肝硬化預(yù)后能力的肝靜脈壓力梯度高度相關(guān)，纖維間隔寬度可作為臨床顯著性門(mén)靜脈高壓癥（門(mén)靜脈壓力梯度≥10 mmHg）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另有試驗(yàn)［21-22］可直接證實(shí)纖維間隔與臨床終點(diǎn)事件的相關(guān)性。Laennec分級(jí)是基于METAVIR的亞分類(lèi)，根據(jù)纖維間隔寬度和結(jié)節(jié)大小將肝硬化（METAVIR 4級(jí)）細(xì)分為4A、4B和4C亞型，研究［13-14］發(fā)現(xiàn)Laennec分級(jí)能夠預(yù)測(cè)肝病相關(guān)事件（失代償性肝硬化和HCC）。但本研究表明，P-I-R分型可用于評(píng)估抗病毒治療后患者HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而治療后Laennec分級(jí)分級(jí)則不能。造成這種差異的原因可能有：（1）本研究人群均為乙型肝炎肝硬化患者，而前期研究［13-14］主要研究人群為慢性丙型肝炎肝硬化；（2）Laennec肝硬化亞分類(lèi)的依據(jù)為纖維間隔寬度和結(jié)節(jié)大小，已有試驗(yàn)［23］證實(shí)纖維間隔寬度與HCC發(fā)生有關(guān)，而結(jié)節(jié)大小與HCC發(fā)生并不相關(guān)。

通過(guò)分析P-I-R分型和Laennec分級(jí)提供的組織學(xué)信息，可知兩種評(píng)分系統(tǒng)都能反應(yīng)患者抗病毒治療后病理特征，這與研究［15］中P-I-R分型能夠反應(yīng)治療前后因Ishak纖維化評(píng)分穩(wěn)定不變而不能反應(yīng)出組織學(xué)變化的說(shuō)法是一致的。在該研究中，P-I-R分型相比Laennec分級(jí)能夠更準(zhǔn)確地反映組織學(xué)的變化趨勢(shì)，這一區(qū)別與兩個(gè)評(píng)分系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)過(guò)程有關(guān)——P-I-R分型是

基于Wanless對(duì)“肝修復(fù)復(fù)合體”中纖維間隔的描述［24］，將纖維間隔的動(dòng)態(tài)變化作為新的組織學(xué)特征納入到纖維分型中，根據(jù)不同纖維間隔的比例，將肝纖維化分為P型、I型和R型。

本研究也存在一些局限性。首先，肝纖維化半定量評(píng)價(jià)系統(tǒng)相對(duì)于膠原全定量的病理學(xué)評(píng)估方法來(lái)說(shuō)評(píng)估更加主觀(guān)［25］，存在觀(guān)察者間和觀(guān)察者內(nèi)的誤差［7］。在本研究中，已通過(guò)控制不一致性因素將觀(guān)察者間和觀(guān)察者內(nèi)的誤差降到最低，包括收集并評(píng)價(jià)標(biāo)本質(zhì)量以保證組織學(xué)評(píng)價(jià)，由2名有經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)家在對(duì)臨床資料不知情時(shí)獨(dú)立評(píng)價(jià)等。第三，本研究中由于肝臟相關(guān)事件的發(fā)生病例較少，因此沒(méi)有對(duì)肝臟相關(guān)事件做進(jìn)一步的相關(guān)分析。第四，由于本研究主要評(píng)估乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療肝纖維化和發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此本研究結(jié)論可能不適用于HCV、NASH或其他肝病病因的患者。第五，入選的患者局限于亞洲患者，這可能限制了結(jié)論在其他種族中的推廣。

在未來(lái)的研究中，需要更進(jìn)一步探討P-I-R分型和Laennec分級(jí)是否與患者抗病毒治療后肝臟相關(guān)事件的發(fā)生有關(guān)。其次，應(yīng)開(kāi)展能夠提供與P-I-R分型相關(guān)的同期經(jīng)頸靜脈肝靜脈楔形壓測(cè)量或瞬時(shí)彈性成像結(jié)果的研究，驗(yàn)證P-I-R評(píng)分與臨床結(jié)局和臨床預(yù)后價(jià)值的關(guān)系。最后，對(duì)非洲、歐洲患者和患有HCV、NASH或其他病因性肝病的患者進(jìn)行研究，以擴(kuò)大結(jié)論的適用性。

綜上所述，P-I-R分型和Laennec分級(jí)能反映乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療前后肝纖維化的特征，其中P-I-R分型可評(píng)估抗病毒治療后肝纖維化的動(dòng)態(tài)改變。此外，P-I-R分型可預(yù)測(cè)乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究可能為抗病毒治療后HBV感染患者的最佳管理策略提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。同時(shí)，也可為進(jìn)一步篩查HCC高風(fēng)險(xiǎn)人群提供堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2013年9月13日經(jīng)由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2013145D，所納入患者均簽署知情同意書(shū)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：呂采紅、宋錚、羅婧參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過(guò)程以及論文起草；常秀娟修改文章內(nèi)容；楊永平設(shè)計(jì)研究思路。

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收稿日期：

2022-12-05；錄用日期：2023-01-11

本文編輯：林姣