《丙型肝炎防治指南（2022年版）》解讀：特殊人群抗病毒治療（1560）

曾慶磊 紀(jì)泛撲

摘要：

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于 2022年組織國(guó)內(nèi)專家對(duì)丙型肝炎防治指南進(jìn)行更新，新版指南從流行病學(xué)、人群的篩查與預(yù)防、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、診斷流程和治療方案的簡(jiǎn)化、特殊人群抗病毒治療等方面進(jìn)行了更新。本文擬對(duì)新指南中未明確提及的特殊人群包括孕婦和肝細(xì)胞癌患者的治療及尚需解決的問(wèn)題進(jìn)行解讀，以供臨床醫(yī)生在實(shí)際工作中參考與借鑒。

關(guān)鍵詞：丙型肝炎； 治療學(xué)； ?????? 診療準(zhǔn)則

Interpretation of guideline for the prevention and treatment of hepatitis C （2022 version）： Antiviral therapy for special populations

ZENG Qinglei1， JI Fanpu2. （1. Department of Infectious Diseases， The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China; 2. Department of Infectious Diseases， The Second Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University， Xian 710004， China）

Corresponding author：

JI Fanpu， jifanpu1979@163.com? （ORCID：0000-0002-1463-8035）

Abstract：

In 2022， Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases， Chinese Medical Association， organized domestic experts to update the guideline for the prevention and treatment of hepatitis C from the aspects of epidemiology， population screening and prevention， laboratory testing， simplification of diagnostic processes and treatment regimens， and antiviral therapy for special populations. This article aims to interpret the treatment of special populations not specifically mentioned in the new guideline， including pregnant women and patients with hepatocellular carcinoma， as well as other issues that need to be solved， in order to provide a reference for clinicians in practical work.

Key words：

Hepatitis C； ?????? Therapeutics； ???? Practice Guideline

長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)HCV抗體陽(yáng)性率雖處于低流行水平，但是由于我國(guó)人口基數(shù)大，據(jù)估計(jì)HCV感染者約1 000萬(wàn)人，絕對(duì)感染人數(shù)仍高居全球第一［1-2］。2023年2月，《丙型肝炎防治指南（2022年版）》（以下簡(jiǎn)稱2022版《丙型肝炎指南》）頒布［3］，將指導(dǎo)我國(guó)未來(lái)幾年的丙型肝炎防控。目前，8～12周的直接抗病毒藥物（DAA）治療可使95%以上的普通HCV感染人群獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），實(shí)現(xiàn)根治［3-4］；在這種大背景下，對(duì)特殊HCV人群進(jìn)行深入的研究，爭(zhēng)取做到“一個(gè)也不能少”，對(duì)“治-防”高度一體化的丙型肝炎防控意義重大。本文主要針對(duì)新指南中未明確提及的特殊人群包括孕婦和肝細(xì)胞癌（HCC）患者的治療和尚需解決的問(wèn)題進(jìn)行解讀，以供臨床醫(yī)生在實(shí)際工作中參考與借鑒。

1 “中國(guó)丙型肝炎母嬰零傳播”的倡議

HCV主要經(jīng)過(guò)血液、母嬰、性接觸等途徑傳播，其中經(jīng)輸血和血制品傳播是血液傳播的重要組成部分，亦是我國(guó)現(xiàn)存丙型肝炎患者的主要傳播途徑［3］。值得慶幸的是，我國(guó)自1993年對(duì)獻(xiàn)血員篩查抗-HCV，2015年開(kāi)始對(duì)抗-HCV陰性獻(xiàn)血員篩查HCV RNA，經(jīng)輸血和血制品傳播已很少發(fā)生［3］。同時(shí)，值得注意的是，靜脈藥癮共用注射器和不安全注射亦是血液傳播的范疇，是目前我國(guó)新發(fā)感染最主要的傳播方式；除此之外，母嬰傳播便被推上前臺(tái)，成為了目前第二重要的傳播途徑。

2022版《丙型肝炎指南》指出抗-HCV陽(yáng)性母親將HCV傳播給新生兒的風(fēng)險(xiǎn)約為2%，若母親在分娩時(shí)HCV RNA陽(yáng)性，則傳播的危險(xiǎn)性可高達(dá)4%～7%［3］。如前所述，丙型肝炎具有“治-防”高度一體化的特征，治療或根治丙型肝炎孕婦大概率可成功阻斷丙型肝炎母嬰傳播。然而，在長(zhǎng)達(dá)20余年時(shí)間里，丙型肝炎治療一直采用干擾素聯(lián)合利巴韋林方案，而此兩種藥物均禁用于妊娠［5-6］。加之，由于丙型肝炎較乙型肝炎的母嬰傳播概率低，故而，既往丙型肝炎領(lǐng)域罕有類似于乙型肝炎領(lǐng)域的“母嬰傳播阻斷研究”，甚至罕見(jiàn)“母嬰傳播阻斷”的提法。

即使在DAA主導(dǎo)丙型肝炎治療近10年的當(dāng)下，由于研究匱乏，在對(duì)丙型肝炎孕婦治療［治療（愈）可阻斷丙型肝炎母嬰傳播］方面，全球范圍內(nèi)各丙型肝炎指南推薦意見(jiàn)更是進(jìn)退維谷。比如2020年歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）丙型肝炎指南以C2級(jí)證據(jù)不推薦丙型肝炎孕婦治療，然而又以C2級(jí)證據(jù)推薦丙型肝炎孕婦可考慮或在“一患一議”的情況下治療［4］；可見(jiàn)，2020年EASL丙型肝炎指南還是給丙型肝炎孕婦的治療開(kāi)了一個(gè)小的“特殊通道”。2022版《丙型肝炎指南》則更加保守，其推薦意見(jiàn)5提示：育齡期女性在DAA治療前先篩查是否妊娠，已妊娠者，可在分娩哺乳期結(jié)束后給予抗病毒治療；如排除妊娠，則應(yīng)告知，避免在服用DAA期間妊娠（B1）。由此可見(jiàn)，2022版《丙型肝炎指南》并未提及丙型肝炎孕婦在妊娠期間的治療和阻斷，僅明確提出分娩哺乳期結(jié)束后才給予抗病毒治療。

然而，自2013年12月索磷布韋上市后，阻斷丙型肝炎母嬰傳播甚至“丙型肝炎母嬰零傳播”并非全無(wú)可能。事實(shí)上，索磷布韋和來(lái)迪派韋等眾多DAA上市時(shí)均被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）標(biāo)注為妊娠B級(jí)藥物［7］；但是，2015年后FDA不再采用藥物妊娠分級(jí)，索磷布韋等的“妊娠B級(jí)”逐漸被淡忘。2021年埃及的一項(xiàng)研究［8］納入了100例服用DAA期間意外妊娠的女性，其中9例選擇繼續(xù)妊娠，這9例中7例孕婦實(shí)現(xiàn)丙型肝炎根治并生產(chǎn)正常的嬰兒，2例失訪。近期，筆者團(tuán)隊(duì)［9］的病例系列研究提示索磷布韋方案治療重癥慢性丙型肝炎孕婦安全有效，并可成功阻斷HCV母嬰傳播，且嬰兒的丙型肝炎抗體均為陰性，是潛在的臨床實(shí)踐提示。本研究近日已被美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）和美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）聯(lián)合制定和頒布的2023年版丙型肝炎指南引用［10］。

綜上，筆者認(rèn)為2022版《丙型肝炎指南》雖體現(xiàn)了“育齡期女性丙型肝炎患者治愈后再妊娠進(jìn)而杜絕丙型肝炎母嬰傳播”的“主動(dòng)預(yù)防”內(nèi)涵，而未體現(xiàn)“處于妊娠期的丙型肝炎女性如何降低母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)”的“被動(dòng)預(yù)防”對(duì)策。由于國(guó)內(nèi)外正式發(fā)表的研究較少，所以2022版《丙型肝炎指南》在“被動(dòng)預(yù)防”這方面選擇“躺平或暫時(shí)擱置”也不無(wú)道理。值得期待的是2022版《丙型肝炎指南》在“尚待研究和解決的臨床問(wèn)題”章節(jié)明確提出了要研究“DAA 治療妊娠婦女的安全性以及療效”。相信未來(lái)如果DAA 治療妊娠婦女的安全性以及療效得到明確之后，上述“主動(dòng)預(yù)防”和“被動(dòng)預(yù)防”相結(jié)合，將會(huì)出現(xiàn)“阻斷丙型肝炎母嬰傳播的策略”，屆時(shí)中國(guó)丙型肝炎的防控將會(huì)“躍升”到一個(gè)新的層次，相信定能最終實(shí)現(xiàn)“中國(guó)丙型肝炎母嬰零傳播”，為世界衛(wèi)生組織制定的2030年在全球范圍內(nèi)消除病毒性肝炎威脅貢獻(xiàn)中國(guó)力量和方案！

2 HCV相關(guān)HCC的抗病毒治療

2022版《丙型肝炎指南》在HCV相關(guān)HCC的治療方面沒(méi)有提出特殊的推薦，但在尚待研究和解決的臨床問(wèn)題里提到了DAA在HCV相關(guān)HCC患者中的治療時(shí)機(jī)和獲益。DAA時(shí)代HCV相關(guān)HCC的治療尚存爭(zhēng)議，包括DAA治療對(duì)HCC風(fēng)險(xiǎn)的影響，合并HCC對(duì)SVR的影響，哪些HCC患者需要接受DAA治療、何時(shí)治療，DAA治療對(duì)HCC患者預(yù)后的影響等［11-13］。

DAA治療可以降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并降低HCC根治后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)已達(dá)成共識(shí)［4，14］。研究［15-16］顯示合并HCC使DAA治療HCV的SVR率降低4.8%，基線存在活動(dòng)性HCC病灶是DAA治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可使SVR率降低18.8%，肝硬化患者伴活動(dòng)性HCC時(shí)DAA治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)是不伴HCC患者的8倍。腫瘤細(xì)胞作為HCV的儲(chǔ)存庫(kù)，腫瘤微環(huán)境干擾藥物分布可導(dǎo)致DAA療效降低，大部分患者治療結(jié)束時(shí)血清中HCV RNA測(cè)不到，治療失敗主要是治療結(jié)束后復(fù)發(fā)［13］。因此，EASL指南推薦早期HCC（BCLC 0和A期）有外科手術(shù)或者射頻消融術(shù)指征者應(yīng)推遲DAA治療，首先治療HCC，在腫瘤根治術(shù)后行抗病毒治療［4］。然而，HCC治愈（療）后何時(shí)開(kāi)始DAA治療（包括立即開(kāi)始、3個(gè)月或6個(gè)月后開(kāi)始）尚未達(dá)成一致的建議，對(duì)于肝儲(chǔ)備功能較差的患者盡快開(kāi)始DAA治療可能是合適的選擇。

關(guān)于DAA治療對(duì)HCC根治術(shù)后患者預(yù)后的影響，北美的一項(xiàng)研究［17］顯示患者接受DAA治療病死率為4.6/100人年，未治療組病死率為19.6/100人年，DAA治療可顯著降低HCV相關(guān)HCC患者病死率。另一項(xiàng)亞太地區(qū)研究［18］顯示與未接受治療組相比，DAA治療獲得SVR的HCC根治術(shù)后患者5年總生存率顯著提高，SVR可分別降低63%和66%的5年全因死亡率和肝臟相關(guān)病死率。因此，HCV相關(guān)HCC患者可獲益于DAA治療，但上述研究主要納入行根治性手術(shù)的早期HCC患者，對(duì)于中間期或晚期HCC患者的抗病毒治療尚存爭(zhēng)議。

目前尚無(wú)充分的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估中期HCC（BCLC B和C期）患者DAA治療的成本效益。此類人群接受DAA治療至少有以下潛在獲益：對(duì)于肝功能差擬行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療的患者，DAA可以改善肝功能提高TACE治療的安全性，可以減少TACE術(shù)后出現(xiàn)肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)并提高腫瘤緩解后患者的生存率［13］。患者接受DAA治療SVR率雖然較低，其成本效價(jià)需要進(jìn)一步評(píng)估，但考慮到DAA治療的安全性和藥物的可及性，上述人群接受DAA抗病毒治療具有一定的合理性。

DAA治療未經(jīng)手術(shù)或系統(tǒng)治療的HCV相關(guān)晚期HCC（BCLC D期）患者的數(shù)據(jù)有限。一方面，如果考慮患者肝功能衰竭是影響存活的主要因素，DAA的安全性和可及性均高，故將DAA治療擴(kuò)展到晚期HCC患者是合理的［13，19］。另一方面，缺乏證據(jù)支持DAA在晚期HCC中的獲益，如果患者腫瘤相關(guān)的疾病負(fù)擔(dān)是影響患者存活的主要因素，預(yù)期腫瘤存活3～6個(gè)月，DAA治療對(duì)患者預(yù)后的價(jià)值不大，不推薦使用［12］。而對(duì)于晚期HCC患者系統(tǒng)治療獲得應(yīng)答，比如免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合靶向藥物治療明顯改善患者預(yù)后，中位存活時(shí)間可達(dá)16.9～21.6個(gè)月［20-21］。因此，以前認(rèn)為存活期有限而未抗病毒治療的人群可能死于肝功能衰竭而非腫瘤，故而，目前DAA治療是可以納入考慮的；另外，DAA聯(lián)合靶向治療是安全的， DAA治療可降低腫瘤殺傷T淋巴細(xì)胞表面程序性死亡受體1的表達(dá)進(jìn)而改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療HCC的應(yīng)答率，延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間［13］。

總體而言，關(guān)于中期或者晚期活動(dòng)性HCC患者的DAA治療應(yīng)該考慮幾個(gè)因素，包括HCC分期分級(jí)、HCC對(duì)SVR率的影響、肝病嚴(yán)重程度及影響存活的主要因素、預(yù)期壽命、患者是否接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑/靶向治療及其應(yīng)答情況和患者的意愿。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：曾慶磊、紀(jì)泛撲共同提出寫作思路、完成寫作、相互校對(duì)和總體校對(duì)。

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收稿日期：

2023-05-15；錄用日期：2023-06-18

本文編輯：王亞南

引證本文：

ZENG QL， JI FP.? Interpretation of Guidelines for the prevention and treatment of hepatitis C （2022 edition）： Antiviral therapy for special populations［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（7）： 1560-1563.

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