微波消融聯(lián)合全身化療治療復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽管癌的有效性與安全性分析

魏春 劉宇 李波 蔣鷗

摘要：

目的 探討微波消融（MWA）聯(lián)合化療與單獨(dú)MWA治療復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽管癌（RICC）的有效性和安全性。方法 采用回顧性隊(duì)列研究方法。選取2014年1月—2021年3月內(nèi)江市第二人民醫(yī)院及西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院接受MWA+化療和單獨(dú)MWA的RICC患者，收集入組患者的臨床病理資料。計(jì)量資料兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)。釆用Kaplan-Meier法計(jì)算無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。使用Log-rank檢驗(yàn)方法比較生存差異。應(yīng)用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析生存預(yù)后的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 共篩選到106例RICC患者，其中MWA+化療組55例，MWA組51例。至隨訪截止，MWA+化療組的中位PFS為15.0個(gè)月（95%CI：14.5～15.5），MWA組中位PFS為13.4個(gè)月（95%CI：11.6～15.2），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.624，P=0.002）。MWA+化療組的中位OS為21.0個(gè)月（95%CI：20.0～21.8），MWA組中位OS為18.0個(gè)月（95%CI：16.3～19.7），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.784，P＜0.001）。Cox回歸分析顯示，腫瘤直徑（HR=0.425，95%CI：0.208～0.868，P=0.019;HR=0.299，95%CI：0.121～0.739，P=0.009）、復(fù)發(fā)時(shí)間（HR=7.064，95%CI：3.612～13.618，P＜0.001;HR=2.341，95%CI：1.072～5.113，P=0.033）及聯(lián)合化療（HR=0.138，95%CI：0.069～0.276，P＜0.001;HR=0.175，95%CI：0.081～0.380，P＜0.001）是RICC患者PFS和OS的獨(dú)立影響因素。兩組常見不良反應(yīng)中，除血液學(xué)毒性發(fā)生率（χ2=12.524，P＜0.001）外，其余不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。結(jié)論與單獨(dú)MWA相比，MWA+化療可以改善RICC的預(yù)后，延長其PFS和OS，且副反應(yīng)安全可控。腫瘤直徑＞5 cm、復(fù)發(fā)時(shí)間＜1年、未聯(lián)合全身化療的患者預(yù)后不良。

關(guān)鍵詞：

膽管上皮癌； 消融技術(shù)； 藥物療法

基金項(xiàng)目：

國家科技重大專項(xiàng)（2018ZX09303-014）； 四川省衛(wèi)健委課題（18PJ194）

Efficacy and safety of microwave ablation combined with systemic chemotherapy in treatment of recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma

WEI Chun1a， LIU Yu2， LI Bo1b， JIANG Ou1a，2. （1. a. Department of Oncology， b. Department of Hepatobiliary Surgery， The Affiliated Hospital of Southwest Medical University， Luzhou， Sichuan 646000， China; 2. Fourth Department of Oncology， The Second Peoples Hospital of Neijiang， Neijiang， Sichuan 641000， China）

Corresponding author：

JIANG Ou，? jiangou866@163.com （ORCID：0000-0002-6615-8068）

Abstract：

Objective To investigate the efficacy and safety of microwave ablation （MWA） combined with chemotherapy versus MWA alone in the treatment of recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma （RICC）. Methods A retrospective cohort study was conducted among the patients with RICC who received MWA+chemotherapy or MWA in The Second Peoples Hospital of Neijiang and The Affiliated Hospital of Southwest Medical University from January 2014 to March 2021， and their clinicopathological data were collected. The independent samples t-test was used for comparison of continuous data， and the chi-square test and the Fishers exact test were used for comparison of categorical data. The Kaplan-Meier method was used to calculate progression-free survival （PFS） and overall survival （OS）， and the Log-rank test was used for comparison of survival differences. Univariate and multivariate Cox proportional-hazards regression model analyses were used to investigate the risk factors for survival and prognosis. Results A total of 106 patients with RIC were enrolled， among whom there were 55 patients in the MWA+chemotherapy group and 51 in the MWA group. By the end of follow-up， the MWA+chemotherapy group had a median PFS of 15.0 months （95% confidence interval ［CI］： 14.5-15.5）， and the MWA group had a median PFS of 13.4 months （95%CI： 11.6-15.2）， with a significant difference between the two groups （χ2=9.624， P=0.002）. The MWA+chemotherapy group had a median OS of 21.0 months （95%CI： 20.0-21.8）， and the MWA group had a median OS of 18.0 months （95%CI： 16.3-19.7）， with a significant difference between the two groups （χ2=12.784， P＜0.001）. The Cox regression analysis showed that tumor diameter （PFS： hazard ratio ［HR］=0.425， 95%CI： 0.208-0.868， P=0.019; OS： HR=0.299， 95%CI： 0.121-0.739， P=0.009）， time to recurrence （PFS： HR=7.064， 95%CI： 3.612-13.618， P＜0.001; OS： HR=2.341， 95%CI： 1.072-5.113， P=0.033）， and combined chemotherapy （PFS： HR=0.138， 95%CI： 0.069-0.276， P＜0.001; OS： HR=0.175， 95%CI： 0.081-0.380， P＜0.001） were independent influencing factors for PFS and OS in patients with RICC. As for the common adverse reactions， there were no significant differences in the incidence rates of all adverse reactions except hematological toxicity （χ2=12.524， P＜0.001）. Conclusion Compared with MWA alone， MWA combined with chemotherapy can improve the prognosis of RICC and prolong PFS and OS， with safe and controllable side effects. Patients with tumor diameter ＞5 cm， time to recurrence ＜1 year， and absence of systemic chemotherapy tend to have a poor prognosis.

Key words：Cholangiocarcinoma;? ??? Ablation Techniques; ??? ?Drug Therapy

Research funding：Major National Science and Technology Projects （2018zx09303-014）; Sichuan Provincial Health Commission（18PJ194）

肝內(nèi)膽管癌 （intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC） 是起源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的一種惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌的5%～10%，其發(fā)病率正逐步上升［1］。近年來，ICC的系統(tǒng)治療取得了巨大的進(jìn)展［2］，但根治性手術(shù)切除仍然是其主要治療方式［3］。由于ICC的高度侵襲性，多數(shù)患者在術(shù)后1～2年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，導(dǎo)致ICC行根治性肝切除術(shù)后的5年生存率僅為20%～40%［4-5］。盡管再次切除（repeat resection，RR）能夠延長患者的總生存期（overall survival，OS）［6］，但受限于殘肝體積不足和多灶性復(fù)發(fā)等因素［7］，僅有極少部分患者可獲得再次手術(shù)的機(jī)會(huì)。圖像引導(dǎo)的熱消融是復(fù)發(fā)性ICC（recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma，RICC）的另一種治療方式，而微波消融（microwave ablation，MWA）因其對實(shí)體腫瘤優(yōu)異的治療效果而被廣泛報(bào)道［8-9］，具有瘤內(nèi)溫度更高、消融面積更大、操作時(shí)間更短等優(yōu)勢。有研究［10］報(bào)道，與RR相比較，MWA可獲得類似的療效且并發(fā)癥更少。然而僅接受局部治療的RICC患者，超過50%在1年內(nèi)出現(xiàn)再次復(fù)發(fā)［11］。而系統(tǒng)治療的聯(lián)合可能有助于進(jìn)一步加強(qiáng)局部治療的療效，從而獲得長期的生存［12］。

基于ABC-02 Ⅲ期臨床試驗(yàn)的里程碑結(jié)果，順鉑和吉西他濱的化療方案成為不可切除和晚期ICC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案［13］?；熥鳛樾g(shù)后輔助治療也可改善部分ICC患者的預(yù)后［14］。對于RICC患者而言，化療是一種潛在獲益的治療方式［11］。然而，目前少有關(guān)于MWA聯(lián)合化療和單獨(dú)MWA對于RICC療效比較的研究，本研究旨在闡明兩種治療方案的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月—2021年3月在內(nèi)江市第二人民醫(yī)院及西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院接受根治性肝切除術(shù)的ICC患者213例。對RICC的治療原則如下：入院后經(jīng)多學(xué)科會(huì)診制定治療策略，對全身情況良好，Child-Pugh A或B級，孤立、少結(jié)節(jié)（2～3個(gè)結(jié)節(jié)）復(fù)發(fā)或腫瘤局限，預(yù)計(jì)再次根治術(shù)后殘肝體積超過標(biāo)準(zhǔn)肝體積40%的患者推薦RR；對不能耐受手術(shù)，復(fù)發(fā)病灶數(shù)≤3個(gè)，腫瘤最大直徑≤5 cm的患者推薦MWA或MWA聯(lián)合化療，對腫瘤最大直徑＞5 cm或富血供腫瘤患者推薦聯(lián)合TACE治療。具體治療取決于患者的肝功能狀態(tài)、全身狀況、腫瘤相關(guān)情況等，并且在實(shí)施前征求患者和家屬的知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根治性肝切除術(shù)后首次肝內(nèi)復(fù)發(fā)；（2）腫瘤個(gè)數(shù)≤3個(gè)；（3）無大血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移；（4） Child-Pugh A或B級；（5）東部腫瘤協(xié)作組（Eastern cooperative oncology group，ECOG）評分為0～1分，預(yù)期生存期＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）反復(fù)復(fù)發(fā)的ICC； （2） 嚴(yán)重的內(nèi)科合并癥，包括心、肺、腎功能障礙；（3）有嚴(yán)重的凝血障礙（即凝血酶原時(shí)間＞25 s，凝血酶原活性＜40%，血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L）；（4）活動(dòng)性嚴(yán)重感染。最終，共有106例接受了MWA或MWA+化療的RICC患者被納入本研究。

收集入組患者臨床病理學(xué)資料：年齡、性別、并發(fā)癥、肝硬化、乙型肝炎標(biāo)志物、肝功能Child-Pugh分級、復(fù)發(fā)腫瘤直徑、復(fù)發(fā)腫瘤數(shù)量、分化程度（以第一次切除時(shí)病理分化為準(zhǔn)）和實(shí)驗(yàn)室檢查（以首次復(fù)發(fā)后查血結(jié)果為準(zhǔn)）、治療方式、再次復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的日期，以及最后一次隨訪的日期和狀態(tài)。

1.2 治療方法

1.2.1 MWA 治療前患者行增強(qiáng)CT/MRI，通過超聲或CT選擇合適的穿刺路徑，將一次性微波消融針插入肝臟中，并在超聲或CT引導(dǎo)下放置到指定腫瘤部位。功率設(shè)置為50 W，消融時(shí)間約5 min。當(dāng)腫瘤位于距皮膚表面不超過5 mm或鄰近腸、膽囊或其他重要組織時(shí)，進(jìn)行水分離。術(shù)畢退針過程中消融針道。術(shù)后發(fā)現(xiàn)有腫瘤殘留時(shí)，再次消融。

1.2.2 化療 患者在行MWA后的2周內(nèi)開始化療。以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案33例，其中吉西他濱聯(lián)合順鉑14例（1～4周期），吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑6例（2～4周期），吉西他濱聯(lián)合替吉奧7例（1～4周期），吉西他濱單藥化療6例（3～4周期）。其余治療方案包括，替吉奧單藥化療10例（3～6周期），卡培他濱單藥化療12例（2～8周期）。化療劑量參照相關(guān)指南推薦，根據(jù)患者一般情況及耐受性進(jìn)行適量調(diào)整［1５］。

1.3 隨訪 隨訪截止時(shí)間為 2022年6月。復(fù)查方式：胸腹盆CT或腹部MRI掃描。隨訪方式及時(shí)間與既往研究類似［16］，患者在治療結(jié)束后前1～3年每3～4個(gè)月進(jìn)行一次復(fù)查，3年后每6個(gè)月進(jìn)行一次復(fù)查。根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版［17］對患者進(jìn)行腫瘤評價(jià)。研究終點(diǎn)為患者的OS和無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）。PFS為從接受MWA開始，到觀察到腫瘤進(jìn)展的時(shí)間或最后一次隨訪日期（未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或丟失）。OS為手術(shù)后日期至死亡日期（未達(dá)到終點(diǎn)者，計(jì)算至末次隨訪日期）。對于再次復(fù)發(fā)患者，根據(jù)患者不同復(fù)發(fā)模式，體能狀況及肝功能狀態(tài)制定后續(xù)治療方式。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用IBM SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)。釆用Kaplan-Meier法計(jì)算PFS和OS。使用Log-rank檢驗(yàn)比較生存差異。應(yīng)用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析生存預(yù)后的危險(xiǎn)因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入106例患者，MWA+全身化療組55例，MWA組51例，其中76例男性和30例女性，入組患者的中位年齡為54歲。兩組基線資料比較均無顯著差異（P值均＞0.05）（表1）。

2.2 生存情況 中位隨訪時(shí)間為16.0個(gè)月。截止隨訪結(jié)束，共有44例（41.5%）患者死亡，其中MWA+全身化療組26例（24.5%），MWA組共有18例（17.0%），無治療相關(guān)的死亡。44例死亡患者中35例（33.0%）因肝衰竭死亡，6例（5.7%）因多器官功能衰竭死亡，2例（1.9%）因消化道出血死亡，1例（0.9%）因膿毒血癥死亡。

MWA+化療組的中位PFS為15.0個(gè)月（95%CI：14.5～15.5），MWA組中位PFS為13.4個(gè)月（95%CI：11.6～15.2），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.624，P=0.002）（圖1）。MWA+全身化療組的中位OS為21.0個(gè)月（95%CI：20.0～21.8），MWA組中位OS為18.0個(gè)月（95%CI：16.3～19.7），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.784，P＜0.001）（圖2）。

2.3 預(yù)后影響因素分析 單因素分析結(jié)果顯示TBil、Alb、CA19-9水平、腫瘤直徑、分化程度、復(fù)發(fā)時(shí)間、聯(lián)合化療是RICC患者PFS的相關(guān)因素。將上述7個(gè)因素納入Cox多因素分析顯示，腫瘤直徑（HR=0.425，95%CI： 0.208～0.868，P=0.019）、復(fù)發(fā)時(shí)間（HR=7.064，95%CI： 3.612～13.618，P＜0.001）以及聯(lián)合化療（HR=0.138，95%CI： 0.069～0.276，P＜0.001）是RICC患者PFS的獨(dú)立影響因素（表2）。

以O(shè)S為作為生存預(yù)后的結(jié)局指標(biāo)，單因素分析結(jié)果顯示，CA19-9水平、腫瘤直徑、分化程度、復(fù)發(fā)時(shí)間、聯(lián)合化療是RICC患者OS的相關(guān)因素。將上述5個(gè)變量納入Cox多因素分析后顯示，腫瘤直徑（HR=0.299，95%CI： 0.121～0.739，P=0.009）、復(fù)發(fā)時(shí)間（HR=2.341，95%CI： 1.072～5.113，P=0.033）以及聯(lián)合化療（HR=0.175，95%CI： 0.081～0.380，P＜0.001）是RICC患者OS的獨(dú)立影響因素（表3）。

2.4 不良反應(yīng) 兩組常見不良事件包括：血液學(xué)毒性、乏力、胃腸道反應(yīng)、疼痛、肝功能異常、發(fā)熱。其中，血液學(xué)毒性發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.524，P＜0.05），經(jīng)過藥物減量和對癥處理后好轉(zhuǎn)。其余常見不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表4）。MWA+全身化療組與MWA組發(fā)生3級及以上不良事件的概率分別為14.5%和7.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.277）。

3 討論

ICC術(shù)后易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和淋巴道轉(zhuǎn)移， 5年復(fù)發(fā)率超過70%， 其中大部分患者在術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)［18］。RICC的最佳治療方法尚無定論，研究者進(jìn)行了多種治療方式的嘗試，包括化療、放療、RR、熱消融和經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)等［19］。歐洲肝病學(xué)會(huì)關(guān)于ICC管理指南建議，肝內(nèi)復(fù)發(fā)的情況下可以選擇RR或者熱消融治療［10］。然而RR的實(shí)施不僅對外科技術(shù)提出了一定的挑戰(zhàn)，也需要對患者殘肝體積、腫瘤負(fù)荷、腫瘤位置進(jìn)行嚴(yán)格篩選［20］。

MWA因其良好的安全性及有效性，已開展應(yīng)用于RICC的治療［21］。Xu等［10］納入分析了121例RICC患者，MWA和RR后的5年生存率分別為

23.7%和21.8%，3年無復(fù)發(fā)生存率分別為33.1%和30.6%，但MWA組的術(shù)后并發(fā)癥明顯低于RR組。然而作為局部治療手段，MWA仍表現(xiàn)出一定的不足：對于腫瘤較大以及多腫瘤病灶可能消融不徹底，消融后邊緣復(fù)發(fā)［22］。2019版美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南提出，系統(tǒng)性化療與其他多種治療方式聯(lián)用可能是RICC潛在的治療策略［23］。Yuan等［12］研究顯示，接受系統(tǒng)聯(lián)合局部治療的RICC患者生存期高于僅接受單獨(dú)局部治療的患者，然而其中聯(lián)合化療患者僅有3例，需要進(jìn)一步的探索分析其對預(yù)后的影響。

本研究結(jié)果顯示，在MWA的基礎(chǔ)上加用全身化療不僅可以改善患者的PFS（15.0個(gè)月 vs 13.4個(gè)月），還可以明顯延長患者的OS（21.0個(gè)月 vs 18.0個(gè)月）。在MWA的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療與RICC患者的PFS（HR=0.255，95%CI：0.138～0.472，P＜0.001）和OS（HR=0.208，95%CI：0.098～0.439，P＜0.001）呈正相關(guān)，因此可見聯(lián)合治療對生存改善更有益。與單獨(dú)MWA治療相比，其3級及以上不良事件的發(fā)生率未見顯著差異，常見不良反應(yīng)中僅有血液學(xué)毒性發(fā)生率明顯增加，但通過藥物減量和對癥治療后均可使癥狀得到緩解，表明聯(lián)合治療副反應(yīng)相對可控。

值得關(guān)注的是，多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑、復(fù)發(fā)時(shí)間以及聯(lián)合化療同時(shí)是PFS和OS的獨(dú)立影響因素。復(fù)發(fā)時(shí)間＜1年與患者腫瘤生物學(xué)行為具有更強(qiáng)的侵襲性相關(guān)，往往復(fù)發(fā)病灶在首次手術(shù)前或術(shù)中可能已發(fā)生肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移或切緣癌殘留，這類患者對多種治療的反應(yīng)較差［7］。Diaz-Gonzlez等［24］的一項(xiàng)單中心的研究結(jié)果顯示，腫瘤數(shù)量是決定經(jīng)MWA治療后ICC患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在本研究中，對于RICC患者，腫瘤數(shù)量與PFS和OS沒有顯著相關(guān)性，這可能是由原發(fā)性ICC和RICC的腫瘤異質(zhì)性所致。消融的療效取決于完全消融率，而腫瘤直徑?jīng)Q定了能否完全消融。對于直徑＜3 cm的ICC，局部消融已經(jīng)可以獲得與二次手術(shù)相當(dāng)?shù)寞熜В?5］。但當(dāng)腫瘤直徑較大（＞5 cm）時(shí)，單獨(dú)消融的療效并不肯定［26］。本研究結(jié)果也提示了腫瘤直徑＞5 cm時(shí)預(yù)后不良，這可能是未達(dá)到完全消融所致。另外，本研究中聯(lián)合TACE與預(yù)后無顯著相關(guān)性，分析原因可能是ICC多為乏血供腫瘤，傳統(tǒng)的TACE治療效果往往差強(qiáng)人意［27］。近年來，國內(nèi)有相關(guān)研究報(bào)道采用直徑較?。?00～300 μm）的Calli Spheres載藥微球治療乏血供肝腫瘤能獲得較好的療效，其加載的多種化療藥物能持續(xù)有效殺傷腫瘤細(xì)胞［28］。這也為治療腫瘤直徑較大、乏血供的RICC提供了新的治療思路。

系統(tǒng)性化療能夠通過殺滅殘留腫瘤細(xì)胞以及微轉(zhuǎn)移灶而改善患者的預(yù)后［29］，但目前指南中暫無關(guān)于RICC標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，往往借鑒于晚期ICC的化療方案，包括吉西他濱、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧、奧沙利鉑、順鉑等單藥或聯(lián)合治療?；贐ILCAP試驗(yàn)結(jié)論，卡培他濱被推薦作為ICC切除后的首選化療藥物［2］。一項(xiàng)多中心的臨床試驗(yàn)［30］結(jié)果顯示，術(shù)后接受吉西他濱聯(lián)合順鉑化療的ICC患者預(yù)后優(yōu)于觀察組的患者，另一項(xiàng)研究［31］指出吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案作為ICC術(shù)后輔助治療并未顯示出臨床獲益，然而對于術(shù)后淋巴結(jié)陽性和切緣陽性的高危患者仍然推薦術(shù)后化療［32］。

本研究仍然存在局限性：首先，這是一項(xiàng)回顧性研究，樣本量較少，存在選擇性偏倚以及非隨機(jī)性的缺點(diǎn)。其次，入組患者隨訪過程中存在再次肝內(nèi)復(fù)發(fā)以及肝外轉(zhuǎn)移的患者，后續(xù)采取的不同治療方式對生存預(yù)后可能產(chǎn)生不同的影響。未來仍需要多中心前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)MWA相比，MWA+化療可以改善RICC的預(yù)后，延長其PFS和OS，且副反應(yīng)安全可控。腫瘤直徑＞5 cm、復(fù)發(fā)時(shí)間＜1年、未聯(lián)合全身化療的患者預(yù)后不良。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年4月11日經(jīng)由內(nèi)江市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號：2022-0403。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：魏春、劉宇負(fù)責(zé)起草及撰寫文章；魏春負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)與隨訪；蔣鷗負(fù)責(zé)指導(dǎo)思路；李波、蔣鷗負(fù)責(zé)修改文章并最終定稿。

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收稿日期：

2022-11-03；錄用日期：2022-12-18

本文編輯：王亞南

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