基于HALP評(píng)分的列線圖模型對(duì)肝細(xì)胞癌患者肝切除術(shù)后預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

劉卓然 黎靖 周宇 熊平福 楊粒 付文廣

摘要：

目的 探討HALP 評(píng)分在肝細(xì)胞癌（HCC）患者肝切除術(shù)后預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，分析基于HALP評(píng)分的列線圖模型能否有效預(yù)測(cè)患者術(shù)后生存情況。方法 回顧性分析2013年7月—2020年3月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科手術(shù)治療的253例HCC患者臨床資料。通過(guò)繪制ROC曲線，計(jì)算出 HALP 和其他有關(guān)指標(biāo)的最佳截?cái)嘀?。采用?檢驗(yàn)分析HALP與臨床病理特征之間的關(guān)系。使用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，并采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。進(jìn)行單因素分析和多因素Cox回歸模型，分析HALP及其他臨床參數(shù)與患者預(yù)后的關(guān)系。通過(guò) R 3.6 軟件構(gòu)建列線圖，使用C指數(shù)及校準(zhǔn)圖評(píng)價(jià)列線圖的預(yù)測(cè)能力，通過(guò)凈重新分類指數(shù)（NRI）、綜合判別改善指數(shù)（IDI）比較列線圖模型和傳統(tǒng)模型的預(yù)測(cè)能力。結(jié)果 Kaplan-Meier分析顯示高HALP組患者OS、RFS優(yōu)于低HALP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.001）。單因素Cox回歸分析顯示W(wǎng)BC、GGT、ALP、AFP、手術(shù)方式、微血管侵犯、TNM分期、分化程度、HALP、AST/ALT、NLR、MLR均與總生存期（OS）顯著相關(guān)（P值均＜0.05），將單因素Cox回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示HALP、AST/ALT、ALP、AFP、分化程度、TNM分期是HCC患者術(shù)后OS的獨(dú)立影響因素（P值均＜0.05）。單因素Cox回歸分析顯示GGT、ALP、AFP、微血管侵犯、TNM分期、分化程度、HALP、AST/ALT、NLR、MLR均與無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）顯著相關(guān)（P值均＜0.05）；多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示HALP、AST/ALT、NLR、ALP、AFP、TNM分期是HCC患者術(shù)后RFS的獨(dú)立影響因素（P值均＜0.05）。根據(jù)多因素分析結(jié)果分別構(gòu)建HCC患者OS、RFS的列線圖，計(jì)算預(yù)測(cè)OS列線圖的C指數(shù)為0.732（0.691～0.774），預(yù)測(cè)1、3、5年生存率的AUC分別為0.795、0.791、0.775。預(yù)測(cè)RFS列線圖的C指數(shù)為0.677（0.637～0.717），預(yù)測(cè)1、3、5年生存率的AUC分別為0.742、0.733、0.716；并且1、3、5年OS、RFS校準(zhǔn)圖表現(xiàn)出了較好的擬合度。結(jié)論 術(shù)前低水平HALP是接受手術(shù)治療的HCC患者長(zhǎng)期預(yù)后不佳的預(yù)測(cè)因素，基于HALP評(píng)分的列線圖模型優(yōu)于BCLC分期模型，可以更好地預(yù)測(cè)HCC的預(yù)后情況。

關(guān)鍵詞：

癌， 肝細(xì)胞； 預(yù)后； 危險(xiǎn)因素； 列線圖

基金項(xiàng)目：湖北陳孝平科技發(fā)展基金會(huì)（CXPJJH11900001-2019339）

Value of the nomogram based on HALP score in predicting the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma after hepatectomy

LIU Zhuorana， LI Jinga， ZHOU Yua， XIONG Pingfua， YANG Lia， FU Wenguanga，b. （a. Department of General Surgery （Hepatobiliary Surgery）， b. Academician （Expert） Workstation of Sichuan Province， The Affiliated Hospital of Southwest Medical University， Luzhou， Sichuan 646000， China）

Corresponding author：

FU Wenguang， fuwg@swmu.edu.cn （ORCID： 0000-0003-3672-9728）

Abstract：

Objective To investigate the value of HALP score in evaluating the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma （HCC） after hepatectomy and whether the nomogram based on HALP score could effectively predict the postoperative survival of patients. Methods A retrospective study was performed for the clinical data of 253 HCC patients who underwent surgical treatment in Department of Hepatobiliary Surgery， The Affiliated Hospital of Southwest Medical University， from July 2013 to March 2020. The receiver operating characteristic （ROC） curve was plotted to calculate the optimal cut-off values of HALP score and other related indicators; the chi-square test was used to investigate the association between HALP score and clinicopathological features; the Kaplan-Meier method was used to plot survival curves， and the Log-rank test method was used for comparison. The univariate and multivariate Cox regression analyses were used to investigate the association of HALP score and other clinical parameters with the prognosis of patients. R3.6 was used to establish a nomogram; C-index and calibration curve were used to evaluate the predictive ability of the nomogram， and net reclassification index （NRI） and integrated discrimination improvement （IDI） were used to compare predictive ability between the nomogram model and the conventional model. Results The Kaplan-Meier analysis showed that the high HALP group had significantly better overall survival （OS） and recurrence-free survival （RFS） than the low HALP group （P＜0.001）. The univariate Cox regression analysis showed that white blood cell count， gamma-glutamyl transpeptidase （GGT）， alkaline phosphatase （ALP）， alpha-fetoprotein （AFP）， surgical approach， microvascular invasion， TNM stage， degree of tumor differentiation， HALP， aspartate aminotransferase （AST）/alanine aminotransferase （ALT） ratio， neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）， and monocyte-to-lymphocyte ratio （MLR） were significantly associated with OS （all P＜0.05）. The variables with statistical significance in the univariate Cox regression analysis were included in the multivariate Cox regression analysis， and the results showed that ALP， AST/ALT ratio， ALP， AFP， degree of tumor differentiation， and TNM stage were independent influencing factors for OS after surgery in HCC patients （all P＜0.05）. The univariate Cox regression analysis showed that GGT， ALP， AFP， microvascular invasion， TNM stage， degree of tumor differentiation， HALP， AST/ALT ratio， NLR， and MLR were significantly associated with RFS （all P＜0.05）， and the multivariate Cox regression analysis showed that HALP， AST/ALT ratio， NLR， ALP， AFP， and TNM stage were independent influencing factors for RFS after surgery in HCC patients （all P＜0.05）. The nomograms for OS and RFS of HCC patients were established based on the multivariate analysis. The nomogram for OS had a C-index of 0.732 （95% confidence interval ［CI］： 0.691-0.774） and an area under the ROC curve of 0.795， 0.791， and 0.775， respectively， in predicting 1-， 3-， and 5-year survival rates， and the nomogram for RFS had a C-index of 0.677 （95%CI： 0.637-0.717） and an area under the ROC curve of 0.742， 0.733， and 0.716， respectively， in predicting 1-， 3-， and 5-year survival rates. The calibration curves of 1-， 3-， and 5-year OS were well fitted to those of 1-， 3-， and 5-year RFS. Conclusion A low level of HALP before surgery is a predictive factor for poor long-term prognosis in HCC patients undergoing surgical treatment， and the nomogram model based on HALP score is superior to the BCLC staging model and can better predict the prognosis of HCC.

Key words：

Carcinoma， Hepatocellular; Prognosis; ?????? Risk Factors； Nomograms

Research funding：

Chen Xiao-Ping for the Development of Science and Technology of Hubei Province （CXPJJH11900001-2019339）

原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)第4位常見(jiàn)惡性腫瘤［1］。2020年，我國(guó)約有41萬(wàn)人新診斷肝癌，39.1萬(wàn)人死于該?。?］。盡管手術(shù)仍然是肝癌最有效的治療方法，但其療效仍不理想，肝癌患者術(shù)后5年生存率僅為37%～65%［3］。由于肝癌患者的傳統(tǒng)預(yù)后指數(shù)，包括腫瘤大小、血管侵犯、TNM分期等在日常臨床使用中有一定的局限性。因此，有必要尋找新的指標(biāo)來(lái)幫助預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌（HCC）患者的預(yù)后。

研究［4］表明，營(yíng)養(yǎng)和免疫在癌癥進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。反映機(jī)體炎癥或營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的一系列血液學(xué)指標(biāo)，包括Alb［5］、Hb［6］、淋巴細(xì)胞（lymphocyte， LYM）［7］、 PLT［8］都與HCC預(yù)后相關(guān)。但是這些單一指標(biāo)的缺點(diǎn)是每種指標(biāo)只能反映疾病的炎癥或營(yíng)養(yǎng)方面，不能全面反映疾病狀況。因此，基于這些研究，學(xué)者們構(gòu)建了炎癥指數(shù)的許多組合，例如NLR［9］、 MLR［10］、 AST/ALT［11］都已被用于預(yù)測(cè)HCC患者的預(yù)后，并且比單項(xiàng)指標(biāo)具有更高的準(zhǔn)確性。 HALP評(píng)分作為一項(xiàng)評(píng)價(jià)患者營(yíng)養(yǎng)和免疫健康狀況的綜合指標(biāo)，近年來(lái)已被證明具有較好的預(yù)測(cè)多種惡性腫瘤預(yù)后的能力，在食管癌［12］、胰腺癌［13］、胃癌［14］等疾病中陸續(xù)被報(bào)道。然而，該評(píng)分對(duì)接受手術(shù)切除病灶的HCC患者預(yù)后的價(jià)值尚未有相關(guān)研究。因此，本回顧性研究旨在探討術(shù)前HALP對(duì)于HCC患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，并將HALP評(píng)分與其他臨床病理指標(biāo)聯(lián)合構(gòu)建列線圖模型，評(píng)估HCC患者術(shù)后的生存時(shí)間。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2013年7月—2020年3月在本院肝膽外科手術(shù)治療的253例原發(fā)性肝癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織病理學(xué)證實(shí)為HCC；（2）接受肝切除術(shù)；（3）無(wú)其他惡性腫瘤病史；（4）完整的臨床和隨訪資料；（5）術(shù)前未接受任何新輔助化療或放療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有其他惡性腫瘤；（2） 有全身感染、自身免疫性疾病或炎癥；（3）術(shù)前接受過(guò)免疫增強(qiáng)治療或近期有輸血史；（4）術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡；（5）因其他原因死亡者。

1.2 數(shù)據(jù)收集 所有術(shù)前臨床病理數(shù)據(jù)均來(lái)自電子病歷系統(tǒng)；患者完整的臨床資料包括年齡、性別、手術(shù)方式、組織病理類型、腫瘤分化程度、TNM分期等臨床及病理資料；Hb、Alb、LYM、PLT、AFP、活化部分凝血酶原時(shí)間（activated partial thromboplastin time， APTT）水平、TBil等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。手術(shù)前1周采集血樣并通過(guò)檢查結(jié)果計(jì)算HALP和NLR、MLR、AST/ALT。HALP=Hb（g/L）×Alb（g/L）×LYM（×109/L）/PLT（×109/L），NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）/LYM（×109/L），MLR=單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）/LYM（×109/L）。

1.3 隨訪 所有患者術(shù)后隨訪檢查包括腹部超聲、胸部X線片、血常規(guī)、血液生化（肝功能、腎功能）。如檢測(cè)到可疑病變且無(wú)法確定病變性質(zhì)，則根據(jù)情況使用增強(qiáng)CT、MRI和其他檢查方式?；颊咴谛g(shù)后第1年每3個(gè)月復(fù)查1次，接下來(lái)的 2～3 年每 3～6 個(gè)月復(fù)查1次。3年后，隨訪期改為6個(gè)月。隨訪生存數(shù)據(jù)通過(guò)患者門(mén)診就診和電話隨訪獲得。計(jì)算手術(shù)完成與死亡或最后1次隨訪之間的時(shí)間間隔，以總生存期（OS）表示。無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）定義為術(shù)后到患者發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移或最后1次隨訪之間的時(shí)間間隔，隨訪截止時(shí)間為2022年9月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0軟件分析處理數(shù)據(jù)。繪制ROC曲線，并計(jì)算出 HALP 和其他有關(guān)指標(biāo)的最佳截?cái)嘀?。采用?檢驗(yàn)分析HALP與臨床病理特征之間的關(guān)系。使用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，并采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用單因素分析和多因素Cox回歸模型分析HALP及其他臨床參數(shù)與患者預(yù)后的關(guān)系。通過(guò) R 3.6 軟件構(gòu)建列線圖，使用C指數(shù)及校準(zhǔn)圖評(píng)價(jià)列線圖的預(yù)測(cè)能力，通過(guò)凈重新分類指數(shù)（net reclassification index， NRI）、綜合判別改善指數(shù)（integrated discrimination improvement， IDI）比較列線圖模型和傳統(tǒng)模型的預(yù)測(cè)能力。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ROC曲線分析和截?cái)嘀荡_定 基于術(shù)前HALP及其單項(xiàng)指標(biāo)Alb、LYM、Hb、PLT預(yù)測(cè)OS繪制ROC曲線（圖1），HALP的ROC曲線下面積（AUC）大于各單項(xiàng)指標(biāo)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HALP vs Alb：Z=3.788， P=0.000 2; HALP vs LYM：Z=2.388， P=0.016 9; HALP vs Hb：Z=4.099， P＜0.000 1; HALP vs PLT：Z=2.501， P=0.012 4）。根據(jù)ROC曲線確定的HALP、NLR、MLR和AST/ALT的最佳截?cái)嘀狄?jiàn)表1 。

2.2 HALP與臨床特征的關(guān)系 本研究共納入253例患者，其中女37例（14.6%），男216例（85.4%），平均年齡為（51.11±10.81）歲。接受開(kāi)腹手術(shù)的有215例（85.0%），接受腹腔鏡手術(shù)38例（15.0%）。低分化41例（16.2%），中分化148例（58.5%），高分化64例（25.3%）。253例患者全部獲得隨訪，中位隨訪時(shí)間為37個(gè)月，其中115例（45.5%）患者存活，138例（54.5%）患者死亡。

根據(jù)最佳截?cái)嘀祵?53例肝癌患者分為低HALP組（HALP＜53.22）和高HALP組（HALP≥53.22），臨床病理特征與HALP之間的關(guān)系見(jiàn)表2。 低HALP組患者的腫瘤大小（P＜0.001）、分化程度（P=0.041）、手術(shù)方式（P=0.003）與高HALP組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 Kaplan-Meier分析 低HALP組患者術(shù)后1、3、5年OS分別為69.1%、38.9%、29.9%，高HALP組患者術(shù)后1、3、5年OS分別為88.0%、75.8%、59.0%；低HALP組患者術(shù)后1、3、5年RFS分別為67.6%、33.0%、21.7%，高HALP組患者術(shù)后1、3、5年RFS分別為80.3%、55.9%、40.1%；高HALP組患者OS、RFS優(yōu)于低HALP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為27.699、13.833，P值均＜0.001）（圖2、3）。

2.4 HCC患者OS、RFS的單變量和多變量Cox回歸分析 單變量Cox回歸分析顯示W(wǎng)BC、GGT、ALP、AFP、手術(shù)方式、微血管侵犯、TNM分期、分化程度、HALP、AST/ALT、NLR、MLR均與OS顯著相關(guān)（P值均＜0.05），將單因素Cox回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示HALP、AST/ALT、ALP、AFP、分化程度、TNM分期是HCC患者術(shù)后OS的獨(dú)立影響因素（P值均＜0.05）（表3）。

單變量Cox回歸分析顯示GGT、ALP、AFP、微血管侵犯、TNM分期、分化程度、HALP、AST/ALT、NLR、MLR均與RFS顯著相關(guān)（P值均＜0.05）。將單因素Cox回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示HALP、AST/ALT、NLR、ALP、AFP、TNM分期是HCC患者術(shù)后RFS的獨(dú)立影響因素（P值均＜0.05）（表4）。

2.5 基于HALP評(píng)分的列線圖模型 根據(jù)多因素分析結(jié)果分別構(gòu)建HCC患者OS、RFS的列線圖（圖4、5），計(jì)算預(yù)測(cè)OS列線圖的C指數(shù)為0.732（0.691～0.774），預(yù)測(cè)1、3、5年生存率的AUC分別為0.795、0.791、0.775。

預(yù)測(cè)RFS列線圖的C指數(shù)為0.677（0.637～0.717），預(yù)測(cè)1、3、5年生存率的AUC分別為0.742、0.733、0.716。列線圖預(yù)測(cè)1、3、5年OS及RFS的校準(zhǔn)曲線在模型內(nèi)驗(yàn)證表現(xiàn)良好（圖6、7）；通過(guò)NRI和IDI可說(shuō)明列線圖模型與傳統(tǒng)的BCLC分期模型相比，具有較好的預(yù)測(cè)能力（表5）。

3 討論

本研究首次證明了低HALP評(píng)分（＜53.22）是HCC患者較差OS、RFS的獨(dú)立影響因素。隨后開(kāi)發(fā)了基于HALP評(píng)分的列線圖模型，并以C指數(shù)為0.732、0.677的準(zhǔn)確度預(yù)測(cè)HCC患者的OS及RFS。

HALP作為一種既反映機(jī)體炎癥狀態(tài)，又反應(yīng)營(yíng)養(yǎng)狀況的綜合指標(biāo)， HALP 評(píng)分的預(yù)測(cè)作用將有助于臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地及時(shí)識(shí)別高?；颊?，并在術(shù)后提供合理的治療選擇。

早在19世紀(jì)，Virchow等［15-16］發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞基質(zhì)中浸潤(rùn)著大量炎癥細(xì)胞，腫瘤的發(fā)展可能與炎癥反應(yīng)有關(guān) 。近年來(lái)，關(guān)于癌癥進(jìn)展和炎癥反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)狀況之間關(guān)系的證據(jù)越來(lái)越多［17］。Hb、Alb水平反映了全身營(yíng)養(yǎng)狀況，由于惡性腫瘤是一種慢性消耗疾病，超過(guò)30％的患者在診斷時(shí)會(huì)出現(xiàn)癌癥相關(guān)性貧血［18］，并且許多研究表明Hb下降與惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)［19-20］。有研究提出，腫瘤細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子-α和IL- 6可以通過(guò)改變?cè)煅h(huán)境來(lái)降低Hb水平［21］，并且貧血造成的缺氧可能增強(qiáng)腫瘤的惡性進(jìn)展和侵襲性，最終導(dǎo)致腫瘤對(duì)治療的抵抗力增加和長(zhǎng)期預(yù)后不良［22］。低水平的 Alb 表明肝臟中蛋白質(zhì)合成功能障礙，這最終可能會(huì)損害機(jī)體免疫力［23］。并且，Gü等［24］研究表明低Alb血癥可能導(dǎo)致機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)較弱，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。LYM和PLT是全身炎癥反應(yīng)的基本組成部分， LYM是殺傷腫瘤最重要的細(xì)胞，當(dāng)LYM相對(duì)或絕對(duì)減少時(shí)，其抗腫瘤作用也會(huì)降低。LYM包括CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞等，CD4+細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體、誘導(dǎo)CD8+分化而發(fā)揮增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用， LYM還可轉(zhuǎn)化為CD8+細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原并直接清除腫瘤細(xì)胞，從而顯示出抗腫瘤作用［25-26］。此外，血漿PLT水平與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)，其中的機(jī)制可能是PLT可通過(guò)形成腫瘤血栓促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附，并且腫瘤血栓作為屏障保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的裂解［27］，腫瘤細(xì)胞還通過(guò)PLT介導(dǎo)的 TGF-β/Smad 途徑獲得侵襲和轉(zhuǎn)移能力［28］，從而加速癌癥發(fā)展的進(jìn)程。

AST和ALT是廣泛存在于肝臟中的酶，當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)，AST和ALT被釋放到血液中，因此檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶水平可以反應(yīng)肝癌的進(jìn)展。Zhang等［11］研究發(fā)現(xiàn)，血清AST/ALT水平是肝癌術(shù)后重要的預(yù)后因素，高AST/ALT組原發(fā)性肝癌患者的生存時(shí)間較短，這與本研究結(jié)論一致。由于AST/ALT是非酒精性脂肪肝患者纖維化的危險(xiǎn)因素［29］，并且嚴(yán)重的肝纖維化會(huì)導(dǎo)致肝硬化進(jìn)而發(fā)展成肝癌，因此推測(cè)AST/ALT比值可能與肝癌的進(jìn)展相關(guān)。此外，ALP水平已被廣泛用于評(píng)估肝癌患者的預(yù)后，Xu等［30］和Wu等［31］研究表明升高的 ALP水平是 HCC 患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，高水平的ALP可以反映腫瘤的負(fù)擔(dān)過(guò)重，提示肝癌預(yù)后不良。在本研究中，TNM分期及AFP水平也是HCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相關(guān)研究［32］表明，AFP水平不僅可以反映腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，還可以反映潛在的肝壞死和再生，可作為HCC預(yù)后的重要指標(biāo)。目前，預(yù)測(cè)HCC預(yù)后尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，AJCC分期、BCLC分期作為常用的腫瘤分期系統(tǒng)，兩者互有優(yōu)劣，AJCC分期被證實(shí)對(duì)HCC患者的預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值［33］；BCLC分期系統(tǒng)通常用于將HCC患者分為不同的階段，以提供更佳的臨床管理，但較AJCC分期而言卻忽略了與HCC預(yù)后相關(guān)的重要因素，如遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，本研究列線圖納入了腫瘤分化程度、TNM分期、炎癥相關(guān)標(biāo)志物，可被視為一個(gè)相對(duì)完善的預(yù)測(cè)系統(tǒng)。本研究結(jié)果顯示列線圖模型優(yōu)于BCLC分期，具有更好的預(yù)測(cè)HCC患者預(yù)后的能力。

既往有研究報(bào)道了高 NLR 和 MLR 值與HCC患者的不良預(yù)后相關(guān)。然而，本研究通過(guò)多變量分析發(fā)現(xiàn)MLR與HCC患者預(yù)后沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著關(guān)聯(lián)，這與Mai等［34］研究結(jié)果相同 ，并且筆者發(fā)現(xiàn)NLR僅與HCC患者的RFS顯著相關(guān)，而與OS無(wú)關(guān)，造成這樣的結(jié)果可能是因?yàn)榛颊邆€(gè)體化的差異，使用了不同的截?cái)嘀邓鶎?dǎo)致。

總之，HALP評(píng)分是預(yù)測(cè)接受肝切除術(shù)的HCC患者預(yù)后的可靠、簡(jiǎn)單、易于獲取且價(jià)格低廉的指標(biāo)。HALP評(píng)分可用于指導(dǎo)不同HCC患者的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和治療策略的選擇。基于HALP的列線圖可以較為客觀、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)HCC患者肝切除術(shù)后的生存情況。但本研究樣本量較小，且為單中心回顧性，盡管本研究納入的患者具有完整數(shù)據(jù)和長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果，但未來(lái)仍需要多中心、大型前瞻性研究來(lái)證實(shí)這些結(jié)論。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年10月26日經(jīng)由西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：KY2022309，所納入患者均簽署知情同意書(shū)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉卓然、楊粒負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文；黎靖對(duì)研究思路有關(guān)鍵貢獻(xiàn)；周宇參加資料的整理分析；熊平福參與修改文章關(guān)鍵內(nèi)容；付文廣指導(dǎo)論文寫(xiě)作。

參考文獻(xiàn)：

［1］General Office of National Health Commission. Standard for diagnosis and treatment of primary liver cancer （2022 edition）［J］. J Clin Hepatol， 2022， 38（2）： 288-303. DOI：? 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.02.009.

國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳. 原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）［J］. 臨床肝膽病雜志， 2022， 38（2）： 288-303. DOI：? 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.02.009.

［2］XIAN LF， FANG LT， LIU WB， et al. Epidemic status， main pathogenesis， and prevention and control strategies of primary liver cancer［J］. Chin J? Oncol Prev Treat， 2022， 14（3）： 320-328. DOI： 10.3969/j.issn.1674-5671.2022.03.13.

鮮林峰， 方樂(lè)天， 劉文斌， 等. 原發(fā)性肝癌流行現(xiàn)狀、主要發(fā)病機(jī)制及防控策略［J］. 中國(guó)癌癥防治雜志， 2022， 14（3）： 320-328. DOI： 10.3969/j.issn.1674-5671.2022.03.13.

［3］YUAN Y， YANG F， WANG Y， et al. Factors associated with liver cancer prognosis after hepatectomy： A retrospective cohort study［J］. Medicine （Baltimore）， 2021， 100（42）： e27378. DOI： 10.1097/MD.0000000000027378.

［4］MCMILLAN DC. Systemic inflammation， nutritional status and survival in patients with cancer［J］. Curr Opin Clin Nutr Metab Care， 2009， 12（3）： 223-226. DOI： 10.1097/MCO.0b013e32832a7902.

［5］CHOI J， KIM SH， HAN S， et al. A simple and clinically applicable model to predict liver-related morbidity after hepatic resection for hepatocellular carcinoma［J］. PLoS One， 2020， 15（11）： e0241808. DOI： 10.1371/journal.pone.0241808.

［6］WAN S， LAI Y， MYERS RE， et al. Post-diagnosis hemoglobin change associates with overall survival of multiple malignancies - results from a 14-year hospital-based cohort of lung， breast， colorectal， and liver cancers［J］. BMC Cancer， 2013， 13： 340. DOI： 10.1186/1471-2407-13-340.

［7］HONG YM， YOON KT， HWANG TH， et al. Pretreatment peripheral neutrophils， lymphocytes and monocytes predict long-term survival in hepatocellular carcinoma［J］. BMC Cancer， 2020， 20（1）： 937. DOI： 10.1186/s12885-020-07105-8.

［8］LU L， SU Z， ZHENG P， et al. Association between platelet count and hepatocellular carcinoma overall survival： a large retrospective cohort study［J］. BMJ Open， 2020， 10（11）： e038172. DOI： 10.1136/bmjopen-2020-038172.

［9］JOHNSON PJ， DHANARAJ S， BERHANE S， et al. The prognostic and diagnostic significance of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in hepatocellular carcinoma： a prospective controlled study［J］. Br J Cancer， 2021， 125（5）： 714-716. DOI： 10.1038/s41416-021-01445-3.

［10］WU Y， TU C， SHAO C. Inflammatory indexes in preoperative blood routine to predict early recurrence of hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy［J］. BMC Surg， 2021， 21（1）： 178. DOI： 10.1186/s12893-021-01180-9.

［11］ZHANG LX， LV Y， XU AM， et al. The prognostic significance of serum gamma-glutamyltransferase levels and AST/ALT in primary hepatic carcinoma［J］. BMC Cancer， 2019， 19（1）： 841. DOI： 10.1186/s12885-019-6011-8.

［12］FENG JF， WANG L， YANG X. The preoperative hemoglobin， albumin， lymphocyte and platelet （HALP） score is a useful predictor in patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma［J］. Bosn J Basic Med Sci， 2021， 21（6）： 773-781. DOI： 10.17305/bjbms.2021.5666.

［13］XU SS， LI S， XU HX， et al. Haemoglobin， albumin， lymphocyte and platelet predicts postoperative survival in pancreatic cancer［J］. World J Gastroenterol， 2020， 26（8）： 828-838. DOI： 10.3748/wjg.v26.i8.828.

［14］CHEN XL， XUE L， WANG W， et al. Prognostic significance of the combination of preoperative hemoglobin， albumin， lymphocyte and platelet in patients with gastric carcinoma： a retrospective cohort study［J］. Oncotarget， 2015， 6（38）： 41370-41382. DOI： 10.18632/oncotarget.5629.

［15］VIRCHOW R. An address on the value of pathological experiments［J］. Br Med J， 1881， 2（1075）： 198-203. DOI： 10.1136/bmj.2.1075.198.

［16］QIAN S， GOLUBNITSCHAJA O， ZHAN X. Chronic inflammation： key player and biomarker-set to predict and prevent cancer development and progression based on individualized patient profiles［J］. EPMA J， 2019， 10（4）： 365-381. DOI： 10.1007/s13167-019-00194-x.

［17］GRIVENNIKOV SI， GRETEN FR， KARIN M. Immunity， inflammation， and cancer［J］. Cell， 2010， 140（6）： 883-899. DOI： 10.1016/j.cell.2010.01.025.

［18］MADEDDU C， GRAMIGNANO G， ASTARA G， et al. Pathogenesis and treatment options of cancer related anemia： perspective for a targeted mechanism-based approach［J］. Front Physiol， 2018， 9： 1294. DOI： 10.3389/fphys.2018.01294.

［19］PERGIALIOTIS V， DASKALAKIS G， THOMAKOS N， et al. Prechemotherapy hemoglobin levels as a predictive factor of ovarian cancer survival： a systematic review and meta-analysis［J］. Am J Clin Oncol， 2019， 42（9）： 725-731. DOI： 10.1097/COC.0000000000000570.

［20］HUANG XZ， YANG YC， CHEN Y， et al. Preoperative anemia or low hemoglobin predicts poor prognosis in gastric cancer patients： a meta-analysis［J］. Dis Markers， 2019， 2019： 7606128. DOI： 10.1155/2019/7606128.

［21］BANZET S， SANCHEZ H， CHAPOT R， et al. Interleukin-6 contributes to hepcidin mRNA increase in response to exercise［J］. Cytokine， 2012， 58（2）： 158-161. DOI： 10.1016/j.cyto.2012.01.006.

［22］VAUPEL P. The role of hypoxia-induced factors in tumor progression［J］. Oncologist， 2004， 9（Suppl 5）： 10-17. DOI： 10.1634/theoncologist.9-90005-10.

［23］WANG L， LI Q， ZHANG J， et al. A novel prognostic scoring model based on albumin and γ-glutamyltransferase for hepatocellular carcinoma prognosis［J］. Cancer Manag Res， 2019， 11： 10685-10694. DOI： 10.2147/CMAR.S232073.

［24］G ZG， ALACAC1OGˇLU A， KALENDER ME， et al. HALP score and GNRI： Simple and easily accessible indexes for predicting prognosis in advanced stageNSCLC patients. The I· zmir oncology group （IZOG） study［J］. Front Nutr， 2022， 9： 905292. DOI： 10.3389/fnut.2022.905292.

［25］

JANSSEN EM， LEMMENS EE， WOLFE T， et al. CD4+ T cells are required for secondary expansion and memory in CD8+ T lymphocytes［J］. Nature， 2003， 421（6925）： 852-856. DOI： 10.1038/nature01441.

［26］KENNEDY R， CELIS E. Multiple roles for CD4+ T cells in anti-tumor immune responses［J］. Immunol Rev， 2008， 222： 129-144. DOI： 10.1111/j.1600-065X.2008.00616.x.

［27］GAY LJ， FELDING-HABERMANN B. Contribution of platelets to tumour metastasis［J］. Nat Rev Cancer， 2011， 11（2）： 123-134. DOI： 10.1038/nrc3004.

［28］LABELLE M， BEGUM S， HYNES RO. Direct signaling between platelets and cancer cells induces an epithelial-mesenchymal-like transition and promotes metastasis［J］. Cancer Cell， 2011， 20（5）： 576-590. DOI： 10.1016/j.ccr.2011.09.009.

［29］CICHOZ·-LACH H， CELIN′SKI K， PROZOROW-KRL B， et al. The BARD score and the NAFLD fibrosis score in the assessment of advanced liver fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease［J］. Med Sci Monit， 2012， 18（12）： CR735-740. DOI： 10.12659/msm.883601.

［30］XU XS， WAN Y， SONG SD， et al. Model based on γ-glutamyltransferase and alkaline phosphatase for hepatocellular carcinoma prognosis［J］. World J Gastroenterol， 2014， 20（31）： 10944-10952. DOI： 10.3748/wjg.v20.i31.10944.

［31］WU SJ， LIN YX， YE H， et al. Prognostic value of alkaline phosphatase， gamma-glutamyl transpeptidase and lactate dehydrogenase in hepatocellular carcinoma patients treated with liver resection［J］. Int J Surg， 2016， 36（Pt A）： 143-151. DOI： 10.1016/j.ijsu.2016.10.033.

［32］GUO C， LIANG H， YUAN W， et al. Analysis on the value of soluble intercellular adhesion molecule-1 （sICAM-1）， alpha fetoprotein （AFP）， and aspartate aminotransferase/platelet ratio index （APRI） in predicting the prognostic survival of patients with primary liver cancer after radiofrequency ablation［J］. Ann Palliat Med， 2021， 10（4）： 4760-4767. DOI： 10.21037/apm-21-749.

［33］CHUN YH， KIM SU， PARK JY， et al. Prognostic value of the 7th edition of the AJCC staging system as a clinical staging system in patients with hepatocellular carcinoma［J］. Eur J Cancer， 2011， 47（17）： 2568-2575. DOI：? 10.1016/j.ejca.2011.07.002.

［34］MAI RY， BAI T， LUO XL， et al. Preoperative fibrinogen-to-albumin ratio predicts the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma subjected to hepatectomy［J］. BMC Gastroenterol， 2022， 22（1）： 261. DOI： 10.1186/s12876-022-02328-4.

收稿日期：

2022-10-31；錄用日期：2022-12-28

本文編輯：劉曉紅

引證本文：

LIU ZR， LI J， ZHOU Y，? et al.

Value of the nomogram based on HALP score in predicting the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma after hepatectomy

［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（7）： 1600-1608.

劉卓然， 黎靖， 周宇，? 等.

基于HALP評(píng)分的列線圖模型對(duì)肝細(xì)胞癌患者肝切除術(shù)后預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

［J］. 臨床肝膽病雜志， 2023， 39（7）： 1600-1608.